Moderne Diagnostik und Therapie der dysplastischen ...

Moderne Diagnostik und 

Therapie der dysplastischen 

Vulvaveränderungen 

P. Hantschmann, Frauenklinik, Kreiskliniken Altötting-Burghausen

Vulväre intraepitheliale Neoplasien 

Squamöse Form (VIN) 

Nicht-squamöse Form 


VIN – Makroskopische Diagnose 






VIN – Diagnostisches Vorgehen 

Anamnese 

- Vorerkrankungen (Allergien, Dermatosen) 

- Beschwerdeart, -lokalisation 

Inspektion 

- Kolposkop 

- Essigsäureanwendung, kein Collinstest 

Abstrich 

- mikrobiologisch (Pilz, Bakterien, Viren) 

Probeentnahme (Stanzbiopsie) 


Diagnostik von Vulvaläsionen 

VIN 3 differenzierter Typ 



1 

8 

6 

7 

2 

5 

3 

4 

VIN 3 klassischer undifferenzierter Typ – warty type 



1 

8 

6 

7 

2 

5 

3 

4 

VIN 3 klassischer undifferenzierter Typ – basaloid type 


VIN - Histologie 

VIN 3 - klassischer Typ 

a) kondylomatös 

- undulierende Epitheloberfläche 

- Para- / Hyperkeratose 

- Koilozyten, multinukleäre Riesenzellen 

- breite tiefe Retezapfen mit dünner 

trennender Stromapapille 

b) basaloid 

- verbreitertes Epithel mit flacher Oberfläche 

- Epithelaufbau aus unreifen Parabasalzellen 

- zahlreiche, auch atypische Mitosen 

- häufig Ausbreitung auf Hautanhangsgebilde


VIN 3 – schwere Dysplasie, differenzierter Typ (ISSVD) 

Carcinoma in situ (simplex Typ) (VIN 3) (WHO) 

- beschränkt auf Basal- und Parabasalzone der 

Retezapfen und des unteren Epitheldrittels 

- superfizial meist normale Ausreifung bei verdickter 

Epidermis und Parakeratose 

- häufig tiefe verzweigte Retenetze 

- Hornperlenbildung in basalen Epithelabschnitten 

- eosinophiles Zytoplasma 

- 83% mit p53 Überexpression, suprabasale Färbung 


kondylomatöser/ 

VIN – Typen - Charakteristika 

differenzierter (simplex) 

basaloider Typ Typ (2-10%) 

55 Jahre 

HPV positiv 53-95% 

HPV negativ 

keine p53 Mutation 

p53 Mutation 

multifokal (40%) 

unifokal 

multizentrisch (18-52%) 

unizentrisch 

assoziiert mit basaloiden/ 

assoziiert mit klassischem 

kondylomatösem Ca Plattenepithelkarzinom (58%) 

Lichen sclerosus / squamöse 

Hyperplasie in 83% 


VIN 1 

- sehr seltene Läsion 


- in der Regel Assoziation mit VIN 2/3 

- DD: - nicht neoplastische reaktive Atypie 

VIN 2/3 - hohe Inter- und 

- differenzierte VIN 3 

Intraobserver- 

Variabilität 

- Reduktion durch 

MIB-1 Färbung 

möglich 


Frühere Einteilung der intraepithelialen Neoplasien 

der Vulva (ISSVD) 

Plattenepitheliale Formen 

- vulväre intraepitheliale Neoplasie Grad 1 



Andere Formen 

- Morbus Paget 

- Melanoma in situ 


Aktuelle Einteilung der intraepithelialen Neoplasien 

der Vulva (ISSVD) 

Plattenepitheliale Formen 

- klassischer Typ (common, usual type) 

- basaloid, warty, gemischt 

- differenzierter Typ (simplex type) 

Andere Formen 

- Morbus Paget 

- Melanoma in situ 


Modell der molekularen Vulvakarzinogenese 

polyklonal monoklonal kritisches Ereignis 

normales 

Plattenepithel 

genetisch 

normal 

Hyperplasie / 

Lichen sclerosus 

Allelimbalanz 

MIN 

VIN 

HPV, andere 

Mutationen 

P. Hantschmann, Frauenklinik, Kreiskliniken Altötting-Burghausen 

Ca 

Pinto et al., 2000

VIN – Cave: 

Junge Frauen – ventrale Mittellinienlokalisation 


VIN 

VIN – Multizentrizität ausschließen! 

Perianal und intraanale Befunde suchen! 


HPV - DNA 

VIN 3 100% 93% HPV 16 

VaIN 100% 75% HPV 16 

CIN 96% 73% HPV 16 

Patientinnen VIN VaIN CIN 

konkordante Typen 

14 16 16 

5 16 16 16 

1 16 16 - 

1 33 33 33 

diskordante Typen 

3 16 31 

1 16 nd 

1 16 nd 

1 45 31 

Keine 

Indikation 

zur HPV- 

Testung 

in der 

Routine 

van Beurden , 1998

Epidemiologie der VIN 

Die Inzidenz der 

VIN hat stark 

zugenommen 

Das mittlere 

Erkrankungsalter 

hat stark 

abgenommen 


Prävention der VIN und des 

Vulvakarzinoms 

Sekundärprävention: 

- frühzeitige Diagnostik und Operation 

Primärprävention: 

- prophylaktische HPV Impfung 

- adäquate Therapie des LSA (??) 




Rationale für Primärprävention: 

90% der VIN und 40-60% aller Vulvakarzinome 

(meist junge Frauen) sind HPV high risk induziert 

(Hampl et al., Obstet Gynecol, 2006, Parkin et al., Int J Cancer, 2006) 

Vorherrschender Typ: HPV 16 

Bei HPV naiven Personen nahezu 100%-iger 

Impfschutz gegen HPV 16,18 induzierte > CIN2 und 

anogenitale Läsionen (Garland et al., NEJM, 2007, Koutsky et al, 

NEJM, 2007, Joura et al., Lancet 2007) 


Wirksamkeit der HPV Impfung gegen anogenitale Läsionen (VIN/VaIN3) 

(Joura et al, Lancet 2007) 

Vaccine 

group 

N=9087 

Placebo 

group 

N=9087 

Efficacy 

Lesion due to HPV 

16, 18 

No of 

subjects 

No of cases 

No of 

subjects 

No of 

cases 

A. Per protocol 

VIN 2-3, VaIN 2-3 

7811 

0 

7785 

15 

100% 

B. HPV 16/18 neg, 1 

Dosis 

VIN 2-3, VaIN 2-3 

8757 

1 

8774 

29 

97% 

C. MITT, incl. HPV 

16/18 pos. Läsion 

vor Impfung 

VIN 2-3, VaIN 2-3 

9087 

9 

9087 

31 

71% 

D. MITT, any type 

lesion 

VIN 2-3, VaIN 2-3 

9087 

27 

9087 

53 

49% 




Ein Großteil der VIN und Vulvakarzinome der 

jungen Frauen könnte durch die prophylaktische 

HPV Impfung verhindert werden. 

HPV-naive Mädchen vor Aufnahme des 1. GV 

haben nach 3-facher Impfung einen nahezu 100% 

Impfschutz gegen HPV (6,11)16,18 induzierte 

Infektionen und Läsionen. 


VIN – Therapieziele 

Verhinderung der Entwicklung eines invasiven Carcinoms 

Diagnose okkulter Invasion 

Symptombehandlung 

Erhalt der Vulvaanatomie 


VIN – okkulte Invasion 

Chafe et al., 1988 13/69 18,8% 

Sideri et al., 1999 3/38 12,0% 

Friedrich et al., 1980 3/50 6,0% 

Thuis et al., 2000 6/40 15,0% 

3/40 7,5% pT1a 

3/40 7,5% pT1b 

Husseinzadeh et al., 1999 16/78 20,5% 

7/78 9,0% pT1a 

9/78 11,5% pT1b 


VIN – Therapie 

Verfahren n Follow-up Rezidivrate invasive 

(Monate) (%) Ca (%) 

Exzision 

- Hørding et al., 1995 73 60 36 4 

- Modesitt et al., 1998 73 38 37 1 

- Herod et al., 1996 61 58 25 11 

- Barbero et al., 1993 34 31 12 

- Küppers et al., 1997 28 40 36 

- Thuis et al., 2000 40 35 50 2,5 

Laser Exzision 

- Sideri et al., 1999 38 27 5 0 

- Junge et al., 1997 61 30 26 0 



Verfahren n Follow-up Rezidivrate invasive 

(Monate) (%) Ca (%) 

Laser Vaporisation 

- Küppers et al., 1997 41 40 37 

- Herod et al., 1996 30 58 67 7 

- Hoffmann et al., 1992 18 32 17 1 

- Sideri et al., 1999 14 27 13 14 

CUSA 

- Rader et al., 1991 9 12 22 0 

- Miller, 2002 37 33 35 1 


VIN – Therapie – lokale Exzision 


VIN, AIN – Lokale Exzision 


Multifokale VIN – Lasertherapie 



Imiquimod (off-label) 

Photodynamische Therapie 

keine Routineverfahren 



Imiquimod (off-label) 

VIN CR 51% 

PR 25% 

Rezidiv 16% 

Mahto et al, Int J STD AIDS, 2010 


VIN – Nachsorge !!! 

Rezidivgefahr groß ca. 1/3 


VIN – Nachsorge !!! 


Morbus Paget - Diagnostik 

Alter: 

50-79 Jahre (mittleres Alter 65 Jahre) 

kein Unterschied zwischen primärem und sekundärem 

Morbus Paget Kodama et al., 1995 

meist einzelner Plaque 

- erythematös, leicht erhaben 

- scharfe Ränder 

- meist rund, Durchmesser 1-10cm 

- ekzematöses Aussehen mit Erosionen und 

Krustenbildung 

- Sekundäreffekte 


Morbus Paget - Diagnostik 


Morbus Paget - Differentialdiagnose 

Histologie CEA HMK HMB-45 / S-100 

Morbus Paget + - - 

VIN - + - 

Melanoma in situ - - + 

Nakajima 1982, Bacchi 1992, Ramachandra 1996 


Morbus Paget – primär / sekundär (assoziiert) 

Cytokeratin Apomuzine Uroplakin 

7 20 MUC1 MUC2 MUC5AC III 

primäre EMPD + - + - + - 

sekundäre EMPD 

- rektalem Adeno-Ca + + +/- + +/- - 

- Urothel-Ca + + + 

- apokrines Adeno-Ca + - - - 

Bartholinische Drüse + - + - 

Toker-Zellen + - + - - - 


Morbus Paget - Einteilung 

primärer M. Paget (kutaner Ursprung) 

primärer kutaner intraepithelialer Morbus Paget 

primärer kutaner Morbus Paget mit Invasion 

intraepithelialer kutaner Morbus Paget mit Adeno-Ca der 

Hautanhangsdrüsen 

sekundärer Morbus Paget 

anorektalen Ursprungs 

urothelialen Ursprungs 

anderen Ursprungs 


Morbus Paget - Einteilung 

primärer M. Paget (kutaner Ursprung) 

primärer kutaner intraepithelialer Morbus Paget 

primärer kutaner Morbus Paget mit Invasion 

intraepithelialer kutaner Morbus Paget mit Adeno-Ca der 

Hautanhangsdrüsen 

sekundärer Morbus Paget (17,6% n. Lit.-zusammenstellung) 

anorektalen Ursprungs 

urothelialen Ursprungs Umgebungsdiagnostik 

anderen Ursprungs 


Morbus Paget - Therapie 

Therapie: 

lokale Exzision im Gesunden 

evt. SS des Resektionsrandes, da makroskopisch schlecht 

Grenzen erkennbar 

Gunn 1980, Friedrich 1983 

30s PAS Gefrierschnitttechnik 

Fishman et al., Eur J Gynaecol Oncol, 1998 

Laser: Cave – ausreichende Tiefe 


Morbus Paget - Therapie 

- freie Resektionsränder 10% 

- involvierte Resektionsränder 50% 

99% intraepithelial 


Differentialdiagnose - Vulvaläsionen 

Melanom 


Diagnosestellung 

symptomatische 

Patientin 

Anamnese 

Inspektion 

Palpation 

umschriebene 

Läsion 

ja 

Exzisionsbiopsie 

nein 

ggf. 

Vulvoskopie 

Stanzbiopsie 

ggf. multipel 


Vielen Dank !

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