care - Vascularcare.de

Herausgeber:
Univ.-Prof. Dr. med. Job Harenberg
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Univ.-Prof. Dr. med. Dr.-Ing. Holger Kiesewetter
Hämostaseologicum Berlin
Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny
Charité – Universitätsmedizin Berlin
vascular care
Praxis und Forschung im Trend
3|2010
Einzelpreis: EUR 3,99
Thromboseschutz
Einsatz von NMH während der
Schwangerschaft
Bisher wenig beachtet
Thromboserisiko bei erworbenem
von-Willebrand-Syndrom
Welthämophilietag 2010
FXIII-Mangel – Krankheitsbild einer
seltenen Gerinnungsstörung

Impressum
Herausgeber:
Univ.-Prof. Dr. med. Job Harenberg
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Medizinische Fakultät Mannheim
Klinische Pharmakologie
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Univ.-Prof. Dr. med. Dr.-Ing. Holger Kiesewetter
Hämostaseologicum
Mohrenstraße 6, 10117 Berlin
Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Institut für Transfusionsmedizin
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Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Pharmazeutisches Institut
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Institut für Transfusionsmedizin
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und Onkologie, Fachbereich Pädiatrie
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Originalie
Einsatz von niedermolekularen Heparinen zur Therapie
und Prophylaxe während der Schwangerschaft
EKKEHARD SCHLEUSSNER, Klinik für Frauenheilkunde und GEburtshilfe, Friedrich-Schiller-Universität, JEna
Schon eine normale Schwangerschaft
bedeutet ein erhöhtes Thromboserisiko.
Aber welche Schwangeren
benötigen tatsächlich auch eine
medikamentöse Thromboseprophylaxe
und wie ist bei akuten thromboembolischen
Ereignissen zu
behandeln? E. SCHLEUSSNER geht
der Frage nach, ob und wie Heparine
sicher für Mutter und Kind
eingesetzt werden können. Möglicherweise
besteht zudem ein
Zusammenhang zwischen Schwangerschaftskomplikationen
und
thrombophilen Störungen. Lassen
die in diesem Zusammenhang verfügbaren
Daten eine Handlungsempfehlung
zu, um vielleicht sogar
gerade durch den Einsatz von Antikoagulanzien
beispielsweise die
Früh- und Fehlgeburtenrate bei den
betroffenen Frauen zu senken?
Die normale Schwangerschaft stellt
einen hyperkoagulablen Zustand dar.
Erkennbar wird dies an den deutlich
aktivierten Gerinnungsparametern und
einer gleichzeitigen Konzentrationsabnahme
der antikoagulatorischen Faktoren
wie Protein S und C sowie an einer
erworbenen APC-Resistenz und einer
gestörten Fibrinolyse bei Schwangeren.
Die Spiegel der Aktivierungsmarker
der Blutgerinnung sind während der
Schwangerschaft physiologisch erhöht,
beispielsweise die D-Dimere als Zeichen
einer reaktiven Steigerung der Fibrinolyse.
Thromboserisiko in der
Schwangerschaft
Entsprechend ist auch das Risiko für
eine venöse Thromboembolie fünfbis
sechsmal so hoch wie bei Nicht-
Schwangeren [13]. Erblich bedingte
oder erworbene Thrombophilien sind
bei mehr als der Hälfte der Frauen mit
schwangerschaftsassoziierten venösen
Thromboembolien nachweisbar.
Auch im Bereich der plazentaren
Durchblutung ist eine Feinabstimmung
zwischen prokoagulatorischen und
antikoagulatorischen Komponenten
notwendig. Hier erhöhen insbesondere
die niedrigen Druckverhältnisse und
Fließgeschwindigkeiten zusammen mit
der schwangerschaftsbedingten Hyperkoagulabilität
die Thrombosegefahr.
Daher ist es plausibel, dass durch eine
Thrombophilie das Risiko für eine plazentare
Insuffizienz und deren Komplikationen
wie intrauterine Wachstumsretardierungen,
Plazentainfarkte mit
vorzeitiger Plazentalösung, Fehl- und
Totgeburten sowie weitere Schwangerschaftskomplikationen
steigen kann.
Unfraktionierte und insbesondere niedermolekulare
Heparine werden daher
heute während der Schwangerschaft
immer häufiger nicht nur zur Rezidivprophylaxe
und Akut-Therapie von
venösen thromboembolischen Ereignissen
(VTE) eingesetzt, sondern auch
zur Prävention von wiederholten Fehlgeburten
und anderen Schwangerschaftskomplikationen
[17]. Die Evidenz
einer solchen Indikation soll im
Folgenden dargestellt werden.
Sicherheit von Heparinen in der
Schwangerschaft: Um eine Antikoagulation
mit unfraktioniertem Heparin
(UFH) oder niedermolekularen Heparinen
(NMH) während der Schwangerschaft
durchführen zu können, müssen
zuvor potenzielle Risiken sowohl
für den Feten als auch für die Mutter
ausgeschlossen werden. Von UFH ist
bekannt, dass es nicht die Plazentaschranke
überwindet. Es besteht folglich
kein Risiko bezüglich Teratogenität
oder fetaler Blutungen [11]. In einer
Reihe von Studien konnte die therapeutische
Sicherheit von UFH für den
Fetus nachgewiesen werden [14, 15].
14 Vascular Care 3/2010 Vol. 20

NMH-Einsatz für Feten
unbedenklich
Auch für NMH liegen Belege vor, dass
die Substanzen nicht über die Plazenta
in den fetalen Kreislauf übertreten [12].
In einer großen Metaanalyse aller bis
dato verfügbaren Daten wurde von
GREER im Jahr 2005 die Unbedenklichkeit
des Einsatzes von NMH für den
Feten bestätigt [17].
Die möglichen Nebenwirkungen einer
Antikoagulanzientherapie bei der
Mutter sind die gleichen wie bei nicht
schwangeren Patientinnen. Sie umfassen
Blutungen, heparininduzierte
Thrombozytopenien (HIT), heparinassoziierte
Osteoporosen und lokale
Beschwerden an den Injektionsstellen.
In einer Kohortenstudie wurde von 2%
heparinbedingter Blutungen sowohl
bei Schwangeren als auch bei nicht
schwangeren Patientinnen berichtet
[14, 15].
Unter Gabe von UFH tritt bei bis zu
3% der nicht schwangeren Patientinnen
eine HIT auf; diese birgt ein
zusätzliches hohes Risiko für schwere
thromboembolische Ereignisse bei
gleichzeitiger Blutungsgefahr [32].
Für Schwangere liegen dazu keine
Daten vor. Insbesondere während der
Schwangerschaft stellt jedoch eine solche
Thrombozytopenie eine besonders
kritische Nebenwirkung dar, die von
anderen schwangerschaftsassoziierten
Thrombozytopenien (z.B. HELLP-Syndrom)
abgegrenzt werden muss.
Bei Langzeitgabe von UFH (bereits ab
vier Wochen) muss mit einem heparininduzierten
Knochendichteverlust
von bis zu 30% gerechnet werden [8].
Über eine symptomatische Osteoporose
mit Frakturen wurde auch bei 2
bis 3% der Schwangeren unter UFH
berichtet [7].
Gegenüber UFH besitzen NMH ein
wesentlich günstigeres Nebenwirkungsprofil.
Eine Metaanalyse mit 2.777 eingeschlossenen
Schwangeren ergab eine
Blutungsrate von 1,98% (95%-CI =
1,50 bis 2,57%). Dabei handelte es sich
jedoch überwiegend um schwangerschaftsbedingte
Blutungen. Allergische
Hautreaktionen traten bei 1,80%
(95%-CI = 1,34 bis 2,37%) und osteoporotische
Frakturen nur bei 0,04%
(95%-CI = 0,01 bis 0,20%) aller erfassten
Schwangerschaften auf. Eine heparininduzierte
Thrombozytopenie wurde
in keinem Fall diagnostiziert [17]. In der
deutschen EThIG-Studie mit 810 eingeschlossenen
behandelten Schwangeren
wurde dieses günstige Nebenwirkungsprofil
von NMH bestätigt. Die Blutungsrate
betrug dort 1,1%. Nur in einem
Fall wurde eine Osteoporose diagnostiziert,
eine HIT trat unter der NMH-
Applikation nicht auf [4].
Wirkstoff
Handelsname Fertigspritze
Certoparin Mono-Embolex ®
Tabelle 1:
In der klinischen Praxis verwendete
niedermolekulare
Heparine
Dalteparin
Enoxaparin
Nadroparin
Tinzaparin
Fragmin ® P forte 5.000 I.E.
Clexane 40 mg
Fraxiparin 0,4 ml
innohep ® 3.500 I.E
Vascular Care 3/2010 Vol. 20 15

Originalie
EKKEHARD SCHLEUSSNER, Klinik für Frauenheilkunde und GEburtshilfe, Friedrich-Schiller-Universität, JEna
Aufgrund dieses weit günstigeren
Nebenwirkungsprofils haben NMH als
Mittel der Wahl weitgehend UFH zur
Prophylaxe und Therapie thromboembolischer
Ereignisse und thrombophilieassoziierter
Schwangerschaftskomplikationen
abgelöst, auch wenn die
Datenlage zur Effektivität von NMH
während der Schwangerschaft derzeit
noch nicht ausreichend ist.
Weitere Vorteile der NMH gegenüber
UFH sind
• eine bessere antithrombotische
Wirksamkeit bei geringerer Blutungsneigung
• eine längere Halbwertszeit, so dass
meist nur eine Injektion täglich notwendig
ist
• eine bessere Handhabbarkeit der
Fertigspritzen zur Selbstinjektion mit
geringerem Injektionsvolumen
Prinzipiell sind alle in der klinischen
Praxis verwendeten NMH zum Einsatz
während der Schwangerschaft geeignet.
Die meisten Erfahrungen liegen
bislang jedoch für Dalteparin, Enoxaparin
und Tinzaparin vor (Tab. 1).
Im Folgenden wird auf Angaben zu
Einsatz und Dosierung von UFH verzichtet
und die Darstellung auf die
Verwendung von NMH fokussiert.
Therapie thromboembolischer Komplikationen
während der Schwangerschaft:
Venöse Thrombosen sind
eine der häufigsten schwerwiegenden
Komplikationen während der Schwangerschaft,
und die Lungenembolie ist
die Hauptursache für maternale Mortalität
in Europa und Nordamerika [1].
Die Inzidenz der maternalen Mortalität
beträgt 1,1 pro 100.000 Schwangerschaften
[19], während eine VTE bei
0,6 bis 1,3 pro 1.000 Schwangerschaften
auftritt [1]. Die Inzidenz antenatal
über den gesamten Schwangerschaftsverlauf
entspricht dabei der Inzidenz
sechs Wochen postpartal auftretender
VTE. Die VTE-Häufigkeit ist über
alle Schwangerschaftswochen in etwa
gleich verteilt; das höchste VTE-Risiko
besteht allerdings in den ersten vier
Wochen post partum [18].
Anamnestische Risikofaktoren für VTE
sind vor allem
• Z.n. assistierter reproduktionsmedizinischer
Maßnahme
• Gestationsdiabetes
• Mehrlingsschwangerschaft
• Primiparität
• maternales Alter über 35 Jahre
Postpartal tragen eine operative Entbindung,
Präeklampsie und Plazentationsstörungen
wesentlich zum VTE-
Risiko bei [18].
NMH-Therapie in gewichtsadaptierter
Dosierung
Basierend auf den großen Studien
bei nicht schwangeren Patienten und
den Ausführungen zur Sicherheit von
NMH wird heute für die Mehrzahl der
Schwangeren mit akuter VTE oder Lungenembolie
eindeutig eine NMH-Therapie
in gewichtsadaptierter therapeutischer
Dosierung empfohlen (Tab.
2). Die Notwendigkeit, zum Therapiemonitoring
die Faktor-Xa-Aktivität zu
bestimmen, bleibt aktuell umstritten
und ist bei der Unsicherheit vorhandener
Xa-Aktivität-Testsysteme wohl eher
nicht von Wert. Ausnahmen können
extrem niedriges (< 50 kg) oder hohes
(> 90 kg) Körpergewicht oder Nierenfunktionsstörungen
sein [24].
Das initiale Therapiemanagement bei
einer Venenthrombose in der Schwangerschaft
unterscheidet sich nicht von
der VTE-Behandlung nicht schwangerer
Frauen. Die Antikoagulation zur
Sekundärprophylaxe muss mindestens
bis zum Ende des Wochenbetts fortgeführt
werden (AWMF-Leitlinie). Da
Vitamin-K-Antagonisten während der
Schwangerschaft nicht in Frage kommen,
wird die Fortsetzung der NMH-
Behandlung empfohlen [1]. Unklar ist,
ob nach einer Initialtherapie von mindestens
fünf Tagen die therapeutische
Dosierung während der Schwangerschaft
beibehalten werden muss oder
ob auf 75% oder eine intermediäre
halbtherapeutische Dosierung reduziert
werden kann [5].
16 Vascular Care 3/2010 Vol. 20

Tabelle 2:
Therapie der Bein- und Beckenvenenthrombose
mit niedermolekularen
Heparinen [2]
Wirkstoff Präparat Hersteller Dosierung Intervall
Certoparin
Mono-Embolex
Novartis 8.000 I.E. s.c. 2 x tgl.
THERAPIE ®
Dalteparin Fragmin ® Pfizer 100 I.E./kg KG s.c. 2 x tgl.
Fragmin ® Pfizer 200 I.E./kg KG s.c. 1 x tgl.
Enoxaparin Clexane Sanofi-Aventis 1,0 mg/kg KG s.c. 2 x tgl.
Clexane Sanofi-Aventis 1,5 mg/kg KG s.c. 1 x tgl.
Nadroparin Fraxiparin GSK 0,1 ml/10 kg KG s.c. 2 x tgl.
Fraxodi ® GSK 0,1 ml/10 kg KG s.c. 1 x tgl.
Fraxiforte ® (CH) GSK 0,1 ml/10 kg KG s.c. 1 x tgl.
Tinzaparin innohep ® LEO 175 I.E./kg KG s.c. 1 x tgl.
Um Blutungskomplikationen zu vermeiden,
sollte eine therapeutische Antikoagulation
24 Stunden vor einer
Geburtseinleitung oder einer geplanten
Sectio caesarea bzw. bei Geburtsbeginn
ausgesetzt werden [24]. Vollheparinisierte
Schwangere können keine
peridurale oder Spinalanästhesie unter
der Geburt erhalten.
Therapieumstellung auf UFH
i.v. möglich
Besteht ein sehr hohes Rezidivrisiko
(z.B. akute VTE innerhalb der letzten
4 Wochen), kann durch eine Umstellung
der Antikoagulation auf UFH i.v.
in therapeutischer Dosierung ca. vier
bis sechs Stunden vor der zu erwartenden
Kindsentwicklung der Zeitraum
einer unzureichenden Antikoagulation
verkürzt werden [1]. Alternativ dazu
besteht dann auch eine der wenigen
Indikationen für einen Vena-cava-Filter
[2]. Ein solches Management erfordert
in jedem Fall eine enge interdisziplinäre
Zusammenarbeit.
Die NMH-Behandlung ist ca. vier Stunden
nach der Geburt/Sectio wieder aufzunehmen
und für mindestens sechs
Wochen fortzuführen.
Thromboseprophylaxe in Schwangerschaft
und Wochenbett: Frauen
haben während der Schwangerschaft
und im Wochenbett generell ein ca.
sechsfach erhöhtes Thromboserisiko.
Patientinnen, die bereits vor der
Schwangerschaft eine VTE oder Lungenembolie
erlitten haben oder aus
anderen Gründen zusätzlich ein hohes
Thromboserisiko aufweisen (z.B. nach
Herzklappenersatz oder bei bekannter
Thrombophilie), benötigen in dieser
Zeit eine risikoadaptierte Thromboseprophylaxe.
Generell sollten bei den
Betroffenen Immobilisation und Dehydrierung
möglichst vermieden werden
[25]. Durch das konsequente Tragen
von oberschenkellangen Kompressionsstrümpfen
Klasse 2 während der
gesamten Schwangerschaft und im
Wochenbett kann das Thromboserisiko
bereits erheblich reduziert werden [30].
Alle Frauen mit einem erhöhten Thromboserisiko
sollten im Wochenbett eine
Thromboseprophylaxe mit NMH in
mittlerer prophylaktischer Dosierung
über einen Zeitraum von vier bis sechs
Wochen erhalten. Die Experten sprechen
sich in den internationalen Empfehlungen
gegen eine routinemäßige
Thromboseprophylaxe mit Heparinen
während der Schwangerschaft aus und
machen diese von einer individuellen
Risikoabwägung abhängig [1, 25]. Für
eine risikoadaptierte Prophylaxe haben
sich die Kriterien zur Risikostratifizierung
bewährt, die in der deutschen
EThIG-Studie mit 810 Schwangeren
mit hohem Thromboserisiko entwickelt
worden sind (Tab. 3).
Demnach kann auf eine antepartale
NMH-Prophylaxe verzichtet werden,
wenn eine VTE vor der Schwangerschaft
durch einen bekannten Auslöser
(z.B. perioperativ oder durch Immobilisation
unabhängig von Schwangerschaft
oder Hormoneinnahme) ohne
Nachweis einer Thrombophilie verursacht
wurde.
Vascular Care 3/2010 Vol. 20 17

Originalie
EKKEHARD SCHLEUSSNER, Klinik für Frauenheilkunde und GEburtshilfe, Friedrich-Schiller-Universität, JEna
Tabelle 3:
Risikostratifizierung zur
Thromboseprophylaxe in der
EThIG-Studie [4]
Risikostratifizierung Behandlung Empfohlene Dosierungen
Gruppe 1 – Niedriges Risiko
• Thrombophilie ohne eigene oder
familiäre Thromboseanamnese
• Schwangere mit Thromboseanamnese
ohne Thrombophilie
• Schwangere mit > 2 Risikofaktoren
• asymptomatische Frauen mit APL*-
Antikörpern
• klinische Überwachung und nicht
medikamentöse Thromboseprophylaxe
(Kompressionsstrümpfe)
• postpartal Behandlung mit NMH
über 2 Wochen
• antenatal Behandlung mit NMH bei
Auftreten zusätzlicher Risikofaktoren
(z.B. Immobilisation, Varikosis, Ödeme
usw.)
• Behandlung bei zusätzlichen
Risikofaktoren und postpartal
wie in Gruppe 2
Gruppe 2 – Hohes Risiko
• Schwangere mit Thrombophilie und
Thromboseanamnese
• Schwangere mit anamnestisch idiopathischer
oder bei Schwangerschaft
aufgetretener Thrombose
• Schwangere mit anamnestisch wiederholten
Thrombosen
• Schwangere mit APL-Syndrom ohne
Thrombose
• Schwangere mit homozygoter Faktor-
V-Leiden-Mutation
• Schwangere mit Antithrombinmangel
ohne anamnestische Thrombose
• Prophylaxe mit NMH ab Schwangerschaftsbeginn
bis 6 Wochen postpartal
• bei APL-Syndrom in Kombination mit
ASS (100 mg/Tag )
• 50 – 100 Anti-Xa I.E./kg KG
z.B. 2.500 – 10.000 I.E. Dalteparin s.c.
bis 6 Wochen postpartal
Gruppe 3 – Sehr hohes Risiko
• Schwangere mit Antithrombinmangel
und vorheriger Thrombose
• Schwangere mit permanenter oraler
Antikoagulation oder künstlichen
Herzklappen
• Schwangere mit APL-Syndrom und
vorheriger Thrombose
• akutes thromboembolisches Ereignis
• Therapie mit NMH ab Schwangerschaftsbeginn
bis 6 Wochen postpartal
• Therapiemonitoring mittels Anti-Xa-
Aktivität
• bei APL-Syndrom in Kombination mit
ASS (100 mg/Tag )
• 100 – 150 Anti-Xa I.E./kg KG /Tag
z.B. 2 x 5.000 I.E. Dalteparin
• Anti-Xa-Bereich 0,4 – 0,8 I.E.:
200 Anti-Xa I.E./kg KG/Tag
* APL: Antiphospholipid
18 Vascular Care 3/2010 Vol. 20

Gleiches gilt für Schwangere, bei denen
zwar eine Thrombophilie bekannt, aber
noch nie eine VTE oder eine schwerwiegende
Schwangerschaftskomplikation
aufgetreten ist. Sollten während
der Schwangerschaft zusätzliche Risikofaktoren
auftreten, z.B. Immobilisation
aufgrund von Fehl- oder Frühgeburtsbestrebungen,
extensive Gewichtszunahme,
ausgeprägte Ödeme oder Varikosis,
dann ist auch bei diesen Patientinnen
eine NMH-Prophylaxe in gewichtsadaptierter
prophylaktischer
Dosierung erforderlich.
Indikationen für eine Thromboseprophylaxe
mit NMH
Trat eine vorherige VTE im Zusammenhang
mit einer Schwangerschaft oder
unter hormoneller Kontrazeption auf
oder findet sich kein auslösendes Ereignis
dafür (idiopathische VTE), wird eine
medikamentöse Thromboseprophylaxe
mit Nachweis der Schwangerschaft bzw.
so früh wie möglich empfohlen [6].
Wurde bei einer vorherigen VTE eine
Thrombophilie diagnostiziert oder traten
mehrere Thrombosen auf, besteht
gleichfalls die Notwendigkeit einer
frühen und konsequenten Thromboseprophylaxe
mit NMH in intermediärer
Dosierung.
Unter den Thrombophilien nimmt der
selten auftretende Antithrombinmangel
eine Sonderstellung ein, da dadurch
das VTE-Risiko auf 50% steigt.
Frauen mit einem diagnostizierten
Antithrombinmangel müssen unabhängig
von vorherigen Komplikationen
während der gesamten Schwangerschaft
und im gesamten Wochenbett
eine Thromboseprophylaxe erhalten.
Umstellung von oraler
Antikoagulation auf NMH
Patientinnen unter permanenter Antikoagulation
mit Vitamin-K-Antagonisten
aufgrund wiederholter VTE oder
künstlicher Herzklappen benötigen von
Schwangerschaftsbeginn an eine Heparinisierung
in therapeutischer Dosierung,
deren Wirksamkeit anhand der
Anti-Xa-Aktivität überprüft werden
muss.
Dies gilt auch für Schwangere mit
bekanntem Antithrombinmangel, die
bereits eine Thrombose erlitten haben,
und natürlich für Patientinnen mit
aktuellen thromboembolischen Ereignissen
während der Schwangerschaft
und im Wochenbett.
Antikoagulation zur Prophylaxe von
Schwangerschaftskomplikationen:
In einer Vielzahl von Studien wurde
im letzten Jahrzehnt eine Assoziation
von thrombophilen Störungen und
dem Auftreten von wiederholten Fehlgeburten,
Präeklampsie, intrauteriner
Wachstumsretardierung und vorzeitiger
Plazentalösung gefunden [26]. Aus
diesen Beobachtungen wird vorschnell
eine kausale Rolle der Gerinnungsstörungen
für die Schwangerschaftskomplikationen
abgeleitet, die dann mit
einer prophylaktischen Antikoagulation
verhindert werden sollen. So ist in
Deutschland nach einer solchen Komplikation
in einer vorangegangenen
Schwangerschaft die prophylaktische
Anwendung von NMH bei Schwangeren
mit und ohne nachgewiesene
Thrombophilie inzwischen oft – auch
unkritisch – in die klinische Routine
übernommen worden. Die Effektivität
eines solchen Einsatzes ist bislang
jedoch nicht durch Studien ausreichend
belegt worden.
Als gesichert gilt der Nutzen einer
Kombination von Heparin und niedrig
dosierter Acetylsalicylsäure bei Schwangeren
mit einem Antiphospholipid-
Syndrom (APL-Syndrom) [28]. In einer
Cochrane-Metaanalyse wurde eine
Reduktion der Fehlgeburtenrate von
54% unter dieser Kombination angegeben
[9]. Kürzlich wurde allerdings
in einer Studie von LASKIN et al. keine
Verbesserung der Schwangerschaftserfolgsrate
durch die Gabe von NMH
plus Acetylsalicylsäure im Vergleich zur
Monotherapie mit Acetylsalicylsäure
(100 mg/Tag) gefunden; allerdings
weist diese Studie keine ausreichende
statistische Aussagekraft auf [21].
In der aktuellsten Metaanalyse von
MAK et al. [22], in der die Daten von
LASKIN mit einbezogen sind, wurde
der Nutzen der Kombinationstherapie
zur Fehlgeburtsprävention erneut eindeutig
bestätigt. Ein positiver Effekt
auf die Häufigkeit von Frühgeburten
und Präeklampsie sowie auf das
Geburtsgewicht konnte jedoch nicht
nachgewiesen werden. In der deutschen
EThIG-Studie wurde durch die
Kombination von Dalteparin und Acetylsalicylsäure
bei Frauen mit nachgewiesenem
APL-Syndrom (n = 98) ein
erfolgreicher Schwangerschaftsausgang
in 89% der Fälle erreicht; dabei
war bei einer Patientin ein HELLP-
Syndrom aufgetreten und 19% der
Schwangerschaften endeten in einer
Frühgeburt [29].
Vascular Care 3/2010 Vol. 20 19

Originalie
EKKEHARD SCHLEUSSNER, Klinik für Frauenheilkunde und GEburtshilfe, Friedrich-Schiller-Universität, JEna
Bei Frauen mit wiederholten Aborten
ohne Nachweis eines APL-Syndroms ist
die Datenlage uneinheitlich. Zwar gibt
es unzählige Fallberichte und Beobachtungsstudien,
die einen günstigen
Effekt von NMH bei Frauen mit oder
ohne nachgewiesene Thrombophilie,
aber mit belasteter geburtshilflicher
Anamnese auf den Schwangerschaftsausgang
aufzeigten, die Bestätigung
durch beweiskräftige randomisierte
Studien steht allerdings noch aus [27].
Die aktuelle Cochrane-Metaanalyse
bezog von 20 Studien nur zwei in ihre
Auswertung ein und kommt zu dem
Fazit: „There is a paucity in studies
on the efficacy and safety of aspirin
and heparin in women with a history
of at least two miscarriages without
apparent causes other than inherited
thrombophilia. …. large randomised
placebo-controlled trials are still
urgently needed” [20].
Ziel: Erhöhung der
Lebendgeburtenrate
In einer eigenen Zusammenstellung
aller prospektiven randomisierten Studien
zu diesem Thema fanden sich vier
weitere verwertbare Publikationen, in
denen die Wirksamkeit von NMH mit
der von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure
[20, 31], mit Plazebo [10, 20]
oder mit Folsäure (0,5 mg/Tag) verglichen
wurde [3]. Während in der niederländischen
HABENOX-Studie unter
Enoxaparin eine Senkung der Fehlgeburtenrate
um ca. 10% gegenüber
Monotherapie mit Acetylsalicylsäure
(100 mg) ermittelt wurde [31], ergab
sich in der ebenfalls in Holland durchgeführten
ALIfE-Multicenterstudie
kein Vorteil für die Patientinnen, die
Nadroparin plus Acetylsalicylsäure oder
Acetylsalicylsäure allein (vs. Plazebo)
erhalten hatten [20].
Zwei ägyptische Studien belegten
dagegen einen günstigen Effekt der
NMH-Behandlung. In der bislang größten
Studie mit 340 eingeschlossenen
Schwangeren mit habituellen Aborten,
aber ohne nachgewiesene Thrombophilie,
konnte durch Enoxaparin die
Lebendgeburtenrate signifikant von 6
auf 95% gesteigert werden [3]. Eine
kürzlich vorgestellte Metaanalyse, die
diese Studien mit einbezog, zeigte
einen Trend zu einer Verbesserung des
Schwangerschaftsausgangs unter NMH
[23].
Die Forderung nach ausreichend großen,
gut organisierten Studien besteht
jedoch weiter, denn nur so kann der
tatsächliche Nutzen einer Prophylaxe
mit NMH bewiesen werden. Aktuell
sind dazu Studien in Schottland (SPIN-
Studie, geplante 600 Schwangere),
Frankreich (PREFIX-Studie, 610 Schwangere)
und in Deutschland / Österreich
(EThIG-II-Studie, 485 Schwangere) in
Arbeit. Für die deutschsprachige EThIG-
II-Studie wurden bislang ca. 240 Frauen
mit zwei und mehr Frühaborten oder
einem Spätabort rekrutiert. Weitere
Informationen zu dieser Studie und die
teilnehmenden Studienzentren sind
unter www.ethig2.de nachzulesen.
Zusammenfassung
Zusammenfassend kann festgestellt
werden, dass der Einsatz von NMH
in Schwangerschaft und Wochenbett
eine für Mutter und Kind sichere
und effektive Prophylaxe und Therapie
thromboembolischer Komplikationen
ermöglicht. Ob NMH über den Einsatz
bei einem gesicherten Antiphospholipid-Syndrom
hinaus zur Prophylaxe
von Schwangerschaftskomplikationen
geeignet sind, kann bislang nicht
sicher beurteilt werden, so dass ein
unkritischer klinischer Einsatz derzeit
nicht befürwortet werden kann.
Literatur
1. American College of Chest Physicians Evidence-
Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).
Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J:
Venous Thromboembolism, Thrombophilia,
Antithrombotic Therapy, and Pregnancy. CHEST 133
(2008) 844S–886S
2. AWMF Leitlinie 065/002 Diagnostik und Therapie
der Bein- und Beckenvenenthrombose und Lungenembolie
3. Badawy AM, Khiary M, Sherif LS, Hassan M, Ragab
A, Abdelall I: Low-molecular weight heparin in patients
with recurrent early miscarriages of unknown
aetiology. J Obstet Gynaecol. Apr 28(3) (2008 )
280–84
4. Bauersachs R, Dudenhausen J, Faridi A, Fischer T
for the EThIG Investigators: Risk stratification and
heparin prophylaxis to prevent venous thromboembolism
in pregnant women. Thromb Haemost 98
(2007) 1237–45
5. Bauersachs R: Treatment of venous thromboembolism
during pregnancy. Thromb Res 123 Suppl 2
(2009) S45–S50
6. Clark P, Bates SM: North American and british
guidelines for antithrombotic therapy: Are we
reaching consensus? Thromb Res 123 Suppl 2
(2009) S111–23
20 Vascular Care 3/2010 Vol. 20

7. Dahlman TC: Osteoporotic fractures and the
recurrence of thromboembolism during pregnancy
and the puerperium in 184 women undergoing
thromboprophylaxis with heparin. Am J Obstet
Gynecol 168 (1993) 1265–70
8. Douketis JD, Ginsberg JS, Burrows RF, et al.: The
effects of long-term heparin therapy during pregnancy
on bone density. Thromb Haemost 70 (1996)
254–57
9. Empson MB, Lassere M, Craig JC, Scott JR:
Prevention of recurrent miscarriage for women
with antiphospholipid antibody or lupus
anticoagulant. Cochrane Database of Systematic
Reviews (2005), Issue 2. Art. No.: CD002859. DOI:
10.1002/14651858.CD002859.pub2
10. Fawzy M, Shokeir T, El-Tatongy M, Warda O,
El-Refaiey AA, Mosbah A: Treatment options and
pregnancy outcome in women with idiopathic
recurrent miscarriage: a randomized placebocontrolled
study. Arch Gynecol Obstet 278 (2008)
33–38
11. Flessa HC, Kapstrom AB, Glueck HI, et al.: Placental
transport of heparin. Am J Obstet Gynecol 93
(1965) 570–73
12. Forestier F, Daffos F, Rainaut M, et al.: Low molecular
weight heparin (CY 216) does not cross the
placenta during the third trimester of pregnancy.
Thromb Haemost 57 (1987) 234
13. Franchini M: Haemostasis and pregnancy. Thromb
Haemost 95 (2006) 401–13
14. Ginsberg JS, Hirsh J, Turner CD, et al.: Risks to the
fetus of anticoagulant therapy during pregnancy.
Thromb Haemost 61 (1989) 197–203
15. Ginsberg JS, Kowalchuk G, Hirsh J, et al.: Heparin
therapy during pregnancy: risks to the fetus and
mother. Arch Intern Med 149 (1989) 2233–36
16. Greer IA: Prevention of venous thromboembolism in
pregnancy. Eur J Med Res 9 (2004) 135–45
17. Greer IA, Nelson-Piercy C: Low-molecular-weight
heparins for thromboprophylaxis and treatment of
venous thromboembolism in pregnancy: a systematic
review of safety and efficacy. Blood 106 (2005)
401–7
18. Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM: Incidence
and risk patterns of venous thromboembolism in
pregnancy and puerperium – a register-based casecontrol
study. Am J Obstet Gynecol 198 (2) (2007)
233.e1–7.
19. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER:
Venous thromboembolism during pregnancy and
the postpartum period: incidence, risk factors,
and mortality. Am J Obstet Gynecol 194 (2006)
1311–15
20. Kaandorp S, Goddijn M, van der Post J et al.:
Aspirin and Aspirin Combined with Low-Molecular-
Weight Heparin in Women with Unexplained
Recurrent Miscarriage: a Randomized Controlled
Multicenter Trial (ALIFE Study) Blood 114 (2009)
202
21. Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, Crowther MR,
Ginsberg JS, Hawker GA, Kingdom JC, Barrett J,
Gent M: Low Molecular Weight Heparin and Aspirin
for Recurrent Pregnancy Loss: Results from the
Randomized, Controlled HepASA Trial. J Rheumatol
Feb 36(2) (2009) 279–87
22. Mak A, Cheung M, Cheak AA, Chunman Ho R:
Combination of heparin and aspirin is superior to
aspirin alone in enhancing live births in patients
with recurrent pregnancy loss and positive
antiphospholipid antibodies: a meta-analysis of
randomized controlled trials and meta-regression.
Rheumatology 49 (2010) 281–88
23. Mantha S, Bauer KA, Zwicker JI: Low molecular
weight heparin to achieve live birth following
unexplained pregnancy loss: a meta-analysis. Blood
114 (2009) 202
24. RCOG Green-top Guideline No. 28 (2007): Thrombembolic
disease in pregnancy and the puerperium:
acute management. www.rcog.org.uk
25. RCOG Green-top Guideline No. 37 (2009): Thrombosis
and Embolism during Pregnancy and the
Puerperium, Reducing the Risk. www.rcog.org.uk
26. Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al.: Thrombophilia
in pregnancy: a systematic review. Br J
Haematol 132(2) (2006) 171–96
27. Rodger M: Thrombophilia and placenta-mediated
pregnancy complications: from the bench to
bedside to policy. Thromb Res 123 Suppl 2 (2009)
S100–S4
28. Schleussner E: Impact of the antiphospholipid syndrome
on complications during pregnancy. Transfus
Med Hemother 33 (2006) 486–94
29. Schleussner E, Fischer T, Thaler C, Bauersachs R for
the ETHIG Investor Group: Successful treatment
of antiphospholipid antibody syndrome during
pregnancy with dalteparin and low dose aspirin.
Thromb Res 123 Suppl 2 (2009) S145
30. Scottish Intercollegiate Guidelines Network.
Prophylaxis of venous thromboembolism. A national
clinical guideline no 36. Edinburgh; SIGN (1999)
31. Visser J, Ulander V, Bloemenkamp K, Kaaja R: A
randomised controlled multicenter study: The effect
of enoxaparin and/or aspirin on prevention of
recurrent miscarriage in women with or without
thrombophilia, HABENOX-study. Intern J Gynecol
Obstet 107 Suppl 2 (2009) S371
32. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al.: Heparin
induced thrombocytopenia in patients treated with
low molecular weight heparin or unfractionated
heparin. N Engl J Med 332 (1994) 1330–35
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Ekkehard Schleußner
Klinikum der Friedrich-Schiller-
Universität
Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe
Abteilung Geburtshilfe
Bachstraße 18
07740 Jena
Vascular Care 3/2010 Vol. 20 21

vascular care
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