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PHARMAZIE UND MEDIZIN PHARMACIE ET MÉDECINE Wirkstoff Form Puffer Präparate ∆ Tmax Minuten ASS ASS Ja Alka-Seltzer Brausetabl. Aspirin 500, -Instant, -Migräne, -Kautabl. Aspro Brausetabl. 0–15 Lysinat Nein Alcacyl-Pulver, Aspégic 0–15 Carbasalat Ja Alcayl Tabl. – Paracetamol Paracetamol Ja Dafalgan Odis, -BT, KAFA Flashtabs Panadol Brausetabl. 0–15 Ibuprofen Lysinat Nein Algifor Gran., Algifor L; Nurofen L Tabl. Sonotryl nF Tabl. 15–30 Arginat Nein Dolo-Spedifen 15–30 Natriumsalz Nein Saridon N Tabl. 0–15 Naproxen Natriumsalz Nein Aleve Tabl. – Diclofenac Kaliumsalz Nein Tonopan nF Tabl., Voltaren Dolo Tabl. 15–30 ∆ Tmax: verkürztes Tmax (=früherer Wirkungseintritt) mit schnell löslichem/r Salz/Arzneiform im Vergleich zur normalen Tablette bei Nüchterngabe (Angaben aus dem Arzneimittelkompendium der Schweiz, 2004) NF: neue Formel; BT: Brausetabletten Tabelle 2: Präparate mit schnell löslichen Salzen und Arzneiformen zierte und zugleich variable Bioverfügbarkeit ist ein ausreichender Plasmaspiegel nicht immer gewährleistet. [2] Paracetamol weist für Erwachsene bis zu einer Grenzdosis von ca. 4 g/Tag eine gute Verträglichkeit auf. Die Dosierung muss bei Leberinsuffizienz angepasst werden. Dank der guten Langzeiterfahrung und geeigneten Darreichungsformen kann es schon ab dem Säuglingsalter gegeben werden. Ibuprofen gewährt mit einer Bioverfügbarkeit von fast 100 Prozent, einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung bis 800 mg und einer hohen analgetischen Potenz eine zuverlässige analgetische Wirkung. Die Kinetik ist auch bei älteren Patienten und bei Alkoholikern (Leberinsuffizienz) nicht verändert. Das hohe Sicherheitsprofil erlaubt die Anwendung bei Kindern ab 12 Jahren (Rx ab 6 Jahren) und die Gabe in Sirupform. Naproxen ist nur als S-Enantiomer im Handel, da das R-Enantiomer weitgehend inaktiv ist. Es unterscheidet sich von den anderen NSAR durch eine längere Plasmahalbwertszeit und die lange Wirkdauer von 8 bis 12 Std. Obwohl Naproxen als Natriumsalz vorliegt und somit besser im Magensaft löslich ist, wird das Tmax auf nüchternen Magen nicht schneller erreicht als mit Ibuprofen. Diclofenac unterliegt v.a. in niedriger Dosierung einem hohen First-pass- Effekt und führt daher in Dosierungen unter 25 mg nicht zuverlässig zu ausreichenden Plasmaspiegeln [3]. Als effektives Analgetikum muss es in einer Dosis von 0,5–1 mg/kg KG dosiert werden, d.h. mindestens zwei Tabletten zu 12,5 mg für eine Person von 50 kg. [4] Rasche Schmerzlinderung (vgl. Tab. 2) Für eine schnelle Resorption und raschen Wirkungseintritt ist in erster Linie die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes und die Dauer der Magenpassage bedeutsam. Zur Resorptionsbeschleunigung werden schnell lösliche Arzneiformen und leicht lösliche Salzformen sowie die Kombination mit prokinetischen Arzneimitteln wie Domperidon oder Metoclopramid empfohlen. Erstaunlicherweise wird dagegen der Resorption verzögernde Einfluss einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme bei Analgetika wenig beachtet. Als schnell zerfallende Tablette eingenommen, ist auf nüchternen Magen (1 Std. vor und 2 Std. nach dem Essen) ein Wirkungseintritt nach 30 Minuten bis 2 Stunden zu erwarten. Setzt man bei ASS oder Ibuprofen besser lösliche Salze wie z.B. das Lysin- oder Argininsalz ein, lässt sich nüchtern genommen der Wirkungseintritt moderat beschleunigen (vgl. Tab. 2). Mit einer Brauseformulierung lässt sich interessanterweise nicht allgemein ein schnellerer Wirkungseintritt erzielen. In der Regel fällt nämlich der Wirkstoff im sauren Magen wieder aus [5]. Diesem Effekt versucht man durch Zugabe eines Puffers, der die Lösung im Magen aufrechterhalten soll, entgegenzuwirken. Bei Gabe mit oder nach der Nahrung wird in erster Linie die Magenentleerung und somit ein Übertritt in den Dünndarm – dem Ort der Resorption – verlangsamt. Je nach Zusammensetzung der Nahrung, der Art der Arzneiform (Brausetablette, Salzform, Magensaftresistenz u.a.), der Krankheitssymptome (Migräne, Parkinson, Diabetes u.a.) und der Komedikation (Opiate, Antidepressiva, Anticholinergika, Calciumblocker u.a.) muss dabei eine deut- 255 Schweizer Apothekerzeitung, 7/2004 liche Verzögerung des Wirkungseintrittes von Stunden – bei nicht zerfallenden Arzneiformen sogar bis 10 Stunden - berücksichtigt werden. [6] Mit der gut gemeinten Empfehlung, das Analgetikum mit oder nach dem Essen einzunehmen, wird der Zeitvorteil einer Salzform wieder aufgehoben und auch bei schnell zerfallenden Tabletten kann der Wirkungseintritt um Stunden verzögert sein. Die rektale Applikation ist in der Regel gekennzeichnet durch einen langsameren Wirkungseintritt im Vergleich zu einer nicht retardierten oralen Arzneiform. Für rektales Paracetamol z.B. beträgt Tmax 3 h, zusätzlich ist die Bioverfügbarkeit reduziert. [5,7] Analgetika vor oder nach dem Essen? – Wird ein Analgetikum zur schnellen Schmerzbekämpfung gewünscht, ist die Einnahme auf nüchternen Magen mit viel Flüssigkeit zu empfehlen. – Dass Analgetika mit dem Essen eingenommen besser verträglich seien als auf den leeren Magen, wird von Fachleuten nicht bestätigt. – Für die Entwicklung von gastrointestinalen Blutungen ist vor allem die systemische Prostaglandinhemmung verantwortlich. [6]. – Patienten, die über Magenprobleme klagen oder solche befürchten, sollen ASS vermeiden und einen gastrointestinal gut verträglichen Arzneistoff, z.B. Paracetamol oder Ibuprofen, wählen. Sichere Schmerzbehandlung (vgl. Tab. 3) Für den sicheren Einsatz sind individuell nach Alter und Gesundheitszustand die unerwünschten Wirkungen, Vorsichtsmassnahmen und Interaktionen der Arzneistoffe zu berücksichtigen. Die allgemeine Verträglichkeit ist für Paracetamol und Ibuprofen vergleichbar gut und signifikant besser als für ASS. Dies zeigte die Pain Study, worin 8233 Patienten zur Behandlung von leichten bis mässigen Schmerzen während 7 Tagen mit den genannten Analgetika in OTC-Dosierung behandelt wurden. [8] Paracetamol Paracetamol verursacht nur selten gastrointestinale Beschwerden. Der
PHARMAZIE UND MEDIZIN PHARMACIE ET MÉDECINE Paracetamol ASS, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen Unerwünschte • Hepatotoxizität in hohen Dosen • Übelkeit, Erbrechen, Durchfall: Wirkungen • Nephropathie bei chronischer Asprin/Naproxen > Diclofenac >Ibuprofen Anwendung (?) • PUB: Perforationen, Ulkus, Blutungen • Hautausschläge, Pruritus • Benommenheit, Schwindel (v.a. Naproxen) • Aspirinintoleranz • Reye-Syndrom Interaktionen • Keine relevanten Interaktionen • Blutungsgefahr erhöht: orale Antikoagulantien, niedermolekulare Heparine, orale Kortikosteroide • Abgeschwächte Blutdrucksenkung: Antihypertensiva • Risiko für Nierenversagen erhöht: Diuretika besonders in Kombination mit ACE-Hemmern oder Sartanen • Lithiumspiegel erhöht (gilt nicht für ASS) • Methotrexat-Toxizität erhöht Schwangerschaft • Ja 1. + 2. Trimenon: ja, 3. Trimenon: nein Stillzeit • Ja Ja, in niedrigen Dosen Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen, Schwangerschaft Verdacht eines Nephropathie-Risikos ist nicht gesichert aber auch nicht restlos beseitigt. Vor chronischer Einnahme hoher Dosen wird vorsichtshalber abgeraten. Das Hauptproblem ist die Hepatotoxizität bei Überdosierung. Bei der Metabolisierung in der Leber entsteht in geringer Menge ein stark reaktiver Metabolit, der normalerweise durch Glutathion sofort inaktiviert wird. Überdosierung führt zu Glutathionmangel; der reaktive Metabolit kann dann eventuell eine Leberzellnekrose und ein akutes Leberversagen verursachen. Toxische Auswirkungen wurden bei Erwachsenen bei Dosen über 6 bis 10 g beobachtet. Bei vorbestehender Leberschädigung (z.B. bei Alkoholikern) kann Paracetamol jedoch schon in niedrigeren Dosen hepatotoxisch wirken. Personen, die regelmässig mittlere bis grössere Alkoholmengen trinken, sollen Paracetamol vorsichtig dosieren. NSAR sind als Alternative für diese Patienten nicht besser geeignet, da Alkohol die Gefahr von Magen- und Varizenblutungen erhöht. Für Paracetamol sind während der Schwangerschaft und in der Stillzeit in therapeutischen Dosen keine Risiken bekannt. NSAR Am häufigsten sind gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Duchfall und Verstopfung. ASS verursacht diese unerwünschten Wirkungen am häufigsten, danach folgen mit absteigender Häufigkeit Naproxen, Diclofenac und Ibuprofen. [9, 10,11] Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen der NSAR sind die PUBs (Perforationen, Ulzera, Blutungen). Als Hauptursache gilt die systemische Hemmung der COX-1, das Journal suisse de pharmacie, 7/2004 bedeutet, dass auch bei rektaler und parenteraler Applikation PUBs entstehen können. [12] Das Risiko ist umso grösser, je höher die Dosierung und je länger die Anwendungsdauer ist. Eine regelmässige, chronische Einnahme ist deshalb kritischer zu werten als eine Kurzzeitanwendung. Weitere Risikofaktoren für PUBs sind: – Alter >60 Jahre – gleichzeitige Einnahme von Kortikosteroiden, Antikoagulanzien, weiteren NSAR und Alkohol – Ulzera und Magenblutungen in der Anamnese NSAR können zu Nierenversagen führen. Ursache ist eine verminderte Nierendurchblutung wegen der Hemmung von Prostaglandinen mit Gefäss erweiternder Wirkung. Das Risiko ist besonders vorhanden bei älteren Personen, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Diabetes, Diuretikabehandlung. Als speziell gefährdend gilt die Kombination von NSAR mit Diuretika und ACE- Hemmern oder Sartanen. [13] Verschiede NSAR reduzieren in unterschiedlichem Ausmass die Wirkung von Antihypertensiva. Eine Überwachung der Nierenfunktion und des Blutdruckes ist für NSAR in OTC-Dosierung in der Regel bei einer Einnahmedauer von mehr als 1 bis 2 Wochen notwendig (14). NSAR hemmen die Thrombozytenaggregation und verlängern dadurch die Blutungszeit. Die Aggregationshemmung dauert mit ASS ca. eine Woche (kovalente Bindung an die Cyclooxygenase), bei Naproxen, Ibuprofen und Diclofenac ca. 1–2 Tage (reversible Bindung an die Cyclooxygenase). [3, 15, 16] Vor Operationen wird empfohlen, die NSAR 7–10 Tage vor dem Eingriff abzusetzen. [17] 256 Ibuprofen kann ASS an den Bindungsstellen der COX konkurrenzieren und dadurch die länger anhaltende antithrombotische Wirkung von ASS antagonisieren. [12] Wird ASS zur Thromboseprophylaxe eingesetzt, sollte es nach dem heutigen Stand des Wissens mindestens 2 Std. vor Ibuprofen geschluckt werden. [18] Patienten, die NSAR und gleichzeitig Lithium, Methotrexat, orale Antikoagulanzien, Heparine oder Kortikosteroide anwenden, müssen überwacht werden. Diesen Patienten sollen NSAR nicht aktiv empfohlen werden. Die Aspirin-Intoleranz mit evtl. lebensbedrohlichen Bronchospasmen kommt bei Personen mit Asthma, Nasenpolypen und Urtikaria gehäuft vor. Alle NSAR sind kontraindiziert bei jenen Patienten, bei denen Aspirin oder andere nichtsteroidale Antirheumatika Asthmaanfälle, Urtikaria oder akute Rhinitis auslösen. Der Zusammenhang von ASS mit dem Reye Syndrom (evtl. tödliche Enzephalopathie und Hepatopathie) ist nicht eindeutig gesichert. Trotzdem wird empfohlen, bei Kindern unter 12 Jahren mit Virusinfektionen ASS zu vermeiden. NSAR können im 1. und 2. Trimenon der Schwangerschaft eingesetzt werden. In den letzten drei Schwangerschaftsmonaten sollen wegen erhöhtem Blutungsrisiko während der Geburt und der Gefahr des vorzeitigen Verschlusses des Ductus Botalli keine NSAR eingesetzt werden. Niedrige Dosen sind für stillende Mütter erlaubt. Wahl des Analgetikums Die von der Behörde zugelassenen Indikationen sind für alle Analgetika dieselben. Es sind dies Menstruationsschmerzen, Kopf- und Rückenschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Schmerzen nach Verletzungen und Zahnschmerzen. Paracetamol gilt jedoch bei Schmerzen mit Beteiligung von Entzündungsprozessen als weniger wirksam als die NSAR. Inwiefern sich die einzelnen NSAR bei den verschiedenen Indikationen in ihrer Wirksamkeit unterscheiden, kann auf Grund der vorhandenen Studien nicht beurteilt werden. Als Kriterien für die Wahl des Analgetikums sind deshalb vor allem die Verträglichkeit und Sicherheit, sowie der Wir-
Seite 1: Friedrich Möll, Marianne Beutler F

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