Pharmakologie

Nach: „Lokalanästhesie in der Zahnheilkunde“, Georg-H. Nentwig 1. Pharmakologie
Zeittafel
Pharmakologie
Die Reizleitung an der Nervenfaser
Animation Die Reizleitung an der Nervenfaser
Die Ionenverteilung außerhalb und innerhalb der Zelle ist unterschiedlich. Im Ruhezustand
ist die Natrium-Konzentration im extrazellulären Raum deutlich höher als im
Zellinneren. Umgekehrt verhält es sich mit der Konzentration der Kalium-Ionen. Im
Zellinneren ist die Kalium-Konzentration ungefähr 30mal höher als außerhalb der
Zelle. Die ungleiche Ionenverteilung erzeugt eine Potentialdifferenz. Mißt man die
elektrischen Potentiale innerhalb und außerhalb der Zelle, ergibt sich eine Spannung
von –90 mV. Dies wird als Ruhemembranpotential bezeichnet.
intrazellulär
extrazellulär
• Kalium-Ionen
• Natrium-Ionen
In der ruhenden Zelle bildet die Zellmembran eine Barriere und erhält so die ungleiche
Ionenverteilung. Durch einen Reiz, beispielsweise einem Schmerzreiz, kommt es
zu einer Konformationsänderung, die eine Öffnung der Ionenkanäle bewirkt. Durch
Öffnen eines Ionenkanals, wie hier eines Natrium-Kanals, wird die Membran durchlässig.
Natrium-Ionen strömen in das Zellinnere und laden es positiv auf. Es kommt
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zu einer Abnahme des Membranpotentials, die als Depolarisation bezeichnet wird.
Die folgende Öffnung der Kalium-Kanäle wirkt der Depolarisation entgegen. Durch
den Ausstrom positiver Ladungen in Form der Kalium-Ionen kommt es rasch zu einer
Repolarisation des Membranpotentials. Der Einstrom der Natrium-Ionen und der
Ausstrom der Kalium-Ionen wird durch die Tätigkeit der Na-K-ATPase ausgeglichen.
Sie stellt die ursprüngliche Ionenverteilung durch einen energieverbrauchenden
Transport entgegen der Ionenkonzentration wieder her.
Die Ausbreitung der Depolarisation
Die Ausbreitung einer Depolarisation entlang erregbarer Zellmembranen erfolgt bei
myelinisierten und bei nichtmyelinisierten Nervenfasern auf verschiedene Weise.
Die Depolarisation der Zellmembran einer nichtmyelinisierten Nervenfaser löst eine
Öffnung der folgenden Natrium-Kanäle aus. So breitet sich die Depolarisation kontinuierlich
entlang der Zellmembran aus. Die Leitungsgeschwindigkeit beträgt zwischen
0,5 und 2 m/s.
Die Weiterleitung einer Erregung an myelinisierten Nervenfasern findet nur über die
Ranvier´schen Schnürringe statt. Die Erregung springt von Schnürring zu Schnürring,
so dass die Erregung wesentlich schneller fortgeleitet wird. Die Leitungsgeschwindigkeit
erreicht dabei zwischen 12 und 30 m/s.
Die Struktur der Lokalanästhetika
Alle Lokalanästhetika besitzen eine gemeinsame Grundstruktur. Sie setzen sich aus
einem lipophilen aromatischen Rest, einer hydrophilen Aminogruppe und einer Zwischenkette
zusammen.
Animation: Die Struktur der Lokalanästhetika
Alle Lokalanästhetika besitzen eine gemeinsame Grundstruktur, die hier am Beispiel
des Articains demonstriert werden soll.
Das Molekül besteht aus:
• einem lipophilen aromatischen Rest, in diesem Fall einem Thiophenring
• einer Zwischenkette und
• einer hydrophilen Aminogruppe.
Die Zwischenkette ist der Angriffspunkt für Enzyme, die den Abbau des Moleküls beschleunigen.
Nach der Art der Zwischenkette unterscheidet man zwei Hauptgruppen
der Lokalanästhetika. Nämlich die Präparate vom Estertyp und vom Amidtyp. Die
älteren Substanzen, wie z.B. das Procain, sind Ester. Moderne Substanzen, wie Articain,
sind Amide.
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Das Verhalten der Lokalanästhetika wird stark vom pH-Wert beeinflusst.
Animation: Einfluß des pH-Wertes
In saurem Milieu kommt es zur Anlagerung eines Protons an die Aminogruppe. Diese
wird hierdurch hydrophil. In dieser Form kann das Lokalanästhetikum in einer wässrigen
Lösung aufbereitet werden.
In alkalischem Milieu wird das Proton abgestoßen. Das Molekül wird lipophil. In dieser
lipophilen Form kann das Lokalanästhetikum durch die Lipidphase der Membran
in das Cytoplama der Nervenzelle eindringen.
Der pH-Wert, bei dem das Lokalanästhetikum zu 50% als hydrophiles Kation und zu
50% als lipophile Base vorliegt, wird als pKa-Wert bezeichnet. Je höher der pKa-Wert
einer Substanz, umso niedriger ist der Anteil an lipophilem Wirkstoff beim Vorliegen
eines physiologischen pH-Wertes.
Der pKa-Wert von Articain liegt bei 7,8.
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Wirkung der Lokalanästhetika
Lokalanästhetika blockieren reversibel und örtlich begrenzt die Entstehung und Fortleitung
von Aktionspotentialen an Axonen. Hierdurch wir die Informationsübermittlung
vom Ort der Schmerzentstehung an das ZNS gehemmt. Somit wird die Schmerzempfindung
vorübergehend unterdrückt (Animation zur Wirkweise der Lokalanästhetika).
Dabei verschwinden die Empfindungen in einer bestimmten Reihenfolge. Die Wirkung
auf verschiedene Typen von Nervenzellen ist unterschiedlich. In entzündlich
verändertem Gewebe lässt die Wirkung der Lokalanästhetika nach.
Animation: Der Wirkmechanismus der Lokalanästhetika
Nach der Injektion wird die saure Lokalanästhetikalösung durch die Pufferkapazität
des Gewebes neutralisiert. Zwischen Kation und Base stellt sich ein Gleichgewicht
ein. Nur die lipophile Base kann durch die Lipidphase der Membran in das Zellinnere
eindringen.
Im Zellinneren stellt sich durch die Anlagerung von Protonen wieder ein Gleichgewicht
zwischen Kation und Base ein. Durch Bindung innerhalb der Ionenkanäle blokkiert
das Lokalanästhetikum die Konformationsänderung der Natrium-Kanäle. Erst
bei höheren Konzentrationen werden auch die Kalium-Kanäle blockiert.
Das Ausbleiben der Konformationsänderung verhindert die Öffnung der Ionenkanäle
und somit die Entstehung oder Weiterleitung eines Aktionspotentials. Der Schmerzreiz
wird nicht an das Gehirn weitergeleitet.
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Reihenfolge der Wirkungen
Bei der Einwirkung eines Lokalanästhetikums verschwinden die Empfindungen in
folgender Reihenfolge:
• Schmerz
• Temperaturempfinden
• Berührung
• Druck
Wenn die lokalanästhetische Wirkung nachlässt, kehren die Empfindungen in umgekehrter
Reihenfolge zurück. Die Schmerzempfindung bleibt also am längsten ausgeschaltet.
Ansprechbarkeit verschiedener Nervenzellen
Die Blockade der Entstehung und Fortleitung von Aktionspotentialen durch Lokalanästhetika
kann prinzipiell an allen Typen von Nervenzellenerfolgen (so z.B. auch am
Erregungsleitungssystem des Herzens). Die Ansprechbarkeit der verschiedenen Typen
von Nervenzellen auf die erregungsblockierende Wirkung von Lokalanästhetika
ist jedoch unterschiedlich. So wird die Erregungsleitung in den dünnen, nichtmyelinisierten,
sensiblen Nervenzellen (Durchmesser 0,4 bis 1,2 µm) bereits bei geringeren
Konzentrationen an Lokalanästhetika unterbrochen als die Erregungsleitung in den
dickeren, myelinisierten, motorischen Nervenzellen (Durchmesser 12 bis 20 µm)
Geringere Wirkung der Lokalanästhetika in entzündlich verändertem Gewebe
Entzündetes Gewebe weist einen niedrigeren pH-Wert auf als normales Gewebe.
Das im Rahmen der Entzündungsreaktion entstehende Ödem führt zu verlängerten
Diffusionswegen und zum Sauerstoffmangel. Der Sauerstoffmangel hat eine gesteigerte
anaerobe Glykolyse und damit die vermehrte Bildung von Laktat zur Folge.
Diese Laktatazidose mit erniedrigtem pH-Wert bedingt einen erniedrigten Anteil der
lipophilen Form des Lokalanästhetikums im Gewebe. Somit wird die Penetrationsfähigkeit
des Lokalanästhetikums in die Nervenzellen und damit auch seine Wirksamkeit
herabgesetzt.
Auch eine versehentliche intravasale Injektion oder die Benutzung überlagerter Lösungen
kann zu einer geringeren Wirkung führen. Weitere Gründe für ein Anästhesieversagen
sind chronischer Alkoholgenuss, starkes Rauchen, anatomische Besonderheiten
und die dauernde Einnahme von Schmerzmitteln.
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Eigenschaften der Lokalanästhetika
Auch alle heute eingesetzten Lokalanästhetika sind Weiterentwicklungen der natürlich
vorkommenden Substanz Cocain. Ziele der Weiterentwicklung waren eine Reduktion
der Toxizität und die Verbesserung der lokalen Wirksamkeit.
Entscheidenden Einfluss auf Wirksamkeit und Verträglichkeit der verschiedenen
Substanzen haben vor allem
• die Lipidlöslichkeit und
• das Ausmass der Proteinbindung.
Die Lipidlöslichkeit wird als Verteilungskoeffizient in einer wässrigen Phase und einer
Lösungsmittelphase gemessen. Hohe Lipidlöslichkeit führt zu stärkerer Wirksamkeit,
steigert gleichzeitig aber auch die Toxizität der Substanz.
Eine hohe Proteinbindung korreliert gleichfalls mit einer erhöhten Wirksamkeit, vermindert
aber die Toxizität. Unerwünschte Wirkungen werden nur von freiem, ungebundenem
Lokalanästhetikum ausgelöst. Nach dem Übertritt in den Blutkreislauf
werden zunächst die Proteinbindungsstellen der Serumproteine abgesättigt. So bleibt
bei einer hohen Proteinbindung nur ein geringer ungebundener Anteil des Lokalanästhetikums,
um unerwünschte Wirkungen auf das ZNS und das kardiovaskuläre System
auszulösen.
Forderungen an moderne Lokalanästhetika
An moderne Lokalanästhetika werden folgende Anforderungen gestellt:
• Rasch einsetzende und ausreichend lange Wirkung
• Geringe Toxizität
• Gute Gewebeverträglichkeit
• Keine schädlichen Nebenwirkungen
• Chemische Stabilität
• Gute Wasserlöslichkeit
• Mischbarkeit mit vasokonstriktorisch wirksamen Mitteln (z.B. Epinephrin)
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Physikalisch-chemische Parameter
nach Borchard und Niesel, 1994, sowie Borchard 1995
Substanz
Relative
Wirkstärke
Relative
Toxizität
Verteilungskoeffizient
Proteinbindung
(%)
Procain 1 1 2,0 / 0,02 5,8 9,0
Mepivacain 4 2 19,3 / 0,8 78 7,8
Lidocain 4 2 46,4 / 2,9 64 7,7
Tetracain 10 10 123,3 / 4,1 75 8,5
Articain 5 1,5 17,0 / 0,04 95 7,8
Procain (z.B. Novocain®), ein Lokalanästhetikum vom Estertyp, wurde erstmals 1905
von Einhom und Uhlfelder synthetisiert. Aufgrund seiner guten Verträglichkeit und
Löslichkeit, der geringen Toxizität, dem fehlenden Suchtpotential und der einfachen
Synthese war es lange Zeit das Standardanästhetikum in der zahnärztlichen Praxis.
Es weist nach über 90 Jahren und der Entwicklung vieler neuer Lokalanästhetika
immer noch die geringste Toxizität aller Anästhetika auf.
Schlechte Diffusionseigenschaften, eine lange Latenzzeit und kurze Wirkdauer führten
allerdings dazu, dass Procain in der Zahnheilkunde heute nicht mehr verwendet
wird.
Mepivacain (z.B. Meaverin®) ist ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp, das 1957
erstmals synthetisiert wurde. Es hat wie Lidocain eine 4-fach stärkere Wirkung als
Procain, die Wirkdauer ist länger. Vorteilhaft ist die nur sehr geringe oder fehlende
vasodilatierende Wirkung.
Verfügbare Konzentrationen in der zahnärztlichen Praxis sind 2- und 3%ige Lösungen.
Lidocain (z.B. Xylocain®) wurde 1943 von Löfgren und Lundquist als erstes Lokalanästhetikum
vom Amidtyp synthetisiert.
Bei der Infiltrations- und Leitungsanästhesie hat Lidocain eine 4-fach stärkere Wirkung
als das Procain. Die Wirkung tritt bereits 2 Minuten nach Injektion ein. Im Vergleich
zum Procain ist die Wirkdauer deutlich länger, der Anästhesiebereich ist grö-
pKa
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ßer. Da die Anästhesiewirkung nur langsam abklingt, verläuft der postoperative
Schmerz milder. Lidocain eignet sich auch als Oberflächenanästhetikum.
Obwohl die relative Toxizität des Lidocains doppelt so hoch ist wie die des Procains,
verringert sich die absolute Toxizität aufgrund der Möglichkeit der niedrigeren Dosierung
erheblich.
Die für zahnärztliche Zwecke übliche Handelsform ist eine 2%ige Lösung für die Infiltrations-
und Leitungsanästhesie.
Die fehlende oberflächenanästhetische Wirkung von Procain führte 1930 zur
Entwicklung von Tetracain, wie Procain ein Lokalanästhetikum vom Estertyp.
Tetracain ist aufgrund seiner ausgeprägten Lipophilie zehnmal stärker wirksam, aber
auch zehnmal toxischer als Procain.
Es wird heute nur noch als Oberflächenanästhetikum eingesetzt (z.B. Gingicain®)
Articain (z.B. Ultracain®) ist ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp. Es wurde von
Hoechst entwickelt und kam 1976 auf den Markt. Heute ist es das Standardanästhetikum
in der Zahnheilkunde. In seiner chemischen Struktur unterscheidet es sich von
den anderen Amiden durch den Ersatz des Benzolringes durch einen Thiophenring.
Articain weist eine niedrige Lipidlöslichkeit und eine hohe Proteinbindung auf. Hierdurch
erreicht Articain eine 5-fach stärkere Wirksamkeit im Vergleich zu Procain.
Gleichzeitig ist die Toxizität geringer als bei anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp.
Articain wird in der zahnärztlichen Praxis als 4%ige Lösung verwendet. Der vasokonstriktorisch
wirksame Zusatz an Adrenalin kann im Vergleich zu anderen Substanzen
auf die Hälfte reduziert werden, z.B. in Ultracain ® D-S mit einem Adrenalingehalt
von 1:200.000.
Abbau der Lokalanästhetika
Lokalanästhetika vom Estertyp werden in der Blutbahn rasch durch die im Blutplasma
enthaltene Cholinesterase gespalten. Die entstehenden Spaltprodukte sind lokalanästhetisch
unwirksam. Der Abbau in der Leber spielt bei den Estern keine Rolle.
Eine Ausnahme stellt das Cocain dar, das als Ester überwiegend in der Leber abgebaut
wird.
Die Amide Lidocain und Mepivacain werden in der Leber durch Monooxygenasen
und Carboxylesterase abgebaut. Diese Metabolisierung führt zu einer längeren Halbwertszeit
der Lokalanästhetika vom Amidtyp von 1 bis 3,6 Stunden.
Eine Sonderstellung nimmt das Articain ein. Nach Blockade des Nervus mandibularis
zeigt sich eine Serumeliminations-Halbwertszeit von 20 Minuten. Diese schnelle Entgiftungsgeschwindigkeit
ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass das Amid Articain
auch eine Estergruppe enthält, die eine Angriffsstelle für die Plasmaesterasen bildet.
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Durch die Plasmaesterasen wird Articain zu der pharmakologisch unwirksamen Articaincarbonsäure
abgebaut.
Grenzdosierungen
Präparat
Ultracain ® D
ohne Adrenalin
mg / kg
KG
entspricht bei70 kg ca.
ml Zylinderampullen Ampullen
4 7 4 3,5
Ultracain® D-S 7 12,5 7 6
Ultracain® D-S
forte
7 12,5 7 6
Zusätzliche Angaben zu Dosierung und Toxizität verschiedener Lokalanästhetika.
Dosierung und Toxizität
Wirksamkeit, Toxizität und Grenzdosen (nach Borchard, 1995)
Substanz
analgentische
Toxizität
Potenz
Zulässige Grenzdosis (mg)
Ohne Adrenalin Mit Adrenalin
Procain 1 1 500 1000
Prilocain 4 1,8 400 600
Lidocain 4 2 300 500
Mepivacain 4 2 300 500
Articain 5 1,5 300 500
Die Angaben zur analgetischen Potenz und zur Toxizität beziehen sich auf Procain
als Referenzsubstanz (Wert für Procain jeweils 1).
Die Höchstdosen gelten für eine ca. 70 kg schwere Normalperson. Bei deutlich abweichendem
Gewicht sind entsprechende Korrekturen in den Höchstdosierungen
vorzunehmen.
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Vasokonstriktive Zusätze
Im Gegensatz zu Cocain, das eine gefäßverengende Wirkung hat, wirken die synthetischen
Lokalanästhetika gefäßerweiternd. Diese vasodilatierende Wirkung führt zu
einer verstärkten Durchblutung und einem schnellen Abtransport des Wirkstoffs.
Stolz gelang in den Hoechst-Laboratorien mit der Synthese von Adrenalin die Synthese
des ersten Hormons überhaupt. Dieses konnte unter der Bezeichnung Suprarenin
bereits 1905 im Kombination mit Procain für den Einsatz im zahnärztlichen Bereich
angeboten werden.
Durch den Zusatz von vasokonstriktorisch wirksamen Substanzen wie Adrenalin lässt
sich der Abtransport des Lokalanästhetikums verzögern. Hierdurch erhöht sich die
Wirkungsdauer, die Systemtoxizität wird reduziert. Damit wird - insbesondere wichtig
bei längeren Eingriffen - durch den Adrenalinzusatz die zulässige Grenzdosis erhöht.
Zusätzlich führt die vasokonstriktorische Substanz zu einem schwächer durchbluteten
Operationsgebiet.
Das Adrenalin selber hat keine anästhetische Wirkung.
Eine Folge des Adrenalinzusatzes ist auch das nach Abklingen der Anästhesie
verbleibende längere Taubheitsgefühl.
Heutzutage steht Articain als 4%ige Lösung auch ohne Adrenalinzusatz zur Verfügung
(Ultracain ® D ohne Adrenalin), das eine tiefe, aber kurze Anästhesie (10 bis
15 Minuten) ohne lang anhaltendes Taubheitsgefühl ermöglicht.
Noradrenalin soll wegen der Möglichkeit starker Blutdruckerhöhungen nicht mehr als
vasokonstriktorischer Zusatz verwendet werden.
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind bei der lokalen Anwendung von modernen Lokalanästhetika im
zahnärztlichen Bereich selten.
Systemische Nebenwirkungen können aufgrund einer allergischen Reaktion oder
infolge eines zu hohen Blutspiegels des Lokalanästhetikums oder des vasokonstriktorisch
wirksamen Zusatzes auftreten.
Insbesondere nach versehentlicher intravasaler Injektion, aber auch nach zu hoher
Dosierung können kardiale und zentralnervöse Störungen auftreten. Daher ist auf
eine sorgfältige Aspirationskontrolle zu achten.
Allergische Reaktionen und Hilfsstoffe
Allergische Reaktionen auf Bestandteile der lokalanästhetischen Präparate sind selten.
Lokalanästhetika vom Amidtyp haben eine geringere Allergierate, da sie keine
allergen wirkende Paraaminogruppe enthalten, wie z.B. die Ester Procain oder Tetracain.
Etwas häufiger sind Unverträglichkeitsreaktionen auf das in Mehrfachentnahmeflaschen
notwendige Konservierungsmittel Methylparaben zurückzuführen, da dies ebenfalls
eine potentiell allergene Paragruppe enthält.
Dieses Risiko lässt sich durch Verwendung konservierungsmittelfreier Präparate vom
Amidtyp oder die Verwendung von Zylinderampullen oder Brechampullen vermeiden.
Adrenalin ist sehr sauerstoffempfindlich. Daher muss grundsätzlich allen adrenalin-
oder noradrenalinhaltigen Lokalanästhetika der Zusatzstoff Sulfit (oder Disulfit) zur
Stabilisierung des Adreanlin zugegeben werden. In seltene Fällen kann dieser Zusatz
bei Sulfit-sensiblen Asthmatikern anfälle auslösen.
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Als allgemeine allergische Reaktionen können eine Urtikaria (Nesselsucht), eine allergische
Dermatitis (Ekzem), Juckreiz, asthmatische Beschwerden und im Extremfall
ein anaphylaktischer Schock auftreten.
Systemische Nebenwirkungen
Bei versehentlicher intravasaler Applikation oder einer Überdosierung können zentralnervöse
und kardiale Nebenwirkungen auftreten.
Früher musste bei Risiko-Patienten (beispielsweise mit arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz
oder Diabetes mellitus) auf Adrenalinzusätze verzichtet werden. Dies war
allerdings auf die damals noch gebräuchlichen, zu hohen Adrenalinkonzentrationen
zurückzuführen (bis 1:25.000). Heute können Risiko-Patienten unproblematisch z.B.
mit Ultracain®D-S behandelt werden (Adrenalinzusatz nur 1:200.000). Alternativ ist
auch eine Behandlung mit dem adrenalinfreien Präparat Ultracain®D ohne Adrenalin
möglich.
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