Paracetamol - Intoxikation

Universitätsklinikum Regensburg 

Paracetamol-Intoxikation 

02.12.2011 

York Zausig 

Klinik für Anästhesiologie 

Universitätsklinik Regensburg

Paracetamol – Intoxikation 

Ein Problem? 



ein Problem?

Fallbericht aus England 

Anamnese 

• Kind, ♂, 14 Monate (10,4 kg) 

• KH-Einweisung mit Klinik: 

Ursache 


Fallbericht 

• Vor ca. 1 Woche Fieberkrampf in Spanien 

• Seit 3 Tagen Erbrechen und gelblichen Durchfall 

• Lethargie, Verweigerung von Essen und Trinken 


• Paracetamol-Lsg. in Spanien 500 mg/5 ml vs. England 120 mg/5 ml = ca. 4:1 

• Diagnose: V. a. ungewollte Paracetamol-Überdosierung 

Verlauf 

• Therapie: symptomatisch und Gabe von N-Acetylcystein 

• Komplikationsloser Verlauf, Entlassung nach 4 Tagen 

Aabideen et al., J Pharmacol Pharmacother, 2011

• Fallbericht 

• Steckbrief Paracetamol 

• Paracetamol - Intoxikation 

– Epidemiologie 

– Folgen 

– Ursachen 

– Klinik 

– Therapie 

• Zusammenfassung 


Gliederung und Übersicht 

Universitätsklinikum Regensburg

Paracetamol 


Steckbrief Paracetamol 


(Para-(Acetylamino)phenol: Acetaminophen, N-Acetyl-P-Aminophenol, APAP) 

Indikation 

• Leichte – moderate Schmerzen oder Fieber 

Wirkmechanismus 

• Präziser Mechanismus unklar – Periphere und zentrale Mechanismen: 

• N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Inhibitor 

• Cyclooxygenase - II - Inhibitor 

• Serotonerges System 

Pharmakokinetik 

• Orale/rektale Bioverfügbarkeit: 80 – 98% 

• Peak-Plasma-Konzentration: nach (0,5 –) 1 – 2 h (i.d.R. max. 130 µmol/l bzw. 20 mg/l) 

• Eliminationshalbwertszeit: 1,5 - 3 h 

Duggon et al., Drugs, 2009; Schilling et al., Clev Clin J Med, 2010

Paracetamol 

Pharmakokinetik 

• Abbau Leber: 




• Glucuronidierung (60–80%), Sulfatierung (20–30%), Ø Konjugation (5%) 

• Cytochrom-P-450 

• Ausscheidung: Urin (99%) und Galle (1%) 

Nebenwirkungen 

• Überempfindlichkeitsreaktion 

• Thrombopenie, Leukopenie bis Agranulozytose 

• Beteiligung an Analgetika-Nephropathie 

Kontraindikation 

• Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel 

• Schwere Leber- und Nierenschäden 

Eckard, Pharmakologie, 2006; Duggon et al., Drugs, 2009; Schilling et al., Cleve Clin J Med, 2010

Paracetamol – Dosierung 

Herstellerangaben 



• Grundsatz: 10 -15 mg/kg max. alle 6 h 


• Tageshöchstdosis: 60 mg/kg/24h (Max.: < 12. LJ: 2g/24 h, > 12. LJ: 4g/24 h) 

• Einnahme > 3 Tage: Konsultation Hausarzt 

• Dosisanpassung 

• Niereninsuffizienz: max. alle 8 h 

• Chron. C2-Abusus: max. 2 g/24h 

Literaturangaben 

• Erw. & Kinder > 12 LJ: 325-600 mg oral/rektal alle 4-6h; max. 3-4 x 1 g/24 h 

• Kinder < 12 LJ: 10-15 mg/kg oral/rektal alle 4-6h; max. 50-75 mg/kg/24h 

Ratiopharm®; Duggon et al., Drugs, 2009; Schilling et al., Clev Clin J Med, 2010





– Folgen 

– Ursachen 

– Klinik 

– Therapie 





Vergiftung – Allgemein 

Pädiatrie – EU: Frankreich 

• Inzidenz: 1,4-3 pro 1000 Kinder, 

• Mortalität: 0,33 pro 1000 Kinder 


Epidemiologie – Pädiatrie 

• 2 x Häufigkeitsgipfel: < 5 LJ und 12- 15 LJ: (80% : 20%) 

• 14% bewusste Überdosierung/Suizidversuch 

• 60-70% d. Fälle asymptomatisch 

• 50% d. Fälle keine oder nur symptomatische Therapie 

• 75% d. Fälle keine oder nur Kurzzeitüberwachung 

Ursachen 

• 3-häufigste Ursache: Paracetamol 

• (Platz 1: chemischen Haushaltsprodukte, Platz 2: Benzodiazepine) 


Lamireau et al., Eur J Emerg Med, 2002

Vergiftung – Intoxikation 

Pädiatrie – Nicht-EU 

• Israel: Inzidenz 6,2 pro 1000 Kinder, 

• Mortalität: 0,008% (USA) – 11% (Pakistan) 

• < 13 LJ: 67% Überwachung zu Hause 



• > 13 LJ: 56% Notaufnahme/Krankenhausaufnahme 


Bentur et al., IMAJ, 2010


Pädiatrie 




Bentur et al., IMAJ, 2010



Epidemiologie – Erwachsene 

Erwachsene – USA (American Poison Data System) 

• Inzidenz: 2,4 Millionen pro Gesamtbevölkerung pro Jahr 

• Mortalität: 0,07 % 

• Ungewollte Intoxikation (60%) 

• Gewollte Intoxikation (13%), Suizid (9%) 


Bronstein et al., Annual Report of American Association of Poison Control Centers‘ National Data System, 2008

Ungewollte Intoxikation 

Ursachen 

• (Iatrogen) Inkorrekte Dosierung 

• Ungewollte doppelte Einnahme 

• Verkürztes Intervall 

• Verwechslung 

• Medikamenten-Interaktion 

• Unachtsamkeit bzw. Neurologische Störung 


Epidemiologie – Erwachsene 

• Verschiedene Medikamente mit gleichen Wirkstoff 

CAVE: Kombinationspräperate!!! 


Hayes et al., JAGS , 2009; Bronstein et al., Annual Report of American Association of Poison, 2008

Kombinationspräperate 

• mit Acetylsalicylsäure: 

Fibrex (D), Thomapyrin 300 mg/200 mg (D) 

• mit Butylscopolamin: 

Buscopan plus (D) 

• mit Coffein: 


Kombinationspräperate 

Azur (D), COPYRKAL (D), Neopyrin (D), Octadon (D), 

Prontopyrin (D), Vivimed (D) 

• mit Codein: 

Contraneural (D), Gelonida (D), Nedolon (D), Optipyrin (D), 

Paracetamol comp. STADA (D), talvosilen (D), Titretta (D) 

• mit Metoclopramid: 


Migraeflux MCP (D), Migräne-Neuridal (D), Migränerton (D), Migralave + MCP (D) 

• mit Phenylephrin: 

Doregrippin (D) mit Tramadol: DOLEVAR (D), Zaldiar (D)





– Folgen 

– Ursachen 

– Klinik 

– Therapie 





Folgen 

Akutes Leberversagen 

• 0,62 pro 100000 Einwohner 


Folgen: Akutes Leberversagen 


• 0,43 pro 100000 Einwohner = Paracetamol – Intoxikation = Häufigste Ursache! 

• 68% d. Fälle einmalige Einnahme 

• MW: 66 ± 43 (33 ± 21.5 g) Tabletten - Range 4–300 Tabletten (2–150 g) 

• 4 Fälle ≤ 4 g/Tag 

• ♀ : ♂ = 1,3 : 1 

• Mittleres Alter 31 Jahre 

• Letalität 27 % (Kinder bis zu 50%) 

• Anteil an Leberversagen länderspezifisch? 

UK: 74%, USA: 19-41%, Australien: 36%; Europa: 2% 

Bretherick et al., Q J Med, 2011; Bower et al., Am Gastroenterol J, 2007; Ceelie et al., Crit Care Med, 2011


Folgen: Akutes Leberversagen 


Anteil Paracetamol-Intoxikationen an aktuen Leberversagen über die Zeit 

NonPOD: Non-Paracetamol-OverDose 

Betherick et al., QJM, 2011; Bower et al., Am Gastroenterol J, 2007

Folgen 

Akutes Nierenversagen 


• Bislang unzureichendes Wissen über Inzidenz, toxische Dosis, Mechanismus und Therapie 

Mechanismus ? 

• Cytochrome P-450, Prostaglandin Synthetase und/oder N-Deacetylase Enzyme 

Verlauf 

• Ca. 1/3 aller Intoxikationen ohne Leberschäden zeigen Nierenschäden bzw. Insuffizienz 

• Auftreten ca. 2-5. Tag nach Intoxikation 

• 1 % der Fälle brauchen Dialyse 

Therapie? 

• N-Acetylcystein (ACC): kein therapeutischer Effekt 

• CVVHD-Clearence 2,53 l/h: 24 g pro 16 h 


Folgen: Akutes Nierenversagen 

Mazer et al., J Med Toxicol, 2008; Wiegand et al., Clin Toxicol (Phila), 2010





– Folgen 

– Ursachen 

– Klinik 

– Therapie 





Ursachen 

Beabsichtigte Überdosierung (12-50%) 

• Suizid 

Unbeabsichtigte Überdosierung (50-83%) 

• Kinder 

• Kombination verschiedener Analgetika 


Ursachen 

• Problem Kombi-Präperate (ca. 25% aller Überdosierungen!) 


• Cave Wirkstoffname-Synonyme: Acetaminophen, N-Acetyl-P-Aminophenol, APAP 

• Angabe von Zeitintervallen, z.B. alle 4-6 h 

• Kinder: Präperate mit unterschiedlichen Konzentrationen! 

• Fehlende Dosisanpassung bei Risikofaktoren 

Lamireau et al., Eur J Emerg Med, 2002; Schilling et al., Clev Clin J Med, 2010; Bronstein et al., Clin Toxicol (Phil), 2008


Metabolismus und Hepatotoxizität 

Paracetamol (Para-(Acetylamino)phenol) 


(Synonyme: Acetaminophen, N-Acetyl-P-Aminophenol, APAP) 

Glukuronidierung, Sulfatierung und renale Ausscheidung 

i.d. 90% der therapeutische Dosis 

Cytochrom P 450 Metabolismus (ca. 5%) 

(CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2A6) 

N-Acetyl-P-Benzoquinone (NAPQI) 

Glutathion 

Detoxifikation von NAPQI und renale Ausscheidung 

ABER: Sättigung möglich! 

D 

O 

S 

I 

S

Überdosierung 

Kinder (< 6 a) 


Dosierungen und Hepatotoxizität 

• Einfache Dosis: ≥ 200 mg/kg innerhalb < 8 h 

• Wiederholte Gabe: ≥ 200 mg/kg über 24 h oder 

Erwachsene: 

≥ 150 mg/kg über 24 h in 48 h oder 

≥ 100 mg/kg über 24 h in 72 h 

• Einfache Dosis: ≥ 200 mg/kg oder 10 g innerhalb < 8 h 

• Wiederholte Gabe: > 200 mg/kg oder 10 g über 24 h oder 


≥ 150 mg/kg oder 6 g über 24 h in 48 h oder 

≥ 100 mg/kg oder 4 g bei Risikofaktoren 

Daly et al., MJA, 2008; Dart et al., Clin Toxicol (Phila), 2006



Potentielle Risikofaktoren und Hepatotoxizität 

Überdosierung – Potentielle Risikofaktoren 

Glutathion-Depletion 

• Malnutrition oder Diät bzw. Essstörungen (Anorexie, Bulemie) 

• Kinder: Gedeihstörungen (Zystische Fibrose) 

• AIDS 

• Chron. C2-Abusus 

Enzyminduktion (Cytochrom P 450 � => NAPQI �) 

Andere 

• Vorbestehende Leber- und/oder Nierenschädigung 

• Muskelerkrankungen (Kinder + therapeutische Dosis!) 

Milde et al., Anästhesist, 2003; Daly et al., MJA, 2008; Fern et al. BMJ, 2011; Schilling et al., Cleve J Med, 2010





– Folgen 

– Ursachen 

– Klinik 

– Therapie 





Folgen 

Phase 1: 12-24 h nach Einnahme 


Klinischer Verlauf 

• Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Diaphoresis, Blässe 

Phase 2: bis 48 nach Einnahme 

• Besserung der initialen Symptome 

• Labor: Transaminasen, PTT, INR � evtl. Kreatinin, Harnstoff � 

• Lebernaher Flankenschmerz rechts 

Phase 3: nach 48 h (?) 


• Symptome der schweren Leberschädigung/-versagens (ca. 3-5 d) bis MODS 

• Labor: Transaminasen, PTT, INR � evtl. Kreatinin, Harnstoff � 

Phase 4: 

• Tod oder folgenlose Erholung 

Schilling et al., Clev Clin J Med, 2010





– Folgen 

– Ursachen 

– Klinik 

– Therapie 





Therapie nach Art der Intoxikation 

URSACHE Beabsichtigt: Suizid 

THERAPIE Standard 


Therapie - Grundüberlegungen 


AKUTE INTOXIKATION VERZÖGERTE INTOXIKATION 

Unbeabsichtigt: Kinder 

Nomogramm 

CAVE Nur aktue Intoxikation!!! 

Essentiell: Zeitpunkt Intoxikation 

Unbeabsichtigt 

Klinik 

Erfahrung 

Unklarer Verlauf 

Risikofaktoren

1 h 


Vorgehen bei akuter Intoxikation 

1-8 h > 8 h 

Aktivkohle Paracetamol- Serum 

ACC-Therapie 

Nomogramm 

Paracetamol-Serum 

Transaminasen 


Daly et al., MJA, 2008


Akute Intoxikation – Nomogramm 

Nomogramm nach den australischen und neuseeländischen Leitlinien 

Blut Paracetamol Konzentration [µmol/l] 

KEINE THERAPIE 

THERAPIE 

Zeit nach Intoxikation 


Blut Paracetamol Konzentration [mgl/l] 

Daly et al., MJA, 2008; Schilling et al., Clev Clin J Med, 2010

1 h 


Vorgehen bei akuter Intoxikation 

Aktivkohle Paracetamol-Serum ACC-Therapie 

„Normalbereich“ 

Keine Therapie bzw. 

weiteren Maßnahmen 

1-8 h 

Keine weiteren 

Maßnahmen 

Nomogramm 

Kritischer Bereich 

> 8 h 

Paracetamol-Serum 

Transaminasen 

ACC Therapie über 20 h 

Ja 

Transaminasen 

nach ACC Ende 

Normal 


Nein 

„Normalbereich“ aber 

> 24 h nach Ingestion 

Transaminasen 

Normal 

Nein Ja Stop Therapie & keine 

weiteren Maßnahmen 


Verzögerte 

Intoxikation? 

Nein 

Ja 


Vorgehen bei verzögerter Intoxikation 



Überdosierung 

Kinder (< 6 a) 


Dosierungen und Hepatotoxizität 

• Einfache Dosis: ≥ 200 mg/kg innerhalb < 8 h 

• Wiederholte Gabe: ≥ 200 mg/kg über 24 h oder 

Erwachsene: 

≥ 150 mg/kg über 24 h in 48 h oder 

≥ 100 mg/kg über 24 h in 72 h 

• Einfache Dosis: ≥ 200 mg/kg oder 10 g innerhalb < 8 h 

• Wiederholte Gabe: > 200 mg/kg oder 10 g über 24 h oder 


≥ 150 mg/kg oder 6 g über 24 h in 48 h oder 

≥ 100 mg/kg oder 4 g bei Risikofaktoren 

Daly et al., MJA, 2008; Dart et al., Clin Toxicol (Phila), 2006

Verzögerte 

Intoxikation? 

Nein 

Ja 


Vorgehen bei verzögerter Intoxikation 


Maßnahmen 

Paracetamol-Serum (PS) 

Transaminasen (TA) 

PS < 130 µmol/l (20 mg/l) 

& 

TA normal 


Maßnahmen 


Maßnahmen 

Alles 

Andere 

ACC Therapie 

PS und TA nach 8 h 

PS und TA 

normal/statisch 


ACC-Therapie 

PS und TA alle 12 h 


ACC-Therapie bei Erwachsenen 

1. Infusion 


ACC-Therapie bei Erwachsenen 


• 150 mg/kg N-acetylcystein (ACC) in 200 ml Glukose 5% über 15- 60 min 

2. Infusion 

• 50 mg/kg N-acetylcystein (ACC) in 500 ml Glukose 5% über 4 h 

3. Infusion 


Fortführung der Infusion bei Verdacht auf (fortbestehende) Leberschädigung 


Daly et al., Med J Aust, 2008; Ferner et al., BMJ, 2011

ACC-Therapie bei Kindern 

Kinder < 20 kg KG 


ACC-Therapie bei Kindern 

• 150 mg/kg N-Acetylcystein in 3mL/kg 5% Glukose über 15 Minuten 

• 50mg/kg in 7mL/kg 5% Glukose über 4 h 



Kinder > 20 kg KG 

• 150 mg/kg N-Acetylcystein in 100mL 5% Glukose über 15 Minuten 

• 50mg/kg in 250mL 5% Glukose über 4 h 




Daly et al., Med J Aust, 2008; Ferner et al., BMJ, 2011


Grundgedanken 

• Inzidenz gering ! 

• DRAN DENKEN !! 

• Leberversagen !!! 

Therapie 

Akute Intoxikation 

• Nomogramm 


Zusammenfassung 


• CAVE: 8 h Intervall nach Intoxikation beachten – Beginn ACC-Therapie im Zweifelsfall 

• Orientierung: 10 g ACC in der ersten Stunde 

Verzögerte Intoxikation 

• Klinik und Erfahrung 

• Start Therapie wenn Klinik/Anamnese + Transaminasen � + Paracetamolkonz.-Serum �


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. 

York.zausig@klinik.uni-regensburg.de 



• Aktivkohle 

Diskussion 


– Bei Kindern unter 6 Jahren ist das Leberversagen eher selten, weswegen die Gabe von 

Aktivkohle (ca. 1g/kg, Erw 30-100 g, Ki 15-30 + Laxantien – 20 -30g Natriumsulfat) oder 

Ipecacuanha-Sirup (ca. 5-30 ml kg abhängig + 10 ml/kg Flüssigkeit) eher nicht nötig ist 

• Kombinationsgabe: Ibu und Paracet: 

– Vries et al. BJCP 2010, kein höhere Gefahr 

• Co-Proxamol vom Markt (Paracetamol und dextropropoxyphene(schwaches Opioid): 

– Hochrechnung ca. 300 Menschen bewahrt, keine Kompensation in UK 

– Sandilands et al., BJCP, 2008

Diskussion - Niere 

• Dialyse (CVVHD): Clearence 2,53 l/h, 24 g pro 16 h (ca. 

• Niere 

– Wiegand et al., Clin Toxicol (Phila), 2010 


– Bislang unzureichendes Wissen über Inzidenz, tox. Dosis, Mechanismus und 

Therapie 

– Possible mechanisms: cytochrome P-450 pathway wie Leber, prostaglandin 

synthetase, and N-deacetylase enzymes. 

– NAC keinen therapeutischen Effekt 

– Auftreten ca. 2-5 Tag, 1 % brauchen Dialyse 

– Ca. 1/3 aller Intox ohne Leberschäden zeigen Nierenschäden bzw. Insuffizienz 

– Mazer M, Perrone J. J Med Toxicol. 2008 Mar;4(1):2-6.

Paracetamol - Intoxikation

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