Magen-NHL; umschriebene Stadien

DEUTSCHE STUDIENGRUPPE 

GASTROINTESTINALE LYMPHOME 

DSGL 

Behandlung primärer Lymphome des Magens 

Therapieoptimierung in den 

Stadien I und II bei 

indolenten und aggressiven Lymphomen 

Protokoll DSGL 01/2003 

aktiviert am 1. Februar 2004 

1. Amendment vom 10. April 2007 

aktiviert am 8. Juni 2007 

2. Amendment vom 15. März 2011 

aktiviert am 1. Juni 2011 

Studienzentrale DSGL 

Universitätsklinikum Münster 

Albert-Schweitzer-Straße 33 

48149 Münster 

Telefon: 0251 83 49526 

0251 83 47593 

Telefax: 0251 83 47592 

e-mail: lymphome-muenster@ukmuenster.de 

website: http:// 

medweb.uni-muenster.de/institute/meda/dsgl

2 

Inhaltsverzeichnis 

0 Allgemeines 7 

0.1 Organisation und Ansprechpartner 7 

0.1.1 Leitkommission 7 

0.1.2 Protokollkommission 7 

0.1.3 Referenzpathologen 8 

0.1.4 GCP-Konformität 8 

0.1.5 Struktur DSGL 9 

0.2 Übersicht Studienstruktur 10 

0.3 Protokollsynopse 11 

0.4 Flußdiagramm der Studie 12 

0.4.1 Indolente Lymphome 12 

0.4.2 Aggressive Lymphome 13 

0.5 Checkliste für den Arzt 14 

1 Ziele der Studie 15 

1.1 Ziele der Beobachtungsstudie 15 

1.1.1 Histopathologie 15 

1.1.2 Epidemiologische Daten 15 

1.2 Ziele der Therapiestudie 15 

1.2.1 Indolente Lymphome 15 

1.2.1.1 Marginalzonenzell-Lymphome; Stadium I, H.p. positiv 15 

1.2.1.2 Übrige indolente Lymphome in den Stadien I und II 15 

1.2.2 Aggressive B-Zell-Lymphome 16 

2 Begründung und Rationale der Studie 16 

2.1 Stand der Forschung 17 

2.1.1 Histologische Klassifikation 17 

2.1.2 Helicobacter pylori 17 

2.1.3 Stadieneinteilung 18 

2.1.4 Diagnostik 18 

2.1.5 Therapie 18 

2.1.5.1 Verzicht auf die primäre Tumorresektion 18 

2.1.5.2 Therapie indolenter Magenlymphome 19 

2.1.5.3 Therapie aggressiver Magenlymphome 19 

2.1.5.4 Rituximab 20 

2.2 Begründung des Therapieoptimierungsversuchs 20 

2.2.1 Eradikationsbehandlung 20 

2.2.2 Strahlentherapie bei indolenten Lymphomen 20 

2.2.3 Behandlung aggressiver Lymphome 21 

3 Studienplan 22 

3.1 Studiendesign 22 

3.2 Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten 22 

3.3 Erwartete Studiendauer 22 

3.4 Abbruch der Studie 22 

3.4.1 Abbruch der Studie für einzelne Patienten 22 

Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)

4 

3.4.2 Abbruch der Studie 23 

4 Aufnahmekriterien 23 

4.1 Beobachtungsstudie 23 

4.2 Einschlußkriterien für die Therapiestudie 23 

4.3 Ausschlußkriterien 24 

5 Individueller Studienablauf 24 

5.1 Staging-Untersuchungen 24 

5.1.1 obligate Untersuchungen 24 

5.1.2 fakultative Untersuchungen (bei klinischem Verdacht) 25 

5.1.3 Endoskopie und Biopsietechnik 25 

5.1.3.1 Gastroskopie 25 

5.1.3.2 Ileokoloskopie 25 

5.1.4 Endosonographie 25 

5.1.4.1 Konventionelle Endosonographie 25 

5.1.4.2 Minisonden-Endosonographie 26 

5.1.4.3 Endosonographie im Follow-up nach Radio-/Chemotherapie 26 

5.2 Stadieneinteilung 26 

5.3 Aufklärung der Patienten über die Studie 27 

5.4 Meldung des Patienten und Aufnahme in die Studie 28 

5.5 Randomisierung von Patienten mit aggressiven Lymphomen 28 

5.6 Studientherapie 28 

5.6.1 Marginalzonenzell-Lymphom, Stadium I, H.p. positiv: Keimeradikation 28 

5.6.2 Übrige indolente Lymphome: Strahlentherapie 31 

5.6.2.1 Indikation und Beginn der Strahlentherapie 31 

5.6.2.2 Durchführung und Technik 31 

5.6.2.3 Zielvolumina: Indolente Lymphome 32 

5.6.2.4 Zielvolumina: Aggressive Lymphome 32 

5.6.2.5 Fraktionierung und Dosierung 33 

5.6.2.6 Nebenwirkungen der Strahlentherapie 33 

5.6.2.7 Supportive Maßnahmen 33 

5.6.2.8 Dokumentation 33 

5.6.3 Aggressive Lymphome: Kombinierte Immuno-/Chemo-/Radiotherapie 33 

5.6.3.1 Vorphase-Therapie 33 

5.6.3.2 Chemo-/Immunotherapie (R-CHOP-14) 34 

5.6.3.3 Rituximab 36 

5.6.3.4 Strahlentherapie 37 

5.6.3.5 Kontrolluntersuchungen 37 

5.7 Zwischen- und Abschlußstaging; Nachuntersuchungen 37 

5.7.1 Zwischenstaging (aggressive NHL) 37 

5.7.2 Definitives Restaging (indolente und aggressive NHL) 37 

5.7.3 Nachsorgesuntersuchungen 37 

5.8 Erhebung der Zielkriterien der Studie 38 

5.8.1 Komplette Remission (CR) 38 

5.8.2 Komplette Remission mit verbleibender Unsicherheit (CRu) 38 

5.8.3 Partielle Remission (PR) 38 

5.8.4 No Change (NC) 39 

5.8.5 Progreß (PD) 39 

5.8.6 Rezidiv 39 

5.9 Vorgehen bei Therapieversagen (NC, PD, REZIDIV) 39 


5 

5.9.1 Nach Eradikationsbehandlung 39 

5.9.2 Nach Strahlen- und/oder Chemotherapie 39 

6 Feststellung der Sicherheit / unerwünschte Ereignisse 39 

6.1 Feststellung der Sicherheit 39 

6.2 Unerwünschtes Ereignis (UE) 40 

6.2.1 Definition UE 40 

6.2.2 Erfassung der UE 40 

6.3 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) 40 

6.3.1 Definition SUE 40 

6.3.2 Erfassung SUE 41 

7 Biometrische Aspekte der Studie 41 

7.1 Indolente Lymphome 41 

7.1.1 Marginalzonenzell-Lymphome; Stadium I, H.p. positiv 41 

7.1.2 Übrige indolente Lymphome in den Stadien I und II 42 

7.2 Aggressive B-Zell-Lymphome 42 

7.2.1 Explorative Untersuchung 42 

7.2.2 Randomisierte Phase II 43 

7.2.2.1 Fragestellung und Design 43 

7.2.2.2 Fallzahl 44 

7.2.2.3 Auswertungskategorien der Patienten 45 

7.2.2.4 Statistische Verfahren 45 

8 Dokumentation und Monitoring 46 

8.1 Dokumentationsmaterial 46 

8.2 Bearbeitung der Dokumentation 46 

9 Referenzbeurteilungen 47 

9.1 Referenzpathologie 47 

9.2 Referenzstrahlentherapeutische Beurteilung 48 

10 Arbeitsgruppen/Wissenschaftliche Begleitprojekte 49 

10.1 Toxizität und Späteffekte 49 

10.2 Wissenschaftliches Begleitprogramm 50 

11 Ethische Grundlagen 50 

12 Organisation 51 

12.1 Datenverarbeitung 51 

12.2 Nachträgliche Protokolländerungen 51 

12.3 Finanzierung 51 

12.4 Publikationsvereinbarungen 51 

13 Literaturverzeichnis 52 

14 Anhang 54 

14.1 Formular für die Teilnahmeerklärung der Zentren 54 

14.2 Patienteninformation und Protokoll der Patientenaufklärung 56 

14.3 Formular für die Einverständniserklärung des Patienten 63 


6 

14.4 Votum der Ethikkommission 65 

Votum der Ethikkommission für die Amendmentments 1 + 2 111-114 

14.5 Definition des Allgemeinzustands 66 

14.6 Dokumente, Dokumentation und Formulare zum Studienablauf 67 

14.7 NCI-CTC Toxizitätskriterien 102 


7 

0 Allgemeines 

0.1 Organisation und Ansprechpartner 

0.1.1 Leitkommission 

Prof.Dr. W.E. Berdel 

Medizinische Klinik und Poliklinik A 




Prof.Dr. W. Fischbach 

II. Medizinische Klinik 

Klinikum Aschaffenburg 

Am Hasenkopf 

63739 Aschaffenburg 

Dr. A. Heinecke 

Institut f. Medizin. Informatik und 

Biomathematik 


Domagkstraße 9 


Dr. P. Koch 

Medizinische Klinik und Poliklinik A 




Prof.Dr. P. Möller 

Institut für Pathologie der Universität 

Albert-Einstein-Allee 11 

89081 Ulm 

Dr. A. Morgner-Miehlke 

Univ.-Klinikum Gustav Carus 

Medizinische Klinik und Poliklinik I 

Fetscherstraße 71 

01307 Dresden 

Prof.Dr. A. Neubauer 

Zentrum für Innere Medizin 

Abt. f. Hämatologie/Onkologie/ 

Immunologie 

Klinikum d. Philipps-Universität 

Baldingerstraße 

35043 Marburg 

Prof.Dr. M. Wilhelm 

Medizinische Poliklinik der Universität 

Klinikstraße 6-8 

97070 Würzburg 

Prof.Dr. N. Willich 

Klinik und Poliklinik f. Strahlentherapie 

– Radioonkologie- 




Prof.Dr. K. Wilms 

Med. Poliklinik der Universität 

Klinikstraße 6-8 


Prof.Dr. M. Zeitz 

Medizinische Klinik I 

Campus Benjamin Franklin 

Charitè 

Hindenburgdamm 30 

12200 Berlin 

0.1.2 Protokollkommission 

Prof.Dr. G. Ehninger 

Univ.-Klinikum Gustav Carus 

Medizinische Klinik und Poliklinik I 

Fetscherstraße 71 

01307 Dresden 

Dr. M. Engelhard 

Strahlenklinik und Poliklinik 

Univ.-Klinikum Essen 

Hufelandstraße 55 

45122 Essen 

Dr. S. Daum 

Medizinische Klinik I 

Campus Benjamin Franklin 

Charitè 


12200 Berlin 

Priv.Doz.Dr. M. Herold 

Klinikum Erfurt 

2. Medizinische Klinik 

Nordhäuser Straße 74 

99089 Erfurt 

Prof.Dr. W. Köpcke 

Institut f. Medizin. Informatik und 

Biomathematik 




Dr. G. Reinartz 

Dr. S.B. Müller 

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie 

– Radioonkologie - 




Prof.Dr. Ch. Rübe 

Universitätskliniken des Saarlandes 

Klinik für Strahlentherapie 

66421 Homburg 

Dr. C. Tirier 

Schwerpunktpraxis für 

Hämatologie und Onkologie 

Neustraße 17A 

46236 Bottrop 

Prof.Dr. L. Trümper 

Zentrum Innere Medizin der 

Universität 

Abt. Hämatologie/Onkologie 

Robert-Koch-Straße 40 

37075 Göttingen 

Dr. F. del Valle 

Klinikum Oldenburg 

Abteilung Hämatologie/Onkologie 

Dr. Eden-Straße 10 

26133 Oldenburg 


8 

0.1.3 Referenzpathologen 


(Koordination) 



89081 Ulm 

Prof.Dr. A.C. Feller 


Ratzeburger Allee 160 

23558 Lübeck 

Prof.Dr. M.-L. Hansmann 

Institut für Pathologie 

Theodor-Stern-Kai 7 

60596 Frankfurt 

Prof.Dr. H.K. Müller-Hermelink 

Pathologisches Institut der Universität 

Josef-Schneider-Straße 2 


Prof.Dr. R. Parwaresch 

Dr. Markus Tiemann 

Institut für Hämatopathologie der 

Universität 

Niemannsweg 11 

24105 Kiel 

Prof.Dr. H. Stein 


Klinikum Benjamin Franklin 


12200 Berlin 

0.1.4 GCP-Konformität 

Im Januar 1997 wurde von der International Conference on Harmonization die „Note for 

Guidance on Good Clinical Practice“ (ICH-GCP) verabschiedet. Das Protokoll wird entsprechend 

den vorhandenen Kapazitäten unter Berücksichtigung der GCP-Grundsätze geplant, 

durchgeführt und ausgewertet. Die Deklaration von Helsinki liegt der Studie zugrunde. 

Amendment vom 10. April 2007 

Mit Datum vom 27. Februar 2007 wurde die Studie DSGL 01/2003 zur Erlangung einer Probandenversicherung 

gestoppt und die Patientenrekrutierung seitens der Studienzentrale eingestellt. 

Das Amendment wurde am 01.06.2007 positiv beurteilt und die Änderungen in das Protokoll 

DSGL 01/2003 eingearbeitet. 

Ein 2. Amendment zur Verlängerung der Rekrutierungszeit vom 15.03.2011 wurde von der 

Ethikkommission am 28.03.2011 positiv beurteilt und ist in dieses Protokoll eingearbeitet. 


9 

0.1.5 Struktur DSGL 

Studiengruppe DSGL * 

Prof. Dr. W.E. Berdel, Münster 

Prof.Dr. W. Fischbach, Aschaffenburg 

Dr. A. Heinecke, Münster 

Dr. P. Koch, Münster 

Prof.Dr. P. Möller, Ulm 

Dr. A. Morgner-Miehlke, Dresden 

Prof.Dr. A. Neubauer, Marburg 

Prof.Dr. M. Wilhelm, Nürnberg 

Prof.Dr. N. Willich, Münster 

Prof.Dr. K. Wilms, Würzburg 

Prof.Dr. M. Zeitz, Berlin 

Studienzentrale Münster 

Dr. Peter Koch 


Ebene 15 A West 



Frau Bertels 

Telefon: 0251 83 47593 

83 47591 

Frau Bertels 83 49526 

Telefax: 0251 83 47592 

e-mail: lymphome-muenster@ 

ukmuenster.de 

* Leitung: 2003-2004 W.E. Berdel (Vertreter: W. Fischbach) 

2005-2006 W. Fischbach (Vertreter: N. Willich) 

2007-2008 N. Willich (Vertreter A. Morgner-Miehlke) 

Referenzstrahlentherapie 


Dr. G. Reinartz; Dr. S.B. Müller 

Klinik für Strahlentherapie 




Telefon: 0251 83 47384 

Telefax: 0251 83 47355 

e-mail: willich@uni-muenster.de 

dr.reinartz@uni-muenster.de 

Referenzpathologie 




Universität Ulm 


89081 Ulm 

Telefon: 0731 50 23321 

Telefax: 0731 50 23884 

e-mail: 

peter.moeller@medizin.uniulm.de 

Randomisation / Biometrie 

Dr. A. Heinecke 

Institut für Medizinische Informatik 

und Biomathematik 




Telefon 0251 835 5264 

835 5364 

Telefax 0251 835 2259 

e-mail: 

heineck@uni-muenster.de 

Wissenschaftliches Begleitprogramm 


Prof.Dr. A. Neubauer 

Zentrum f. Innere Medizin 

Abt. f. Hämatologie/Onkologie 

/Immunologie 

Universität Marburg 

Baldingerstraße 

35043 Marburg 

Telefon 06421 28 66273 

Telefax 06421 28 66358 

e-mail: neubauer@mailer.unimarburg.de 


10 

0.2 Übersicht Studienstruktur 

Teilnehmendes Zentrum 

Meldung eines potentiellen Studienpatienten 

Studienzentrale 

Beratung 

Protokolle 

Dokumentationsunterlagen 

teilnehmendes Zentrum 

Diagnostik zur Stadieneinteilung 

Veranlassung der Referenzpathologie 

Patientenaufklärung 

Dokumentation 


Plausibilitätsprüfung 

Protokollzuweisung 

Aufnahme in die Studie 

Meldung an die Biometrie 

teilnehmendes Zentrum 

Dokumentation der Therapie 

Verlaufsdokumentation 

Wissenschaftliche 

Koordination Marburg 

Beratung 

Versandbehälter 

Referenz Pathologie 

Qualitätssicherung 

Beratung 

Referenz - Strahlentherapie 

Therapievorschlag 

Qualitätssicherung 

Biometrie 


ggf. Randomisierung 

Datenmonitoring 

Auswertungen 



Meldung an die Biometrie 


11 

0.3 Protokollsynopse 

Behandlung primärer Lymphome des Magens: Therapieoptimierung 

in den Stadien I und II bei indolenten und aggressiven Lymphomen 

Studiennummer: DSGL 01/2003 

Kurzbezeichnung der Studie 

Primäre Ziele der Studie 

Sekundäre Ziele der Studie 

Studiendesign 

Studienpopulation 

Patientenzahl /Amendment 

Therapie 

Primärer Endpunkt 

Sekundäre Endpunkte 

Auswertung 

Zeitplan (Amendment vom 

15.03.2011) 

Förderer 

Magenlymphome in umschriebenen Stadien (Stadium I und II) 

Ereignisfreies Überleben 

1. Gesamtüberleben 

2. Lymphomspezifisches Überleben 

Prospektive multizentrische Therapieoptimierungsstudie 

(bei aggressiven NHL randomisierte Phase-II-Studie) 

Patienten mit unbehandelten primären Lymphomen des Magens in den Stadien I 

+ II 

Alter >18 Jahre ohne Kontraindikationen 

350 Patienten 

a. Marginalzonenzell-Lymphom, H.p. pos., Stadium I (+ Stadium II 1 bei Patienten 

über 65 Jahren): Eradikationsbehandlung 

b. übrige indolente Lymphome: Strahlentherapie 

c. aggressive Lymphome: CHOP-14 in Kombination Rituximab gefolgt von 

einer involved field-Bestrahlung 

Zielkriterium ist der Zeitraum vom 1. Therapietag bis zum Therapieversagen 

(ereignisfreies Überleben; EFS) 

CR-Rate, Gesamtüberleben, lymphomspezifisches Überleben 

explorative Analyse der Studienziele im Vergleich zu den Daten der Studien 

GIT 01/92 und GIT 02/96 

Neubeginn der Studie: 08.06.2007; Rekrutierungsdauer: 6 Jahre; Beendigung 

der Studie am 31. Mai 2013 

Deutsche Krebshilfe – Mildred-Scheel-Stiftung (Antrag abgelehnt) 


12 

0.4 Flußdiagramm der Studie 

0.4.1 Indolente Lymphome 

INDOLENTE LYMPHOME DES MAGENS 

Staging 

Marginalzonenzell-Lymphom 

H.p. positiv*; Stadium I 

(u. Stadium II 1 bei Pat > 65 J.) 

Übrige indolente Lymphome 

Stadien I + II 

Eradikationsbehandlung 

Restaging 

 

Versager** 

 

Bestrahlung 

(Volumen abhängig 

vom Stadium) 

Restaging 

Beobachtung 

Beobachtung 

*Definition „H.p. negativ“: Setzt auch negative Serologie voraus 

**Definition „Versager“: 

● Progredienz unter/nach Eradikation 

● No Change (Lymphomnachweis und makroskopisch pathologischer 

Befund der Magenschleimhaut) nach 1 Jahr*** 

● Rezidiv 

***Besteht nach makroskopischer Normalisierung noch ein positiver histologischer Befund erfolgt weiterhin eine 

dreimonatige endoskopische Kontrolle 

CAVE: Bei einer Hb-wirksamen Blutung oder einer Perforation ist ein konservatives Vorgehen 

kontraindiziert. Es besteht die Indikation zur Operation. 


13 

0.4.2 Aggressive Lymphome 

Primäre aggressive B-Zell-Lymphome des Magens 

Stadium I und II 

Staging 

Randomisierung 

Woche 1 

Woche 3 

Woche 5 

Woche 7 

Arm A 

4x Rituximab-CHOP-14 

Arm B 


Woche 8 

Zwischenstaging 

Woche 9 

Woche 11 

Woche 13 

Woche 15 

4x 

Rituximab 

in 14- 

tägigem 

Abstand 

plus 

Involved field-Bestrahlung 

(Woche 11 – 14) 

Woche 20 

Abschlußstaging 

Remissionsbeurteilung 

Nachsorge 

Bitte beachten: Bei positivem H.p.-Nachweis ist eine Keimeradikation durchzuführen 

(s. Pkt. 5.6.1) 

CAVE: Bei einer Hb-wirksamen Blutung oder einer Perforation ist ein konservatives Vorgehen 

kontraindiziert. Es besteht die Indikation zur Operation. 


14 

0.5 Checkliste für den Arzt 

Was ist vor Therapiebeginn zu tun 

weitere Hinweise siehe 

1. Liegt Teilnahmeerklärung der Klinik im Studiensekretariat vor Pkt. 14.1 

2. Liegt die Diagnose des Primärpathologen vor 

Liegt bei aggressiven NHL eine CD20-Immunhistologie vor 

3. Sind die Einschlußkriterien erfüllt Pkt. 4.2 

4. Sind Ausschlußkriterien alle ausgeschlossen Pkt. 4.3 

5. Sind alle Staginguntersuchungen erfolgt Pkt. 5.1 

6. Sind Stagingbogen und erforderliche Befundkopien verschickt Pkt. 14.6 

7. Liegt die Einverständniserklärung des Patienten vor Pkt. 14.3 

8. Ist die Randomisierung erfolgt (aggressive Lymphome) Pkt. 5.5 

Was geschieht mit Patienten, die nicht für dieses Protokoll qualifizieren 

Die DSGL wird Therapieempfehlungen zu allen GI-NHL aussprechen. Da sie sich auch 

als epidemiologisches Register versteht, sollen auch Patienten dokumentiert werden, die 

aufgrund von Kontraindikationen oder anderen Ausschlußgründen nicht für eine 

Auswertung im Rahmen dieses Protokolls qualifizieren. 

Durchführung der Therapie Pkt. 5.6 

1. Marginalzonenzell-Lymphom (Stadium I; H.p. positiv): Eradikationsbehandlung Pkt. 5.6.1 

2. übrige indolente Lymphome (Stadium I + II): Strahlenbehandlung Pkt. 5.6.2.3 

3. aggressive Lymphome (Stadium I + II): CHOP-14/Rituximab/involved field-Rx Pkt. 5.6.3 

Was ist nach Therapieende zu tun 

1. Definitives Restaging 6-8 Wochen nach Beendigung der Behandlung Pkt. 5.7.2 

2. Nachsorgeuntersuchungen: 

1. und 2. Jahr vierteljährlich, 3. und 4. Jahr halbjährlich, danach jährlich Pkt. 5.7.3 

Was ist bei No change, Progreß oder Rezidiv zu tun Pkt. 5.9 

Kontaktaufnahme mit der Studienzentrale, da grundsätzlich versucht werden soll, einen 

kurativen Therapieanspruch aufrecht zu erhalten. 

Was ist bei vorzeitigem Therapieende zu tun Pkt. 3.4.1 

Grund des Therapieabbruchs der Studienzentrale mitteilen. Zum Zeitpunkt des Abbruchs 

- wenn möglich - Abschlußstaging durchführen und das Therapieergebnis auf dem 

Restagingbogen dokumentieren. Weitere Follow-up-Untersuchungen dokumentieren. 

Was ist bei einem Schwerwiegendem Unerwünschten Ereignis (SUE) zu tun Pkt. 6.3 

Innerhalb eines Werktages Benachrichtigung der Studienleitung per SUE-Meldefax. Nach Therapieende 

innerhalb von 10 Tagen. 

Was ist bei Todesfall zu tun 

Genaue Dokumentation des Todeszeitpunkts, der Todesursache auf dem Abschlußbogen und Einsendung 

des Sektionsbefundes an die Studienzentrale. 

Was ist bei Arzt-/Klinikwechsel zu tun 

Mitteilung an die Studienzentrale, wer Behandlung, Nachsorge bzw. Dokumentation fortführt 


15 

1 Ziele der Studie 

1.1 Ziele der Beobachtungsstudie 

Grundsätzlich sollen alle Patienten mit gastrointestinalen Lymphomen im Rahmen der DSGL- 

Studien aufgenommen werden. 

1.1.1 Histopathologie 

Von Pathologen der deutschen Lymphknotenregister wurde ein gemeinsamer Standard für die 

Diagnostik primärer gastrointestinaler Lymphome entwickelt (Publikation in Vorbereitung). 

Im Rahmen der DSGL sollen diese diagnostischen Richtlinien prospektiv geprüft werden. 

Dies macht die Meldung jedes Patienten erforderlich – auch wenn er nicht für die Auswertung 

im Rahmen der Therapiestudie qualifiziert. 

Während der Dauer der Studie sind regelmäßige Panelsitzungen vorgesehen. 

1.1.2 Epidemiologische Daten 

Aufgrund der Seltenheit der GI-Lymphome ist angestrebt, möglichst flächendeckend klinische 

Daten zu erhalten. Durch den Zusammenschluß deutscher Studiengruppen in der DSGL 

sollte die Erstellung eines Registers möglich sein. Dies macht die Meldung jedes Patienten 

erforderlich – auch wenn er nicht für die Auswertung im Rahmen dieser Therapiestudie qualifiziert. 

1.2 Ziele der Therapiestudie 

1.2.1 Indolente Lymphome 

1.2.1.1 Marginalzonenzell-Lymphome; Stadium I, H.p. positiv 

Bei Patienten mit nicht voroperiertem primärem Marginalzonenzell-Lymphom (niedrigmalignes 

Lymphom vom MALT-Typ) des Magens im Stadium I und positivem Nachweis von Helicobacter 

pylori sollen in einer prospektiven Studie folgende Fragen geprüft werden: 

1. Wie hoch ist die Ansprechrate der H.p.-Infektion auf die H.p.-Eradikation 

2. Wie hoch ist die Ansprechrate des Lymphoms auf die H.p.-Eradikation 

3. Haben die Infiltrationstiefe des Lymphoms (Stadium I 1 , Stadium I 2 ) und nichtsignifikant 

vergrößerte perigastrische Lymphknoten einen Einfluß auf die Ansprechrate 

des Lymphoms 

4. Wie hoch ist die Ansprechrate des Lymphoms auf die H.p.-Eradikation bei Patienten 

> 65 Jahren im Stadium II 1 

Hauptzielkriterium sind die Ansprechraten und das ereignisfreie Überleben (EFS). 

Eingeschlossen in die Studie werden alle Patienten im Alter ab 18 Jahren. 

1.2.1.2 Übrige indolente Lymphome in den Stadien I und II 

Bei Patienten mit nicht voroperierten primären Lymphomen des Magens sollen in einer prospektiven 

Studie folgende Fragen geprüft werden: 

 

Wie hoch ist die Ansprechrate des Lymphoms auf eine großvolumige stadienadaptierte 

Bestrahlung 


16 

Hauptzielkriterium ist das ereignisfreie Überleben (EFS). 

Eingeschlossen in die Studie werden alle Patienten im Alter ab 18 Jahren. 

Als sekundäre Ziele der Studie werden folgende weitere Größen zur Bewertung der Therapie 

herangezogen: 

1. Gesamtüberleben (ggf. unter Berücksichtigung, daß nach Versagen der Eradikationsbehandlung 

die Strahlentherapie obligat ist) 

2. Lymphomspezifisches Überleben 

Alle Größen sollen im retrospektiven Vergleich mit den Daten der Studien GIT NHL 01/92 

bzw. 02/96 geprüft werden. 

1.2.2 Aggressive B-Zell-Lymphome 

Bei Patienten mit nicht voroperierten primären aggressiven Lymphomen des Magens sollen in 

einer prospektiven Studie folgende Fragen geprüft werden: 

 

Wie hoch ist die Ansprechrate des Lymphoms auf die Behandlung mit 4 Zyklen 

des CHOP-14-Protokoll in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab 

(R-CHOP-14) gefolgt von einer involved field-Bestrahlung 

Eingeschlossen in die Studie werden alle Patienten im Alter ab 18 Jahren mit einem primären 

Magenlymphom in den Stadien I und II mit folgenden histologischen Subtypen: Alle aggressiven 

B-Zell-Lymphome (zentroblastisch, immunoblastisch, großzellig anaplastisch; auch 

sogenannte sekundär hochmaligne Lymphome). 

Hauptzielkriterium ist das ereignisfreie Überleben (EFS). 

Zusätzlich soll in einer randomisierten prospektiven Phase-II- Studie folgende Frage geprüft 

werden: 

Läßt sich quantitativ ein Unterschied bezüglich des Auftretens von primären 

Progressen bzw. Rezidiven in Abhängigkeit von der Anzahl der Gaben des 

monoklonalen Antikörpers Rituximab (8x vs. 4x) aufdecken 

Zielkriterien sind primäre Progresse und Rezidive innerhalb der ersten 2 Jahre nach Therapiebeginn. 

Als sekundäre Ziele der Studie werden folgende weitere Größen zur Bewertung der Therapie 

herangezogen: 

 

Rate an kompletten Remissionen 

 

Nebenwirkungsprofil 

 

Gesamtüberleben 

 

Lebensqualität 

 

Lymphomspezifisches Überleben 

2 Begründung und Rationale der Studie 

Für primär nodale Non-Hodgkin-Lymphome sind seit mehreren Jahren je nach histologischem 

Subtyp Therapiekonzepte in Abhängigkeit vom Stadium fest etabliert. Ein solcher 

Standard entwickelt sich erst langsam in der Behandlung primärer gastrointestinaler Lymphome. 

Die Gründe dafür sind vielfältig: 

 

geringe Inzidenz der Erkrankung (0.1 – 1/100.000 Personen/Jahr) 


17 

 

 

überwiegend retrospektive Untersuchungen, meist über einen vieljährigen Zeitraum, 

mit geringen Patientenzahlen 

wechselnde histologische Klassifikationen, unterschiedliche Stadieneinteilungen, 

uneinheitliche Therapiestrategien 

In den 90er Jahren ist es jedoch zu einem deutlichen Wissenszuwachs gekommen sowohl im 

Bereich der histologischen und molekularen Diagnostik als auch der klinischen Untersuchungsmethoden 

und des therapeutischen Verständnisses. Diese Erkenntnisse sind Basis für 

die Entwicklung des vorliegenden Protokolls. 

2.1 Stand der Forschung 

2.1.1 Histologische Klassifikation 

Weder die in Deutschland und Europa überwiegend zur Anwendung kommende Kiel- 

Klassifikation 1 noch die in den USA gebräuchliche Working Classification 2 berücksichtigen 

primär extralymphatische Lymphome, auf deren besonderen Charakter Isaacson et al. bereits 

1983 3 hinwiesen. Ein Klassifikation für GI Lymphome wurde 1988 publiziert, die die Termini 

der niedrig- und hochmalignen Lymphome vom MALT-Typ bekannt machte (MALT = mucosa 

associated lymphatic tissue). 4 

Die sogenannte R.E.A.L.-Klassifikation nahm unter der Bezeichnung extranodales Marginalzonenzell-Lymphom 

das niedrigmaligne Lymphom vom MALT-Typ entsprechend der Klassifikation 

von Isaacson auf. 5 Insbesondere besteht noch Uneinigkeit darüber, wie das von Isaacson 

et al. beschriebene hochmaligne Lymphom vom MALT-Typ mit niedrigmalignen Anteilen 

zu klassifizieren ist. 6 Das hochmaligne Lymphom vom MALT-Typ ist in der R.E.A.L.- 

Klassifikation ebenfalls nicht ausgewiesen, und seine Klassifikation ist auch in der neuen 

WHO-Klassifikation 7 noch strittig. 8 

In der Kiel-Klassifikation werden die Termini „niedrigmaligne“ und „hochmaligne“ zur Beschreibung 

des Zelltyps („Zyten“, „Blasten“) verwandt. Diese Bezeichnungen wurden auch 

auf den klinischen Verlauf der Lymphome übertragen, was jedoch nicht in allen Fällen der 

Realität entspricht, so daß sich zur besseren Beschreibung die Termini indolent – aggressiv – 

sehr aggressiv durchsetzen. 

Unter den primären Lymphomen des Magens sind folgende Subtypen überwiegend vertreten: 

 

 

Marginalzonenzell-Lymphom (niedrigmalignes Lymphom vom MALT-Typ) 

Großzellige B-Zell-Lymphome (zentroblastisch, immunoblastisch; hochmaligne 

Lymphome vom MALT-Typ) 

Großzellige B-Zell-Lymphome mit kleinzelligen Anteilen (hochmaligne Lymphome 

vom MALT-Typ mit niedrigmalignen Anteilen) 

‣ Grundsätzlich können alle histologischen Subtypen auftreten. 

Ein wesentlicher Fortschritt ist die Entwicklung eines gemeinsamen Standards für die histopathologische 

Diagnostik primärer gastrointestinaler Lymphome der deutschen Lymphknotenregister 

(Publikation in Vorbereitung), der Basis für die therapeutischen Entscheidungen dieses 

DSGL-Protokolls ist. 

2.1.2 Helicobacter pylori 

Marginalzonenzell-Lymphome (niedrigmaligne Lymphome vom MALT-Typ) entstehen 

überwiegend in Organen, die kein originäres lymphatisches Gewebe besitzen (Magen, Speichel-, 

Schilddrüse, Lunge etc.), und die dieses in der Regel auf dem Boden einer chronischen 


18 

Antigenstimulation erst sekundär erwerben. Diese Tatsache ist insbesondere für das Magenlymphom 

in Verbindung mit einer Infektion durch Helicobacter pylori bekannt. 9 Der T-Zellvermittelte 

Zusammenhang konnte in vitro belegt werden. 10 Gleichzeitig wurde eine Lymphomregression 

nach antibiotischer Eradikation in vivo beschrieben. 11,12 Diese „Eradikationsbehandlung“ 

wurde in den Folgejahren schnell als therapeutischer Standard bei H.p.-positiven 

Marginalzonenzell-Lymphomen im Stadium I akzeptiert, obwohl diese Therapie aus unterschiedlichen 

Gründen insbesondere bei fehlender Langzeitbeobachtung weiterhin als experimentell 

angesehen werden muß und daher nur in Studien durchgeführt werden sollte. 13 Zumal 

einzelne prognostische Faktoren, die ein Nichtansprechen des Lymphoms annehmen lassen, 

wie die Eindringtiefe des Lymphoms 14 , perigastrische Lymphknoten, die seitens ihrer Größe 

als nicht pathologisch erscheinen, oder die Translokation t(11;18), nicht in einer großen prospektiven 

Studie untersucht wurden. 

Ein weiterer mittlerweile akzeptierter Konsens ist, daß bei H.p.-Posivität unabhängig von der 

geplanten onkologischen Therapie eine Keimeradikation indiziert ist. Dieser Konsens wurde 

auch in das vorliegende Protokoll aufgenommen. 

2.1.3 Stadieneinteilung 

In der Literatur findet sich keine allgemeingültige Stadieneinteilung für gastrointestinale 

Lymphome. 15 Speziell für diesen Lymphomtyp entwickelte Klassifikationen fanden keine 

Akzeptanz oder erwiesen sich zumindest partiell als ungeeignet. 16-19 

Die gebräuchlichste Stadieneinteilung ist z.Zt. die Variation der Ann Arbor Klassifikation von 

Musshoff 20 , die auch in diesem Protokoll der DSGL unter Berücksichtigung einzelner Punkte 

aus den Klassifikationen von Radaszkiewicz 21 und Lugano 18 zur Anwendung kommt 

(s. Pkt. 5.2). 

2.1.4 Diagnostik 

Insbesondere die endosonographische Untersuchung (EUS) des Magens hat in den letzten 

Jahren durch eine zunehmende Verbreitung an Bedeutung gewonnen. Sie ermöglicht die Differenzierung 

zwischen den Stadien I 1 und I 2 , denen möglicherweise eine prognostische Bedeutung 

bei der Eradikationsbehandlung zukommt, und die Beurteilung lokoregionärer 

Lymphknoten, die der abdominellen Sonographie und CT-Untersuchung entgehen. Eine weitere 

Entwicklung ist die Minisonden-Endosonographie. Ihr Vergleich mit der konventionellen 

EUS ist Gegenstand einer prospektiven Studie. 

2.1.5 Therapie 

2.1.5.1 Verzicht auf die primäre Tumorresektion 

Galt bis vor wenigen Jahren die Operation bei Magenlymphomen unabhängig vom histologischen 

Subtyp bei den meisten Autoren noch als Therapie der Wahl 22 , mehrten sich Publikationen, 

die die Resektion in Frage stellten, oder einem organerhaltenden Vorgehen den Vorzug 

gaben. 23-28 In einem nicht-randomisierten Vergleich fand sich im Rahmen der Münsteraner 

Studie GIT NHL 01/92 kein Unterschied in den Überlebensraten zwischen operierten und 

nur konservativ behandelten Patienten. 29 Erste Daten der Nachfolgestudie GIT NHL 02/96 

bestätigen dieses Ergebnis. 30 Fast zeitgleich wurde in Würzburg die erste große prospektive 

Studie mit primär operativem Vorgehen koordiniert, deren Daten mit denen der GIT NHL- 

Studien vergleichbar sind. 31 

Aufgrund der Literatur und eigener Daten sieht daher die DSGL in der Operation keine Studienfrage 

mehr. 


19 

2.1.5.2 Therapie indolenter Magenlymphome 

Zur Behandlung von Marginalzonenzell-Lymphomen im Stadium I bei gleichzeitigem Nachweis 

von Helicobacter pylori hat sich die Eradikation als Therapie der ersten Wahl durchgesetzt 

32 , die jedoch wegen zu geringer Beobachtungszeiten weiterhin in Studien durchgeführt 

werden sollte, zumal zytogenetische Untersuchungen eine Therapieentscheidung beeinflussen 

könnten. Außerdem ist unklar, in wieweit die Ausdehnung des Lymphoms innerhalb des Stadium 

I eine Therapieentscheidung beeinflussen sollte. 

Im Falle der Negativität für H.p. im Stadium I eines Marginalzonenzell-Lymphoms, im Stadium 

II und bei den übrigen histologischen Subtypen gilt nach Fortfall der operativen Behandlung 

die Bestrahlung als Therapie mit kurativer Intention, wie sie in der Münsteraner 

Studie GIT NHL 01/92 durchgeführt wurde. Dort wurde anfänglich großvolumig im Sinne 

des extended field bestrahlt (einschließlich einer remissionsinduzierenden Therapie mit COP 

im Stadium II) mit Überlebensraten von über 90 %. 29 In der Folgestudie GIT NHL 02/96 

wurde aufgrund dieser Ergebnisse im Sinne der Toxizitätsminderung eine Reduktion des Bestrahlungsvolumen 

eingeführt. Gleichzeitig entfiel die Chemotherapie. Die ersten Auswertungen 

der Studie 02/96 weisen gleiche Überlebensraten auf. 30 

2.1.5.3 Therapie aggressiver Magenlymphome 

Mit der Entwicklung der Polychemotherapieprotokolle wurde die alleinige Bestrahlung in der 

Therapie aggressiver nodaler NHL in den Stadien I und II zunehmend kontrovers diskutiert. 

Eine kombinierte Radio-/Chemotherapie (mit 3-4 Zyklen) schien eine deutliche Verbesserung 

der Überlebensraten zu bedeuten. 33 

Heute steht die Chemotherapie in der Behandlung aggressiver nodaler Non-Hodgkin- 

Lymphome trotz der hohen Strahlensensibilität dieser Lymphome im Vordergrund. Sechs 

Zyklen eines anthrazyklinhaltigen Protokolls sind zumindest im deutschsprachigen Raum zur 

Zeit die Standardtherapie. 

Eine adjuvante Bestrahlung bei nodalen Lymphomen wird kontrovers diskutiert und bleibt 

häufig Sonderindikationen wie Bestrahlung eines bulks oder eines Resttumors vorbehalten. 

Bei Magenlymphomen wie auch bei den übrigen NHL des GI-Trakts überwiegen die aggressiven 

Lymphome. Dabei muß die Tatsache berücksichtigt werden, daß insbesondere bei Magenlymphomen 

zusätzlich eine indolente Komponente bestehen kann (s. Pkt. 2.1.1.). In den 

Münsteraner Studien GIT NHL 01/92 und 02/96 betrug der Prozentsatz ca. 33 %. 15 Bedenkt 

man, daß in diesen Studien die histopathologische Diagnose überwiegend an Biopsien gestellt 

wurde, so kann der Prozentsatz noch höher liegen, da eine Biopsie die unterschiedlichen 

Komponenten des Lymphoms nicht unbedingt enthalten muß. Zur Kuration dieser indolenten 

Komponente sieht die DSGL eine Bestrahlung als obligaten Bestandteil des Therapiekonzepts 

an. 

Die 1993 publizierten Daten von Fisher et al. 34 zeigten bei aggressiven nodalen NHL für das 

CHOP-Protokoll 35 keinen Nachteil gegenüber den Protokollen der sogenannten 2. und 3. Generation. 

CHOP muß daher zur Zeit als Goldstandard in der Behandlung aggressiver Lymphome 

gelten. 

Bereits seit der ersten Studiengeneration der GIT NHL STG wurde das CHOP-Protokoll in 

14-tägigem Abstand gegeben entsprechend der Primärpublikation 35 zumal – falls erforderlich 

- Wachstumsfaktoren zur Stimulation der Granulopoese (G-CSF) zur Verfügung standen. 

In der prospektiven Studie der DEUTSCHEN STUDIENGRUPPE HOCHMALIGNE NHL (DSHNHL) 

wurden unterschiedliche Modalitäten der Therapieintensivierung geprüft. Für Patienten im 

Alter über 60 Jahren zeigte sich ein eindeutiger Vorteil für das CHOP-14-Protokoll gegenüber 

der 3wöchigen Gabe. 36 


20 

Trotz kasuistischer Mitteilungen einer kompletten Remission aggressiver Magenlymphome 

nach einer H.p.-Eradikation 37 muß diese Therapie als experimentell angesehen werden und 

bleibt speziellen Studien vorbehalten. 

2.1.5.4 Rituximab 

Mit Rituximab (MabThera) steht ein monoklonaler Antikörper (AK) zur Verfügung, der 

gegen das Oberflächenantigen CD20 auf B-Lymphozyten ausgerichtet ist. Dieses Antigen 

wird von normalen B-Zellen und deren Vorläufer-Zellen expremiert sowie von den meisten 

Lymphomen vom B-Zell-Typ, nicht jedoch von Stammzellen und Plasmazellen. 38 

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter chimärer Maus/Mensch-AK, dessen zytotoxischer 

Wirkmechanismus auf einer komplementvermittelten Lyse der B-Zellen beruht. Zusätzlich 

werden als weitere Mechanismen Apoptose und Blockierung des G 1 S-Übergangs, eine 

Differenzierungsblockade und eine vermehrte Phosphorylierung von Zellproteinen erwogen. 39 

Erste klinische Daten wurden 1994 publiziert. 1995/96 wurde in den USA eine multizentrische 

Zulassungsstudie durchgeführt, in der 166 Patienten mit rezidivierten indolenten oder 

follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen rekrutiert wurden. Die Behandlung bestand aus 4 

Infusionen in wöchentlichem Abstand in einer Dosierung von 375 mg/m 2 Rituximab. Das 

Patientenkollektiv war zum Teil mehrfach vorbehandelt und schloß Patienten mit Chemoresistenz 

oder nach erfolgloser Hochdosistherapie mit Stammzellersatz ein. Die berichtete Ansprechrate 

betrug 48 %. 40 

Erste Berichte über eine Kombinationsbehandlung mit Rituximab und CHOP in der Primärtherapie 

bei aggressiven NHL zeigten eine Ansprechrate von ca. 90 %. 41,42 . Die erste publizierte 

prospektive Studie zeigte einen signifikanten Vorteil für die Kombination mit Rituximab 

gegenüber der alleinigen Therapie mit 8 Zyklen CHOP-21 bei Patienten > 60 Jahren mit 

aggressiven Lymphomen bei einer erst kurzen medianen Beobachtungszeit, so daß man allerdings 

noch nicht von einer etablierten Standardtherapie ausgehen kann. 43 Diese Daten führten 

zur Zulassung des Medikaments in Europa. Die Toxizität war in beiden Armen vergleichbar. 

Allen Publikationen zur Behandlung mit Rituximab – auch in Kombination mit einer Chemotherapie 

bei aggressiven Lymphomen – ist die Rate nur geringer Nebenwirkungen, die insbesondere 

während der ersten Infusion auftreten können, gemeinsam. Überwiegend traten 

Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Erytheme und hypotone Kreislaufdysregulationen 

auf (in der Regel WHO-Grad I oder II) und waren nach Unterbrechung der Infusion oder Reduktion 

der Infusionsgeschwindigkeit reversibel. 

2.2 Begründung des Therapieoptimierungsversuchs 

2.2.1 Eradikationsbehandlung 

In der noch laufenden Studie GIT NHL 02/96 war die Eradikationsbehandlung bei ca. 80 % 

der Patienten mit H.p.-positiven Marginalzonenzell-Lymphomen (MZZL) erfolgreich. Aussagen 

über eine „echte“ Kuration sind aufgrund des langen indolenten natürlichen Verlaufs der 

MZZL und der noch bei allen Studien relativ kurzen Beobachtungszeit derzeit nicht sicher zu 

machen. Ferner liegen Hinweise zu prognostischen Faktoren wie der Translokation t(11;18) 

oder der Ausdehnung des Lymphoms nur an kleinen Fallzahlen vor. Zur weiteren Klärung 

bedarf es einer großen prospektiven Studie mit entsprechenden Begleituntersuchungen. 

2.2.2 Strahlentherapie bei indolenten Lymphomen 

In den Studien GIT NHL 01/92 und 02/96 konnte bei indolenten Magenlymphomen die Bestrahlung 

in kurativer Intention in den Stadien I und II etabliert werden. Die Überlebensrate 


21 

betrug in der Studie 01/92 über 90 % in Abhängigkeit vom Stadium. 29 Die akute Toxizität 

erwies sich als akzeptabel 44 , allerdings können noch keine Angaben zur Langzeittoxizität gemacht 

werden. Aufgrund der Ergebnisse der ersten Studie wurde in der Folgestudie bei Öffnung 

der Altersgrenze nach oben das Bestrahlungsvolumen im Sinne einer Toxizitätsminderung 

mit Erfolg reduziert. 45 Außerdem wurde im Stadium II auf eine zusätzliche Chemotherapie 

verzichtet. Erste Analysen weisen ähnliche Überlebensraten (> 90 %) auf wie in der Vorläuferstudie. 

30 

Im Sinne einer weiteren Toxizitätsminderung scheint die Analyse von Subpopulationen eine 

weitere Reduktion der Bestrahlungsvolumens in den Stadien I und II 1 zu ermöglichen. Zur 

Qualitätssicherung sieht die DSGL eine zentrale radioonkologische Analyse prä- und posttherapeutisch 

vor. Eine Rezidivanalyse erfolgte bereits in den beiden ersten Studien der GIT 

NHL STG. Dabei zeigte sich, daß eine Reduktion der Strahlendosis nicht vertretbar zu sein 

scheint. 46 

2.2.3 Behandlung aggressiver Lymphome 

In den Vorläuferstudien der GIT NHL STG wurde das CHOP-Protokoll in 14-tägigem Abstand 

gegeben. Die Ergebnisse der DEUTSCHEN STUDIENGRUPPE HOCHMALIGNE NHL 

(DSHNHL) zeigen für Patienten über 60 Jahren mit aggressiven Lymphomen eine Überlegenheit 

von CHOP-14 gegenüber der dreiwöchigen Variante. 36 Im Rahmen der DSHNHL ist 

CHOP-14 derzeit das Standardprotokoll für Patienten über 60 Jahren. 

Im Gegensatz zu nodalen Lymphomen lassen sich bei Magenlymphomen keine eindeutigen 

Risikofaktoren definieren, die eine Differentialtherapie bei einem Patientenkollektiv mit medianem 

Alter von etwa 62 Jahren erforderlich machen, so daß auch weiter das CHOP-14- 

Protokoll zur Anwendung kommen soll. 

In der Studie GIT NHL 01/92 liegt die Überlebensrate in den Stadien I und II bei einer medianen 

Beobachtungsdauer von über 70 Monaten bei deutlich über 90 %. Unter Berücksichtigung 

der Tatsache, daß die Patienten nach 6 Zyklen CHOP-14 aus den o.a. Gründen obligat 

eine zusätzliche Bestrahlung erhielten, hat die DSGL die Möglichkeit einer Übertherapie bei 

der relativ geringen Tumormasse (zumindest in den Stadien I und II 1 ) diskutiert. 

In den 70er Jahren war bei nodalen aggressiven Lymphomen in den Stadien I und II eine Behandlung 

mit 3 – 4 Zyklen einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie in Verbindung mit einer 

Bestrahlung häufig. 33 Eine 1998 von Miller et al. publizierte Arbeit zeigte bei nodalen Lymphomen 

in umschriebenen Stadien im randomisierten Vergleich zwischen einer alleinigen 

Chemotherapie (8x CHOP) und einer Kombinationsbehandlung (3x CHOP gefolgt von einer 

involved field-Bestrahlung) einen Vorteil für den Kombinationsarm. 47 Auch wenn sich dieser 

Vorteil nach längerer Beobachtungszeit nicht mehr nachweisen ließ, zeigt die Arbeit, daß bei 

einer obligaten Bestrahlung eine Reduktion der Zyklenzahl der Chemotherapie vertretbar ist. 

Die DSGL hat daher eine Reduktion von 6 auf 4 Zyklen CHOP-14 vorgesehen. 

Erste Daten lassen darauf schließen, daß die zusätzliche Gabe von Rituximab bei aggressiven 

Lymphomen die Ergebnisse verbessert. 41,43 Die DSGL hat daher beschlossen, in dieses Protokoll 

die Kombinationsbehandlung mit R-CHOP-14 einzuführen. Damit ergibt sich ohne zusätzliche 

Toxizität ein weiterer Faktor, der die Reduktion der Zyklenzahl erlaubt. 

Unklar ist die erforderliche Anzahl der Gaben von Rituximab. In einer randomisierten Phase- 

II-Studie soll neben dem Kontrollarm 4x R-CHOP-14 die zusätzliche viermalige Gabe von 

Rituximab in 14tägigem Abstand geprüft werden. 


22 

3 Studienplan 

3.1 Studiendesign 

Die Studie DSGL 01/2003 ist eine offene multizentrische prospektive Phase-II-Studie mit 

dem Ziel der Therapieoptimierung bei indolenten und aggressiven primären Lymphomen des 

Magens in den Stadien I und II, die den retrospektiven Vergleich mit den Daten der Studien 

GIT NHL 01/92 und GIT NHL 02/96 vorsieht. 

Im Kollektiv der aggressiven Lymphome wird eine randomisierte Phase-II-Prüfung durchgeführt 

mit der Frage der Anzahl der Gaben von Rituximab. 

3.2 Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten (Amendment v. 15.03.2011) 

Es ist davon auszugehen, daß alle Zentren aus den Münsteraner und Würzburger Studiengruppen 

(ca. 250) auch an diesem gemeinsamen Projekt der DSGL teilnehmen werden. Aufgrund 

der bisherigen Rekrutierungsraten ist davon auszugehen, daß im Rahmen einer Rekrutierungsphase 

von 6 Jahren ca. 350 Patienten eingebracht werden. 

3.3 Erwartete Studiendauer (Amendment v. 15.03.2011) 

Für den individuellen Patienten dauert die Therapie einschließlich der Zeit bis zur Therapieevaluation 

maximal 6 Monate. Als Rekrutierungsphase sind 6 Jahre vorgesehen. Die Nachbeobachtungszeit 

beginnt mit Beendigung der Therapie und soll innerhalb der Studie 2 Jahre 

betragen. Die Studiendauer beträgt 6 Jahre. 

3.4 Abbruch der Studie 

3.4.1 Abbruch der Studie für einzelne Patienten 

1. Nachträgliche Streichung: 

Ein Patient wird von der Therapieauswertung ausgeschlossen, wenn ein Ausschlußkriterium 

nach Aufnahme in die Studie bekannt wird, daß es bereits zum Zeitpunkt der Meldung 

vorgelegen hat, und das nicht durch das Lymphom oder die Therapie bedingt ist. 

Hierzu gehören neben allen unter Punkt 4.3 genannten Ausschlußkriterien insbesondere 

die nachträgliche Änderung der histologischen Diagnose durch die Referenzpathologie. 

Diese nachträgliche Änderung wird dem behandelnden Arzt von der Studienleitung mitgeteilt. 

Die weitere Dokumentation erfolgt in reduzierter Form auf speziellen Dokumentationsbögen. 

Eine nachträgliche Streichung aus der Studie auf Wunsch des Patienten ist zwingend. Tritt dieser 

Fall ein, erfolgt lediglich die biometrische Erfassung dieser Tatsache. 

2. Abbruch der Therapie: 

Folgende Gründe können zu einem Abbruch der Therapie eines Patienten führen: 

 

 

 

 

 

 

 

Nichtansprechen auf die Therapie entsprechend der Protokollkriterien 

Schwere Protokollverletzung 

Non-Compliance des Patienten 

exzessive Toxizität 

Wunsch des Patienten (nicht zu Verwechseln mit dem Wunsch, aus der Studie gestrichen 

zu werden!) 

Entscheidung des behandelnden Arztes 

Abbruch des Kontaktes durch den Patienten 


23 

Der Grund für einen Therapieabbruch muß schriftlich dokumentiert und der Studienleitung 

mitgeteilt werden. Im Gegensatz zur nachträglichen Streichung sind diese Patienten 

nach Abbruch der Therapie weiter zu dokumentieren (Remissionsstatus, Überleben 

mit und ohne Lymphom), da sie nicht von der Therapieauswertung ausgeschlossen 

werden („Intent-to-Treat-Auswertung“). 

3.4.2 Abbruch der Studie 

Folgende Gründe können zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie oder eines Therapiearmes 

führen: 

 

 

 

Auftreten schwerer Nebenwirkungen der Therapie 

gehäuftes Auftreten von therapiebedingten Todesfällen 

neue Erkenntnisse aus anderen Studien oder Publikationen 

Bei Auftreten dieser Ereignisse unterrichtet die Studienleitung die Protokollkommission, die 

dann über einen entsprechenden Abbruch innerhalb eines Monats entscheiden muß. Kann in 

der Protokollkommission keine einheitliche Meinungsbildung herbeigeführt werden, wird die 

Meinung eines unabhängigen Komitees eingeholt, dem auf dem Gebiet der Therapieforschung 

bei Lymphomen international anerkannte Experten angehören. Sollte auch dies zu 

keiner einheitlichen Meinungsbildung in der Protokollkommission führen, entscheidet die 

Studienleitung über einen Abbruch nach Einholung eines Votums der Ethikkommission. 

4 Aufnahmekriterien 

4.1 Beobachtungsstudie 

Abgesehen von den Einschlußkriterien für die Therapiestudie (s. Pkt. 4.2) soll jedes primäre 

Magen- und Darm-Lymphom aller Stadien im Rahmen der Studiengruppe aus folgenden 

Gründen aufgenommen und daher auch gemeldet werden: 

 

Der von den deutschen Lymphknotenregister entwickelte gemeinsamen Standard 

für die Diagnostik primärer gastrointestinaler Lymphome soll in dieser Studie 

überprüft werden. 

Die DSGL hat sich zum Ziel gesetzt, auch epidemiologische Daten innerhalb der 

Gruppe der GI-Lymphome und im Vergleich zu nodalen Lymphomen zu etablieren. 

Einziges Ausschlußkriterium für die Beobachtungsstudie ist die Ablehnung eines Patienten 

der Erfassung seiner Daten! 

4.2 Einschlußkriterien für die Therapiestudie 

 

Patientenkollektiv: 

Primäres Magenlymphom 

Definition: Die Läsion und/oder die Symptomatik seitens des Lymphoms müssen zur 

Diagnose geführt haben. 48 

Stadien I und II 

Histologie: Indolente („niedrigmaligne“) und aggressive („hochmaligne“) Lymphome 

 

 

Alter: > 18 Jahre 

Allgemeinzustand 

Karnofsky 60 – 100 %; ECOG 0 – 2 (s. Pkt. 14.5) (Cave: Gilt nicht für die alleinige 

Eradikationsbehandlung) 


24 

 

Dokumente 

- Teilnahmeerklärung des Zentrums 

- schriftliche Einverständniserklärung des Patienten 

4.3 Ausschlußkriterien 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nichterfüllung der Einschlußkriterien 

Chemo- oder Strahlentherapie bei früheren Erkrankungen (Cave: Gilt nicht für die alleinige 

Eradikationsbehandlung) 

bekannte allergische Reaktion auf oder Vorbehandlung mit murinen Antikörpern 

oder Hypersensibilität gegenüber murinem Eiweiß (Cave: Gilt nur für die Behandlung 

mit Rituximab) 

schwere Begleiterkrankung bzw. eingeschränkte Organfunktion, bei der die vorgesehene 

Studienbehandlung kontraindiziert ist (Cave: Gilt nicht für die alleinige Eradikationsbehandlung) 

bekannte HIV-Positivität 

akute Hepatitis-Infektion 

Verdacht auf reduzierte Compliance des Patienten 

frühere oder simultan vorliegende Tumorerkrankungen 

Schwangerschaft, Stillzeit 

5 Individueller Studienablauf 

5.1 Staging-Untersuchungen 

5.1.1 obligate Untersuchungen 

Anamnese Beschwerdesymptomatik und deren Beginn 

B-Symptomatik (Pkt. 5.2) 

Medikamentenanamnese (insbesondere Säuresekretionshemmer 

und Antibiotika) mit zeitlicher Zuordnung zum Diagnosedatum 

klinischer Befund peripherer Lymphknotenstatus, Leber, Milz, abdomineller 

Tastbefund, Inspektion des Rachenrings 

Körpergewicht, Blutdruck 

Beurteilung des Allgemeinzustandes (Karnofsky-Index) 

Labor Blutbild und Differentialblutbild 

LDH, sGOT, sGPT, alkalische Phosphatase, -GT, Bilirubin, 

Kreatinin, Eiweißelektrophorese (Albumin !; Gesamteiweiß) 

Immunelektrophorese (Paraprotein) 

2-Mikroglobulin, Serum-TK 

HIV-Test 

Schwangerschaftstest (z.B. HCG) 

Serumeisen, Ferritin, Vitamin B12, Folsäure (bei Anämie) 

Bildgebung Röntgen-Thorax in 2 Ebenen im Stehen 

CT Thorax und Abdomen 

Sonographie Hals und Abdomen 

Endoskopie Ösophagogastroduodenoskopie (mit entsprechender Biopsietechnik; 

s. Pkt. 5.1.3) 

Endosonographie (endoskopischer Ultraschall) des oberen GI- 

Trakts (EUS) (Pkt. 5.1.4). (falls nicht verfügbar Rücksprache mit 

Studienzentrale). 


25 

 

 

Ileokoloskopie (Pkt. 5.1.3.2) 

zusätzliche Biopsien: Knochenmarkhistologie (Zytologie reicht nicht aus!) 

Blutentnahmen für wissenschaftliche Begleitprojekte 

5.1.2 fakultative Untersuchungen (bei klinischem Verdacht) 

 

 

 

 

HNO-ärztliche Inspektion 

selektive Dünndarmdarstellung nach 

Sellink (Enteroklysma) 

Leber-PE 

Skelettszintigramm 

5.1.3 Endoskopie und Biopsietechnik 

5.1.3.1 Gastroskopie 

 

 

 

 

Schädel/Hals-CT 

Bronchoskopie 

Liquorpunktion (obligat bei aggressiven 

Lymphomen > Stadium II) 

MRT 

Die Endoskopie stellt die entscheidende Untersuchung zur Sicherung der Diagnose Lymphom 

und zur Erfassung fokaler niedrig- und hochmaligner Komponenten dar. Deshalb ergibt sich 

die Notwendigkeit einer subtilen endoskopisch-bioptischen Technik im Sinne des „gastric 

mapping“ in der nachfolgenden Weise: 

Je 1 Biopsie aus Antrum und Korpus für den Urease-Schnelltest (CLO oder HUT ). 

Ein Kontakt der Zange mit Formalin ist zur Verhinderung falsch negativer Ergebnisse 

zu vermeiden. 

10 Biopsien aus makroskopisch auffälligen Arealen zur konventionellen Fixierung in 

Formalin und histologischen Aufarbeitung. 

Je 4 Biopsien aus makroskopisch unauffälligen Arealen des Antrums und Korpus 

(jeder Quadrant) sowie 2 Biopsien aus dem Fundus. 

für das wissenschaftliche Beiprogramm sind weitere Biopsien zur molekularbiologischen 

Untersuchung zu entnehmen (entsprechende Behälter und Biopsieanleitung werden 

durch Prof. Neubauer, Marburg, zur Verfügung gestellt) 

Dokumentation des endoskopischen Befundes und des bioptischen Mappings auf entsprechendem 

Dokumentationsbogen. 

Hat die primäre Endoskopie die Verdachtsdiagnose eines Magenlymphoms ergeben, so wird in der Regel 

eine zweite Untersuchung notwendig sein, um die umfangreichen diagnostischen Biopsien komplett 

durchzuführen. 

5.1.3.2 Ileokoloskopie 

Diese Untersuchung ist zum Ausschluß eines weiteren GI-Befalls erforderlich. Biopsien sind 

zu entnehmen aus makroskopisch erkennbaren Läsionen sowie aus makroskopisch unauffälliger 

Schleimhaut der einzelnen Darmsegmente (je 2 Biopsien aus terminalem Ileum, Kolon 

aszendens, Kolon transversum, Kolon deszendens, Sigma und Rektum). 

5.1.4 Endosonographie 

5.1.4.1 Konventionelle Endosonographie 

Die konventionelle Endosonographie dokumentiert folgende Parameter: 

longitudinale Ausdehnung 

horizontale Ausdehnung 

Tiefeninfiltration (Mucosa, Submucosa, M. propria, Serosa, Organüberschreitung) 

Lymphknoten (Zahl, Größe, Echogenität) 


26 

5.1.4.2 Minisonden-Endosonographie 

Interessierte gastroenterologische Zentren, die über das entsprechende Equipment und die 

notwendige Erfahrung in der konventionellen und der Minisonden-Endosonographie verfügen, 

können sich an einer prospektiven Vergleichsstudie beteiligen (Studienleitung: Prof. 

Fischbach, Aschaffenburg; PD Rösch, München). 

5.1.4.3 Endosonographie im Follow-up nach Radio-/Chemotherapie 

Endosonographische Verlaufskontrollen sollen Änderungen der Echogenität unter Radio-/Chemotherapie 

aufzeigen. 

5.2 Stadieneinteilung 

Bei nodalen und extralymphatischen Non-Hodgkin-Lymphomen und beim Morbus Hodgkin 

kommen in Deutschland unterschiedliche Stadieneinteilungen oder divergierende Auslegungen 

zur Anwendung, so daß eine Vereinheitlichung dringend erforderlich erscheint. Sie läßt 

sich am sinnvollsten auf der Basis der Ann Arbor-Klassifikation erzielen: 

1. Grundlage sind die Stadien I, II, III, IV* 

2. Das Suffix „E“ wird nur angewendet, wenn infiltratives Wachstum („per continuitatem“) 

in ein Nachbarorgan/-gewebe vorliegt (z.B. Magen Leber, Magen Ösophagus, Magen 

Duodenum etc.)*. 

3. Die Ann Arbor Stadien werden ergänzt durch die Modifikationen von 

a. Musshoff 20 : Stadium II 1 Beteiligung regionärer Lymphknoten und Stadium II 2 

Beteiligung entfernter Lymphknoten 

b. Radaszkiewicz 21 : Stadium I 1 Befall von Mukosa und Submucosa und Stadium I 2 

über die Submukosa hinausgehender Lymphombefall (Stadienzuordnung obligat, aber 

nur endosonographisch möglich) 

Stadium 

Befallsmuster 

I 

II 

III 

IV 

I 1 

I 2 

Befall eines gastrointestinalen Organs 

Lymphom begrenzt auf die Mukosa und Submukosa 

Ausdehnung des Lymphoms über die Submukosa hinaus 

Befall eines GI-Organs mit Befall infradiaphragmaler Lymphknoten 

(LK) und/oder mit organüberschreitendem Wachstum (E; s.o.) 

II 1 Befall eines GI-Organs einschließlich der regionären LK (II 1 

) 

und/oder eines weiteren benachbarten Organs (II 1 

E) unterhalb des 

Zwerchfells 

II 2 

Perigastrische Lymphknoten bildgebend 10 %“ ist nicht sicher zu differenzieren, ob nicht die Lokalisation und die damit verbun- 


27 

denen Beschwerden ursächlich sind. Als B-Symptome sollten daher im Fall von GI NHL 

nur Fieber und Nachtschweiß bezeichnet werden. 

*Anmerkung: Problematisch ist die Einordnung bei Befall mehrerer GI-Organe. Sind Magen und Duodenum 

betroffen, kann man in der Regel von einem p.c.-Befall (also E) ausgehen. Gleiches gilt für Magen und Ösophagus. 

Bei gleichzeitigem Befall von Magen und Anteilen des Intestinums gibt es keine etablierte Stadieneinteilung. 

Insbesondere bei indolenten Lymphomen besteht in besonderen Fällen noch die Möglichkeit einer lokalisierten 

kurativen Bestrahlung, obwohl ein „disseminierter“ Befall vorliegt. Eine Rücksprache mit der Studienzentrale 

ist daher erforderlich zur Planung der Behandlung. 

5.3 Aufklärung der Patienten über die Studie 

Die Aufklärung des Patienten erfolgt vor Beginn der Therapie durch den behandelnden Arzt. 

Der Patient wird vom behandelnden Arzt (ggf. in Anwesenheit eines Zeugen) in verständlicher 

Sprache über die Diagnose eines Magenlymphoms und den derzeitigen Stand der Wissenschaft 

hinsichtlich Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung sowie über die Ziele der 

Studie aufgeklärt. 

Die Aufklärung beinhaltet außerdem Informationen über zu erwartende und mögliche Wirkungen 

und Nebenwirkungen der Therapie. Es muß gewährleistet sein, daß der Patient sich 

darüber bewußt ist, daß er jederzeit frei über seine Teilnahme an der Studie entscheiden kann, 

daß er diese Entscheidung jederzeit wieder rückgängig machen kann und daß ihm aus einer 

Nichtteilnahme an der Studie kein Nachteil entsteht. 

Der Patient wird weiterhin darüber informiert, daß im Falle seiner Einwilligung zur Studie 

zum Zwecke der Dokumentation Einsicht in seine Krankenakte genommen wird und personenbezogene, 

für die wissenschaftliche Überwachung des Krankheitsverlaufes notwendige 

Daten gesammelt und ausgewertet werden. Ziel und Zweck dieser Datensammlung werden 

dem Patienten erklärt. Weiterhin soll sich der Patient verpflichten, alle Gesundheitsstörungen, 

die im Verlauf der Therapie oder später auftreten und mit der Therapie in Zusammenhang 

stehen könnten (z.B. späte Veränderungen des Blutbildes) unmittelbar seinem behandelnden 

Arzt zu melden. 

Der Patient wird außerdem darüber aufgeklärt, daß regelmäßige Kontrolluntersuchungen nach 

Abschluß der Therapie in seinem Interesse, aber besonders auch im Interesse zukünftiger Patienten 

über viele Jahre hinweg durchgeführt werden und die Ergebnisse dieser Nachuntersuchungen 

der Studienzentrale gemeldet werden sollen. 

Der Patient ist darüber zu informieren, daß beim Gerling-Konzern eine Probandenversicherung 

abgeschlossen wurde. 

Die Einverständniserklärung des Patienten erfolgt schriftlich und wird vom aufklärenden Arzt 

gegengezeichnet. Sie beinhaltet ausdrücklich die Zustimmung zur Erfassung der Patientendaten, 

sowie ihrer Weitergabe an die Studienzentrale und ihrer Auswertung in anonymer Form, 

sowie die Zustimmung zur Durchführung wissenschaftlicher Begleituntersuchungen. Außerdem 

stimmt der Patient zu, daß er oder sein Hausarzt von der Studienzentrale direkt angeschrieben 

wird, wenn die Studienzentrale über den primär meldenden/behandelnden Arzt die 

für das Erreichen der Studienziele notwendige Information nicht mehr erhalten kann. 

Das Protokoll der Einverständniserklärung wird von Patient und Arzt, sowie gegebenenfalls 

durch den Zeugen unterzeichnet. Die Originale der Einverständniserklärung und des Protokolls 

der Einverständniserklärung verbleiben beim Arzt. Dem Patienten werden die zugehörigen 

Kopien, sowie die Patienteninformation ausgehändigt. 

Formblätter für die Patienteninformation und die Einverständniserklärung sind im Anhang des Studienprotokolls 

zu finden. 


28 

5.4 Meldung des Patienten und Aufnahme in die Studie 

Unmittelbar nach Abschluß der Staginguntersuchungen, Aufklärung des Patienten über die 

Studie und Einholung der schriftlichen Einverständniserklärung und vor Beginn der Behandlung 

erfolgt die Meldung an die Studienzentrale. 

Voraussetzung für die Meldung sind folgende Unterlagen, die zu diesem Zeitpunkt möglichst 

schon als Fax der Studienzentrale vorliegen sollten: 

ausgefüllte Melde- und Staging-Bögen 

Einverständniserklärung des Patienten 

Kopie des Befundes der Primärhistologie 

Teilnahmeerklärung des Zentrums 

Name des Zentrums und des behandelnden Arztes 

Erfüllung aller Einschlußkriterien 

Fehlen aller Ausschlußkriterien 

Im Rahmen der Meldung wird der meldende Arzt über den Bedarf an Primärmaterial für die 

im Rahmen der Studie unterstützten wissenschaftlichen Begleitprojekte aufgeklärt und bei der 

Versendung des Materials von der Studienleitung logistisch unterstützt. In der Patienteninformation 

und der Einverständniserklärung sind die Patienten zuvor gebeten worden, den wissenschaftlichen 

Untersuchungen zuzustimmen und das primäre Lymphommaterial für diese 

Untersuchungen der Studienzentrale zur Verfügung zu stellen. 

Nachdem der behandelnde Arzt dem zuständigen Studiensekretariat die erforderlichen Daten 

übermittelt hat, wird der Patient in die Studie aufgenommen. 

5.5 Randomisierung von Patienten mit aggressiven Lymphomen 

Sie können die Randomisierung Ihres Patienten telefonisch durchführen. Ein Checkliste für 

das Randomisierungsgespräch befindet sich im Dokumentations-Set PM (Anhang). Im Falle 

der aggressiven Lymphome meldet das Studiensekretariat den Patienten telefonisch zur Randomisierung 

bei der Biometrie in Münster. Das Ergebnis der Randomisierung wird unverzüglich 

dem Studiensekretariat und dem behandelnden Arzt von der Biometrie per FAX und per 

Post (Randomisierungsbericht) mitgeteilt. Außerdem erhält der meldende Arzt die erforderlichen 

Dokumentationsunterlagen. 

Nach Aufnahme bzw. Randomisierung des Patienten erhält der Primärpathologe ein Schreiben 

des Leiters des Referenzpanels mit der Bitte um Zusendung der Gewebsblöcke zur referenzpathologischen 

Beurteilung. Die Referenzpathologen werden von der Biometrie monatlich 

über neu in die Studie aufgenommene Patienten unterrichtet. 

5.6 Studientherapie 

Voraussetzung ist die ordnungsgemäße Meldung der Patienten vor Einleitung der Behandlung. 

5.6.1 Marginalzonenzell-Lymphom, Stadium I, H.p. positiv: Keimeradikation 

Die Therapie der H.p.-Infektion erfolgt analog den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für 

Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten mit der modifizierten Triple-Therapie (“Italian“ 

Triple-Therapie“ [OMC] oder „French“ Triple-Therapie [OAC]). Führt das primäre Therapieschema 

nicht zur Eradikation des H.p., ist eine erneute Behandlung mit einem alternativen 

Therapieprotokoll oder der Quadrupel-Therapie durchzuführen. 

Eine Eradikationsbehandlung soll nie vor dem Eintreffen eines histologischen Befundes eingeleitet werden. 


29 

Therapieschemata 

Modifizierte Triple-Therapie OMC („Italian Triple-Therapie) 

Protonenpumpenhemmer 2x 1 Standarddosis°;* Tag 1-7 

Metronidazol 2x 400 mg Tag 1 - 7 

Clarithromycin 2x 250 mg Tag 1 - 7 

Modifizierte Triple-Therapie OAC („French“ Triple-Therapie) 

Protonenpumpenhemmer 2x 1 Standarddosis° Tag 1-7 

Amoxicillin 2x 1 g Tag 1 - 7 

Clarithromycin 2x 500 mg Tag 1 - 7 

Reserveschema: Quadrupel-Therapie 

Protonenpumpenhemmer 2x 1 Standarddosis° Tag 1 - 10 

Tetrazyklin 4x 500 mg Tag 4 - 10 

Metronidazol 3 x 400 mg Tag 4 - 10 

Wismutsalz 4x 120 mg Tag 4 - 10 

° Standarddosierung der Protonenpumpenhemmer: 

Omeprazol 20 mg 

Pantoprazol 40 mg 

Lansoprazol 30 mg 

Esomoprazol 40 mg 

Beurteilung des Therapieerfolgs 

Keimeradikation: 

Grundsätzlich ist die Kontrolle des Eradikationserfolges auch nicht-invasiv mittels des 13-C- 

Atemtestes und, mit Einschränkungen, serologisch (Titerverlauf) möglich. Da aber bei den 

hier behandelten Patienten immer auch eine Progression des Magenlymphoms ausgeschlossen 

werden muß, erfolgt die Beurteilung der Eradikationsbehandlung zwangsläufig endoskopischbioptisch 

mit Hilfe der Histologie und des Urease-Schnelltests. 

 

 

 

Die erste endoskopisch-bioptische Kontrolle des Eradikationserfolges ist 4-6 Wochen 

nach Ende der Eradikationsbehandlung durchzuführen. 

Bei persistierender H.p.-Infektion ist ein erneuter Eradikationsversuch nach Resistenzbestimmung 

(alternative Triple-Therapie, Quadrupel-Therapie; s.o.) angezeigt. 

Eine erfolglose H.p.-Eradikation sollte erst dann angenommen werden, wenn auch nach 

Durchführung einer Resistenz-gerechten alternativen Triple-Therapie und der Quadrupel-Therapie 

weiterhin eine Infektion besteht. 

Lymphombehandlung: 

Bei dokumentierter H.p.-Eradikation, aber noch nachweisbarem Lymphom erfolgen endoskopisch-bioptische 

Kontrollen in 3-monatigen Abständen. 

 

 

Eine komplette Remission liegt vor, wenn in zwei endoskopisch-bioptischen Kontrollen 

im Abstand von mindestens 4 Wochen histologisch keine Lymphominfiltrate mehr 

nachgewiesen werden können. In diesem Fall geht der Patient in die Nachsorge ein. 

Bei residuellen Läsionen unklarer Dignität, d.h. makroskopische Auffälligkeiten (Endoskopie, 

EUS, bildgebende Verfahren) bei negativer Histologie, erfolgen engmaschige 


30 

 

 

Verlaufskontrollen in 3-monatigen Intervallen. Erst bei Anhalt für Progreß und/oder histologisch 

nachgewiesenem Rezidiv in den Kontrollen gilt der Patient als Therapieversager 

der Eradikation und wird kurativ bestrahlt 

Definition des Therapieversagers: läßt sich nach 1 Jahr immer noch eine Läsion finden, 

oder ergeben sich bei einer der 3-monatigen Kontrolluntersuchungen Hinweise auf eine 

Lymphomprogression, so gilt der Patient als Therapieversager der Eradikation. 

Ein histologischer Lymphomnachweis bei endoskopisch unauffälliger (allenfalls minimale 

Restgastritis) Schleimhaut gilt nicht als Therapieversagen, macht allerdings weitere Kontrolluntersuchungen 

in 3monatigem Abstand erforderlich! 

Woche 

1 Triple-Therapie 

Flow-Chart Eradikationsbehandlung 

6-8 histologische Kontrolle 

des H.p.-Status 

bei persistierender 

H.p.-Infektion 

alternative Tripel oder 

Quadrupel-Therapie 

bei ausbleibendem Erfolg der 

Eradikation Strahlentherapie 

12 - 14 1. histologisches Lymphomstaging 

komplette Remission: Nachsorge 

nur bei Progreß 

Strahlentherapie 

alle 12 

Wochen 

weitere histologische Kontrollen 

bis Nachweis einer CR 



nach 12 

Monaten 

entweder 1. no change 

oder 

2. CR 

oder 

3. bei nur histologischer 

Resterkrankung 

1. Strahlentherapie 

2. Nachsorgeprogramm 

3. engmaschige endoskopische 

+ histologische Kontrollen 


31 

5.6.2 Übrige indolente Lymphome: Strahlentherapie 

5.6.2.1 Indikation und Beginn der Strahlentherapie 

Innerhalb des Protokolls bestehen folgende Indikationen zur Bestrahlung: 

1. Bei Marginalzonenzell-Lymphomen im Stadium I, H.p. positiv (Stadium II 1 bei Patienten 

> 65 Jahre), nach Versagen der Eradikationsbehandlung. 

2. Bei anderen indolenten Lymphomen nach Beendigung des Stagings und Meldung des 

Patienten für die Studie. 

3. Bei aggressiven Lymphomen ca. 4 Wochen nach Beendigung des letzten Zyklus der 

Chemotherapie. Voraussetzung ist eine weitgehende Erholung des Knochenmarks (Leukozyten 

>3000/mm 3 , Thrombozyten > 100.000/mm 3 ) 

Die Behandlung soll erst nach Vorlage des Bestrahlungsvorschlags der Referenzstrahlentherapie 

und nach Beurteilung der Bestrahlungsplanung durch die Referenzstrahlentherapie(s. 

Pkt. 9.2) beginnen. 

Niereninsuffizienz und Leberschäden sowie Lageanomalien von Magen und Nieren können 

Kontraindikationen gegen eine Bestrahlung sein. In diesen Fällen ist eine Rücksprache mit 

der Referenzstrahlentherapie obligat. 

5.6.2.2 Durchführung und Technik 

Verwendung von Großfeldtechniken. 

Anwendung von Photonenstrahlung im Megavoltbereich (Linearbeschleuniger oder 

Kobalt-60-Anlage). 

Dosisspezifikation nach ICRU 50. 

Dosisvorgabe im Zielvolumen (indolente NHL: 30 bzw. 40 Gy; aggressive NHL 

40 Gy). Dokumentation des ICRU-Referenzpunktes, der Risikoorgane und von „hot 

spots“ im Isodosenplan. Bei 3D-Planung Erstellung von Dosis-Volumen-Histogrammen 

bzgl. Zielvolumen und Risikoorganen (Leber, Nieren). Angabe des ICRU Level (1,2 

oder 3) und der Dosisinhomogenität. 

Bestrahlungsplanung: CT-gestützte Rechnerplanung für die gesamte Bestrahlungsserie, d.h. 

unter Einbeziehung eventueller sequentieller Feldanordnungen der Radiatio. 

Eine orale Röntgenkontrastierung des GI-Trakts ist obligat. Darüber hinaus soll grundsätzlich 

bei der Feldsimulation im Abdomen eine i.v.-Kontrastierung der Nieren erfolgen. 

Falls keine adäquate Tumorerfassung unter gleichzeitiger Schonung der Risikoorgane möglich ist (cave: 

Nieren, Leber!), wird nach Rücksprache mit der Referenzstrahlentherapie/Studienzentrale ein individuelles 

Therapievorgehen empfohlen! 

Dosisbegrenzung: Dosisvorgaben für Risikoorgane: 

ganze Niere max. 18 Gy (höhere Dosen für max. 1/3 der Niere; bei Nierenvorschädigung 

oder einseitiger Nierenanlage sollte die Dosis individuell niedriger angesetzt werden!) 

Rechter Leberlappen 28 Gy, da der linke Leberlappen nicht zu schonen ist. Bei Vorschädigung 

der Leber ist nach Rücksprache mit der Referenzstrahlentherapie eine optimierte 

individuelle Therapieplanung und eine eventuelle Dosisreduktion zu überlegen. 

Anordnung der Bestrahlungsfelder: 

 

Als probate Standardtechnik zur Realisierung obiger Dosisvorgaben wird empfohlen: 

Beginn der Radiatio in ventrodorsal opponierender Feldanordnung und obligate primä- 


32 

re Ausblockung des rechten Leberlappens, Bestrahlung bis zu einer Dosis von 18 Gy 

ohne Nierenschonung (bei intakter Nierenfunktion). 

Im Weiteren Umstellung der Felder zur Nierenschonung auf eine seitliche oder schrägseitliche 

Feldanordnung im Oberbauchbereich und Fortführung bis zur individuell vorgegebenen 

Gesamtdosis. Bei Ganzabdomenbestrahlung erfolgt die Fortführung nach 18 

Gy über eine geteilte Feldanordnung, d.h. im Oberbauchbereich wie beschrieben seitliche 

Felder und im Mittel- bzw. Unterbauchbereich Beibehaltung der primären ap/pa- 

Technik bis zur vorgegebenen Gesamtdosis. 

Cave: Die Nierenschonung mittels individueller Blöcke bei ap/pa-Feldanordnung (analog zu 

nodalen Lymphomen) ist wegen des dadurch erhöhten Rezidivrisikos im Magenbereich zu 

vermeiden! 

 

alternativ ist eine weiter individualisierte 3D-CT-Planung möglich (z.B. abdominelle 

Radiatio in Boxtechnik) und ggf. vorzuziehen bei Beachtung obiger Dosisvorgaben; 

die Referenzstrahlentherapie sollte in derartigen Fällen über geänderte Vorgehensweisen 

und deren Hintergründe informiert werden. 

Idealerweise würde eine Feldüberschneidung oder eine Unterdosierung bei Feldteilung 

durch gleichzeitige Tisch- und Gantrydrehung oder mittels Zentralstrahlausblockung 

vermieden werden. 

5.6.2.3 Zielvolumina: Indolente Lymphome 

Gegenüber früheren Protokollen der GIT STG erfolgt eine weitere Differenzierung der Zielvolumina 

in Abhängigkeit vom Stadium! 

Das Planungszielvolumen umfaßt: 

‣ Stadium I: Involved field-Bestrahlung des Magens 

‣ Stadium II 1 : Reduziertes extended field (Ober- und Mittelbauch bis Unterkante 

LWK5) und Boost auf die Tumorregion 

‣ Stadium II 2 : Abdominelles Bad und Boost auf die Tumorregion 

Das Planungszielvolumen der involved-field-Bestrahlung und des Boosts umfaßt 

stets den ganzen Magen plus das duodenale C mit 2 cm Sicherheitssaum (bei unmittelbarer 

Nachbarschaft zu Risikoorganen wie z.B. Nieren ggf. nur 1 cm Sicherheitssaum) 

unter Berücksichtigung von räumlicher Verlagerung und Organgrößenänderung; 

weiterhin die perigastrischen und benachbarten paraaortalen Lymphknoten; zusätzlich 

im Stadium II alle weiteren Tumormanifestationen. 

Das abdominelle Bad umfaßt den Bauchraum nach kranial unter Einschluß der 

Zwerchfellkuppeln sowie kaudal unter Einschluß der Foramina obturatoria; bei Befall 

der iliakalen und/oder inguinalen Lymphknoten schließt das abdominelle Bad die inguinalen 

LK mit ein. Primäre Ausblockung rechter Leberlappen. Bei der Feldumstellung 

nach 18 Gy Nierendosis ist eine Feldteilung im Tumor zu vermeiden, die Teilungsgrenze 

ist individuell festzulegen unter Berücksichtigung der Nierenlokalisation (als grober 

Richtwert kann der Beckenkamm gelten). 

Das reduzierte infradiaphragmale extended field unterscheidet sich vom abdominellen 

Bad durch die Felduntergrenze, sie liegt hier bei der Unterkante LWK 5. 

5.6.2.4 Zielvolumina: Aggressive Lymphome 

Das Planungszielvolumen der involved field-Bestrahlung umfaßt stets den ganzen Magen 

plus das duodenale C mit 2 cm Sicherheitssaum (bei unmittelbarer Nachbarschaft zu Risikoorganen 

wie z.B. Nieren ggf. nur 1 cm Sicherheitssaum) unter Berücksichtigung von räumlicher 

Verlagerung und Organgrößenänderung; weiterhin die perigastrischen und benachbarten 

paraaortalen Lymphknoten; zusätzlich im Stadium II alle weiteren Tumormanifestationen. 


33 

5.6.2.5 Fraktionierung und Dosierung 

Konventionell fraktionierte Bestrahlung mit fünf Fraktionen pro Woche. Die Gesamtdosis im 

extended field beträgt 30 Gy gefolgt von einem Boost mit 10 Gy auf die Tumorregion, d.h. 

bei Magenbefall grundsätzlich auf den gesamten Magen einschließlich perigastrischer und 

benachbarter paraaortaler Lymphknoten. Die Einzeldosis beträgt bei abdominellem Bad 1,5 

Gy und reduzierter extended field-Bestrahlung 1,8 Gy. 

In Einzelfällen kann bei Ganzabdomenbestrahlung ggf. eine Dosisreduktion bis 1,2 Gy erfolgen 

in Abhängigkeit von radiogenen Therapienebenwirkungen: z.B. unter Berücksichtigung 

der Kinetik einer Blutbilddepression bei Toxizitätsgraden 3 oder 4 , oder Übelkeit etc. 49 Kurzfristige 

Blutbildkontrollen werden empfohlen. 

Bei Boostmaßnahmen soll die Bestrahlung mit Einzeldosen von 1,8 bis 2 Gy erfolgen. 

5.6.2.6 Nebenwirkungen der Strahlentherapie 

Appetitlosigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, Müdigkeit, Myelosuppression, Transaminasenerhöhung, 

Hautveränderungen und Haarausfall im Bestrahlungsgebiet. 

5.6.2.7 Supportive Maßnahmen 

Diarrhö: kein Alkohol, keine Laktoseprodukte; kleine, leichtverdauliche Mahlzeiten 

Loperamid: Anfangsdosis 4 mg, dann 2 mg alle 4 Stunden 

persistierende Diarrhö Grad 3 bis 4 (CTC): stationäre Infusionsbehandlung 

Myelosuppression: Ggf. Einsatz von Bestrahlungspausen in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der 

Bestrahlungsserie sowie der Dynamik der Blutbildveränderungen und der Größe der Bestrahlungsfelder; 

ggf. Anwendung von G-CSF 

Fortsetzung nach Unterbrechung: Leukozyten >2000/mm 3 , Thrombozyten >75000/mm/ 3 

5.6.2.8 Dokumentation 

Dokumentation der relevanten Bestrahlungs- und Toxizitätsdaten sowie der Tumorkontrolle 

bzw. des Langzeitverlaufes nach Therapie auf den dafür vorgesehenen Dokumentationsbögen. 

Anfertigung von Simulationsaufnahmen und Verifikationsaufnahmen bzw. Portal-imaging in 

üblicher Technik und Übersendung an die Referenzstrahlentherapie. 

5.6.3 Aggressive Lymphome: Kombinierte Immuno-/Chemo-/Radiotherapie 

Alle Patienten werden mit einer kombinierten Immuno-/Chemo-/Radiotherapie behandelt. 

Vor Einleitung der Therapie erfolgt eine Randomisierung in 

 

 

Arm A: 4x Rituximab-CHOP-14 (R-CHOP-14) gefolgt von 4 Infusionen von Rituximab 

in 14tägigem Abstand und einer IF Rx 

Arm B: 4x R-CHOP-14 gefolgt von einer IF Rx) 

5.6.3.1 Vorphase-Therapie 

Sie ist obligat bei allen Patienten mit einem Karnofsky-Index < 70 % und dauert 1 Woche 

(Tag – 6 bis Tag 0; Tag 1 = 1. Tag CHOP-14): 

Vincristin 1 mg i.v. Tag* -6 

Prednison 100 mg p.o. Tag –6 bis Tag 0 

*Tag 1 = 1. Tag der CHOP-Therapie 


34 

In der 1. Studiengeneration der DEUTSCHEN STUDIENGRUPPE HOCHMALIGNE NHL (DSHNHL) 

hat sich gezeigt, daß durch diese Vorphase eine Reduktion der Toxizität insbesondere bei älteren 

Patienten und/oder bei reduziertem Allgemeinzustand erzielt werden kann. 

5.6.3.2 Chemo-/Immunotherapie (R-CHOP-14) 

Dosierung und Zeitplan der Chemotherapie sind in beiden Studienarmen gleich. 

Rituximab wird in der Kombination R-CHOP-14 in beiden Studienarmen jeweils am Tag vor 

der Chemotherapie gegeben (Tag 0; Einzelheiten s. Pkt. 5.6.3.3) 

Cyclophosphamid * 750 mg/m 2 i.v. Tag 1 

Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. Tag 1 

Vincristin 2 mg i.v. Tag 1 

Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5 

* Uromitexan 200 mg/m 2 0, 4 und 8 Stunden nach Cyclophosphamid 

PEG-Filgrastim 6 mg s.c. Tag 2 (s. Pkt. 5.6.3.2.1)) 

„Ausschleichen“ des Prednisons: Bei älteren Patienten kann es nach Absetzen des Prednisons 

zu starker Abgeschlagenheit kommen. Wir empfehlen daher ein Ausschleichen mit 50 mg an 

Tag 6, 25 mg an Tag 7 und 12,5 mg an Tag 8. 

CHOP-14 wird an Tag 15 wiederholt. Voraussetzung für die Fortsetzung der Therapie 

sind: 

1. Durchschreiten des Nadirs der Leukozyten und Thrombozyten 

2. Leukozytenwerte >2500/mm 3 an Tag 15 (ohne G-CSF) 

3. Thrombozytenwerte >80 000/mm 3 an Tag 15 

4. keine aktive Infektion 

5. keine schwerwiegende Organ- oder sonstige Infektion 

Bei Nicht-Erreichen der Grenzwerte von Leukozyten und Thrombozyten am Tag 15 wird der 

Beginn des nächsten Zyklus zunächst um 3 Tage, falls die Grenzwerte dann immer noch nicht 

erreicht sind, um weitere 3-4 Tage verschoben. Sollte mehr als 1 Woche Verzögerung nötig 

sein, erfolgt eine Dosisreduktion (s. Pkt. 5.6.3.2.2) 

5.6.3.2.1 Gabe von PEG-Filgrastim 

In den Münsteraner Vorstudien wurde Filgrastim ab Tag 4 bis zur Erholung der neutrophilen 

Granulozyten gegeben. In der 1. Studiengeneration der DSHNHL („NHL-B Studie“) hatte 

sich gezeigt, daß die neutropeniebedingten Toxizitäten im CHOP-14-Arm mit obligater Gabe 

von G-CSF deutlich geringer als im CHOP-21-Arm (ohne obligate Gabe von G-CSF) waren. 

Nach der Verkürzung dieses Zeitraum von 10 auf 7 Tage in der RICOVER-60-Studie der 

DSHNHL kam es zu einer Verdoppelung der Infektionsrate und des Antibiotikabedarfs.50 Per 

Protokoll-Amendment wird daher in den laufenden Studien der DSHNHL G-CSF wieder über 

einen Zeitraum von 10 Tagen gegeben. 

Gegenüber den Münsteraner Vorstudien mit täglicher Gabe von Filgrastim ab Tag 4 bis zur 

Erholung der neutrophilen Granulozyten soll im Rahmen des vorliegenden Protokolls die Erholung 

der Leukozyten durch eine einmalige Gabe von PEG-Filgrastim (Neulasta) pro 

Chemotherapiezyklus sichergestellt werden. 


35 

PEG-Filgrastim (Neulasta) wird nach CHOP-14 unabhängig vom Körpergewicht in einer 

Dosierung von 6 mg absolut (entspricht 1 Fertigspritze) am Tag 2 gegeben. In Ausnahmefällen 

kann die Applikation auch erst an Tag 3 oder 4 erfolgen. 

Im Sinne der Toxizitätsverminderung wird in diesem Protokoll die Gabe von G-CSF ausdrücklich 

empfohlen! Bei Patienten über 60 Jahren ist sie obligat. 51 

5.6.3.2.2 Dosisreduktion 

Werden die Grenzwerte (Leukozyten >2500/mm3 und Thrombozyten >80 000/mm3) auch 

nach einem Therapieaufschub um 1 Woche am Tag 22 nicht erreicht, wird unter 3-tägigen 

Blutbildkontrollen abgewartet, bis diese Werte erreicht sind. Der nächste Zyklus erfolgt dann 

in reduzierter Dosis: 

1. Therapieverzögerung 0 - 7 Tage: Keine Reduktion 

2. Therapieverzögerung 8 – 14 Tage Cyclophosphamid 75 % 

Doxorubicin 75 % 

Vincristin 100 % 

Prednison 100 % 

3. Therapieverzögerung > 14 Tage Cyclophosphamid 50 % 

Doxorubicin 50 % 

Vincristin 100 % 

Prednison 100 % 

Außerdem sind Dosisreduktionen einzelner Medikamente beim Auftreten anderer Toxizitäten 

(z.B. Polyneuropathie, schwere Mucositis) zu erwägen. In diesen Fällen wird eine Rücksprache 

mit der Studienzentrale empfohlen. 

5.6.3.2.3 Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente 

Cyclophosphamid: Myelosuppression, Übelkeit/Erbrechen, Haarausfall, hämorrhagische Zystitis 

Doxorubicin: 

Vincristin: 

Prednison: 

Rituximab: 

PEG-Filgrastim: 

5.6.3.2.4 Supportive Maßnahmen 

 

 

Myelosuppression, Übelkeit/Erbrechen, Haarausfall, Kardiomyopathie 

(maximale Gesamtdosis 450 mg/m 2 ), Nekrosen bei paravasaler Injektion 

periphere Polyneuropathie, paralytischer Ikterus, Nekrosen bei paravasaler 

Injektion 

Unruhe, Magenbeschwerden, Zunahme des Appetits, Osteoporose, Myopathie, 

steroidinduzierter Diabetes mellitus 

Infusionsbedingte Nebenwirkungen ( hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost, 

Rigor) i.d.R. während der ersten Infusion, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, 

Atemprobleme 

Knochen-, Gliederschmerzenschmerzen 

Zystitis-Prophylaxe: Insbesondere an Tag 1 ausreichende Flüssigkeitszufuhr, ggf. durch 

Infusion unter kardialem Monitoring. Uromitexan (Mesna) 200 mg/m 2 0, 4 und 8 Stunden 

nach Cyclophosphamid 

Antiemese: Metoclopramid (Paspertin) oder Alizaprid (Vergentan) oder Serotoninantagonisten 

(Granisetron, Ondansetron, Dolasetron) entsprechend lokalen Standards 


36 

 

Mucositis-Prophylaxe: Gründliche Mundhygiene, insbesondere bei Prothesenträgern. 

Prophylaktische Mundspülungen mit Chlorheximid (Hexoral) und Nystatin 

(Amphomoronal) nach jeder Mahlzeit bei empfindlicher Mundschleimhaut empfohlen 

5.6.3.2.5 Kontrolluntersuchungen während der Therapie 

durchgehend 2x / Woche: Blutbild (Hb, Leukozyten, Thrombozyten,) mit Differentialblutbild 

vor jedem Zyklus: klinische Untersuchung (Ausschluß von Polyneuropathie, Mucositis), 

Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten, Hb), LDH, GPT, GOT, AP, Bilirubin, 

Kreatinin, Elektrolyte 

5.6.3.3 Rituximab 

5.6.3.3.1 Dosierung und Zeitpunkte 

Rituximab (MabThera) wird bei allen Infusionen (s.u.) in der Dosierung 375 mg/m 2 gegeben. 

In der Kombination R-CHOP-14 erfolgt die Infusion jeweils am Tag vor CHOP-14 (= Tag 0) 

Die 4 zusätzlichen Infusionen in Arm A werden in 14-tägigem Abstand gegeben. Die 2. Applikation 

wird unmittelbar vor dem Beginn der Strahlentherapie gegeben. Für die 3. Gabe muß 

die Bestrahlung nach Rücksprache mit dem behandelnden Strahlentherapeuten für 1 Tag 

unterbrochen werden. Die letzte Infusion schließt sich unmittelbar an die Radiotherapie an. 

Bitte beachten: Sollte eine Verzögerung der Bestrahlung eintreten, hat das keinen Einfluß auf 

den zeitlichen Ablauf der Rituximab-Infusionen (ggf. Rücksprache mit der Studienzentrale) 

5.6.3.3.2 Durchführung 

Das Medikament ist entsprechend den beiliegenden Bestimmung zu lagern. Entsprechend der 

individuellen Dosis wird der Antikörper in physiologischer Kochsalzlösung bis zu einer maximalen 

Konzentration von 1 mg/ml verdünnt. 

Vor Beginn der Infusion sollte vor der ersten Applikation des Antikörpers eine Flüssigkeitszufuhr 

(z.B. 500 ml NaCl) und die Gabe von Allopurinol 300 erfolgen. 

Außerdem erfolgt 30-60 Minuten vor Infusion eine Vorbehandlung mit Paracetamol 

(1000 mg), Fenistil (2 Dragees) und Prednison (100 mg; obligat vor der 1. Infusion, danach 

fakultativ). 

Vorgesehen ist eine vierstündige Infusion (peripherer oder zentraler Venenkatheter; Empfehlung: 

Gebrauch eines Infusomat) mit folgender Infusionsgeschwindigkeit: 

1. Applikation: Stunde 1 50 mg/h unter 15minütiger Kontrolle von Blutdruck, Plus, 

Atemfrequenz und Temperatur. Tritt keine Nebenreaktion auf: 

ab Stunde 2: Steigerung um 50 mg/h halbstündig mit stündlicher 

Kontrolle der Vitalfunktionen; maximal: 300 mg/h. 

weitere Infusionen: Wurde die erste Applikation gut toleriert, kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit 

von 100 mg/h begonnen werden. Bei guter Verträglichkeit 

ist eine Steigerung auf maximal 400 mg/h möglich. 

5.6.3.3.3 Verhalten bei Auftreten von Nebenwirkungen 

Es ist zu beachten, daß folgende Nebenwirkungen besonders während der ersten Applikation 

beschrieben worden sind (siehe Durchführungshinweise): 

Schüttelfrost, Fieber, Blutdruckabfall, Schleimhautschwellungen 


37 

Vor Infusionsbeginn ist Epinephrin (s.c.) und Fenistil (i.v.) bereitzustellen. Es muß die Möglichkeit 

vorhanden sein, im Falle einer anaphylaktischen Reaktion adäquat zu intervenieren. 

Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Infusion sofort unterbrochen und erst bei Verschwinden 

der Symptome mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt. 

Treten die gleichen Nebenwirkungen mit Schweregrad >1 NCI-CTC Toxizitätskriterien (s. 

Pkt. 14.7) erneut auf, muß die Behandlung abgebrochen werden. 

5.6.3.4 Strahlentherapie 

Einzelheiten zur Durchführung s. Pkt. 5.6.2 

5.6.3.5 Kontrolluntersuchungen 

während R-CHOP-14: wie Pkt. 5.6.3.2.5 

 

während der 4 Rituximab-Infusionen vor jeder Infusion: Anamnese; Blutbild 

5.7 Zwischen- und Abschlußstaging; Nachuntersuchungen 

5.7.1 Zwischenstaging (aggressive NHL) 

Zeitpunkt: In der Woche nach dem 4. Zyklus R-CHOP-14 

Umfang: 

Anamnese 

klinische Untersuchung 

Laborparameter: Blutbild und Diff.-BB; Kreatinin, Enzyme (s. Pkt. 5.1.1) 

Gastroskopie mit Stufenbiopsien (siehe Pkt. 5.1.3.1) 

Endosonographie (siehe Pkt. 5.1.4) 

Abdomensonogramm 

CT Abdomen falls primär pathologischer Befund 

5.7.2 Definitives Restaging (indolente und aggressive NHL) 

Zeitpunkt: 8 Wochen nach Abschluß der Bestrahlung 

bzw. bei Studienabbruch eines Patienten (s. Pkt. 3.4.1, Unterpunkt 2.) 

Umfang: 

Anamnese 

klinische Untersuchung 

Laborparameter: Blutbild und Diff.-BB; Kreatinin, Enzyme (s. Pkt. 5.1.1) 

Gastroskopie mit Stufenbiopsien (siehe Pkt. 5.1.3) 

Endosonographie (siehe Pkt. 5.1.4) 


zusätzlich adäquate Kontrolle aller bei der Erstuntersuchung pathologischer 

Befunde 

5.7.3 Nachsorgeuntersuchungen 

Alle Patienten werden bis zum Abschluß der Studiendurchführung und der geplanten Nachbeobachtungszeit, 

möglichst jedoch lebenslang, nachuntersucht. 

Frequenz: 

1. und 2. Jahr vierteljährlich 

3. - 5. Jahr halbjährlich 

danach jährlich 

Patienten, die nach Eradikation nach 1 Jahr eine unauffällige Magenschleimhaut haben bei histologisch 

weiterhin positivem Lymphomnachweis, müssen vierteljährlich kontrolliert werden bis ein 2maliger negativer 

histologischer Befund vorliegt. 


38 

Untersuchungen: klinischer Befund, Blutdruck, Körpergewicht, Karnofsky-Index 

großes Blutbild, Leber- und Cholestaseenzyme, LDH, Kreatinin (bei 

Verdacht auf eine Nierenfunktionsstörung: seitengetrennte Nierenclearance) 

Abdomensonographie 

Gastroskopie mit Stufenbiopsien und H.p.-Status (s. Pkt. 5.1.3.1) 

Endosonographie (nach Normalisierung 1x jährlich) (s. Pkt. 5.1.4.3) 

Eisen, Ferritin, Vitamin B12, Folsäure (1x jährlich) 

Verläßt ein Patient die Nachsorge in der primär behandelnden Klinik, ist der Studienzentrale der weiter 

behandelnde Arzt zu melden, der durch die primäre Klinik über die Studie zu informieren ist. 

5.8 Erhebung der Zielkriterien der Studie 

Die Befunde des Restagings (s. Pkt. 5.7.2) sind die Basis zur Beurteilung des Therapieerfolgs. 

Die nachfolgenden Kriterien sind auch auf die Ergebnisse von Zwischenstaging und Nachuntersuchungen 

anzuwenden und fußen auf den Empfehlungen eines internationalen 

Workshops. 52 

Da jedoch lediglich Response-Kriterien für nodale NHL definiert wurden, kommen im Rahmen 

dieses Protokolls insbesondere unter Berücksichtigung der Endosonographie Modifikationen 

zur Anwendung, die prospektiv geprüft werden. 

5.8.1 Komplette Remission (CR) 

Verschwinden aller Krankheitszeichen (histologisch, klinisch, bildgebend, labordiagnostisch). 

Andere aufgrund Lymphombefalls vergrößerte Organe (z.B. Leber, Milz) müssen deutlich in 

ihrer Größe zurückgegangen sein und bildgebend keine pathologischen Inhomogenitäten aufweisen. 

Nach Therapieende muß der Befund einer CR vom Zeitpunkt des Abschlußstagings gerechnet 

für mindestens 2 Monate vorliegen. 

5.8.2 Komplette Remission mit verbleibender Unsicherheit (CRu) 

Eine „unsichere“ CR liegt vor, wenn bildgebend residuelle Veränderungen nachweisbar sind, 

bei denen der behandelnde Arzt jedoch keine Indikation zu einer weiteren Therapie sieht. 

Dabei kann es sich z.B. um Magenwandveränderungen in der Endosonographie handeln, bei 

denen trotz suffizienter Biopsien histologisch kein Lymphom nachweisbar ist. Solche Veränderungen 

können über Monate nach Bestrahlung noch beobachtet werden. Auch residuelle 

Lymphknoten > 1,5 cm, die sich unter Therapie um mehr als 75 % gegenüber dem Ausgangsbefund 

verkleinert haben, sind als CRu einzustufen. 

Nach Therapieende muß der Befund einer CRu vom Zeitpunkt des Abschlußstagings gerechnet 

für mindestens 2 Monate vorliegen. Kommt es innerhalb dieser Zeit wieder zu Tumorwachstum, 

liegt ein Progreß der Erkrankung vor. 

5.8.3 Partielle Remission (PR) 

Eine PR liegt vor, wenn weiterhin Lymphomgewebe (Magen: Biopsie obligat; andere Manifestationen 

ggf. PE) vorliegt, sich aber alle pathologischen Manifestationen um 50 % reduziert 

haben. Neue Lymphommanifestationen dürfen nicht aufgetreten sein. 

Die Diagnose einer PR im Abschlußstaging impliziert in der Regel bei aggressiven Lymphomen 

eine weiterhin bestehende Therapiebedürftigkeit des Patienten und unterschei- 


39 

det sich damit von einer CRu! Diesbezüglich wird eine Rücksprache mit der Studienzentrale 

empfohlen. 

5.8.4 No Change (NC) 

No Change liegt vor, wenn weder die Kriterien einer PR noch die eines Progreß erfüllt sind. 

5.8.5 Progreß (PD) 

Ein Progreß der Erkrankung liegt vorbei 

Wiederauftreten von Krankheitssymptomen 

Auftreten neuer Lymphommanifestationen 

Zunahme primärer Lymphommanifestationen 25 % 

5.8.6 Rezidiv 

Ein Rezidiv liegt vor, wenn nach einer mindestens 2 Monate andauernden CR oder CRu gerechnet 

vom Zeitpunkt des Abschlußstagings eines oder mehrere der folgenden Kriterien vorliegen: 

‣ Auftreten neuer Lymphommanifestationen 

‣ Zunahme früherer Manifestationen um 25 % 

5.9 Vorgehen bei Therapieversagen (NC, PD, REZIDIV) 

In jedem Fall ist die umgehende Information der Studienzentrale erforderlich. Der Status des 

Patient ist zu dokumentieren. 

5.9.1 Nach Eradikationsbehandlung 

Bei NC oder PD ist die Bestrahlung im Rahmen des Protokolls durchzuführen. 

Tritt nach primärer erfolgreicher Eradikationsbehandlung des Lymphoms ein lokales Rezidiv 

auf, kann bei erneuter H.p.-Positivität im Stadium I die Therapie wiederholt werden. Bei endgültigem 

Versagen ist die kurative Bestrahlung im Rahmen dieses Protokolls vorgesehen. 

5.9.2 Nach Strahlen- und/oder Chemotherapie 

Zunächst muß geprüft werden, ob ein kurativer Therapieansatz oder zumindest ein Therapieansatz 

mit kurativer Intention besteht: 

 

Bei lokalisiertem Rezidiv im Magen ist zu prüfen, ob durch Operation eine Kuration 

möglich ist. 

Handelt es sich um ein lokalisiertes Rezidiv eines Marginalzonenzell-Lymphoms im 

Magen bei positivem H.p.-Nachweis, soll zunächst eine Eradikationsbehandlung durchgeführt 

werden. 

In jedem Fall ist Rücksprache mit der Studienleitung zu nehmen. 

6 Feststellung der Sicherheit / unerwünschte Ereignisse 

6.1 Feststellung der Sicherheit 

Das Protokoll sieht zu fest vorgeschriebenen Zeitpunkten Kontrolluntersuchungen zwingend 

vor, die eine Überwachung des Gesundheitszustandes unter und nach der Therapie gewährleisten. 


40 

6.2 Unerwünschtes Ereignis (UE) 

6.2.1 Definition UE 

Ein UE ist jede nachteilige Veränderung des Gesundheitszustandes während und/oder nach 

der Therapie, verglichen mit dem Gesundheitszustand des Patienten vor Therapiebeginn, 

unabhängig davon, ob diese Veränderung therapiebezogen ist. Die UEs werden entsprechend 

den NCI Common Toxicity Criteria (CTC) beurteilt. (siehe Anhang Pkt. 14.7; deutsche Fassung 

der Deutschen Krebsgesellschaft) 

UEs, welche nicht explizit in der Liste der CTC-Kriterien aufgeführt sind, werden unter Sonstiges 

angegeben und nach folgendem 4-Punkte-System beurteilt: 

Grad 0 = „keine“ 

Grad 1 = „gering“/„leicht“ 

Grad 2 = „mäßig“/„deutlich“ 

Grad 3 = „stark“/„ausgeprägt“ 

Grad 4 = „lebensbedrohlich“ 

6.2.2 Erfassung der UE 

Der Grad der aus der Liste der CTC-Kriterien ausgewählten UEs soll auf allen Chemotherapie- 

und Radiotherapiebögen in den vorgegebenen Feldern dokumentiert werden. Treten darüber 

hinaus Nebenwirkungen auf, welche nicht explizit auf den Dokumentationsbögen abgefragt 

werden, soll die entsprechende CTC-Nummer des UE sowie der Grad dem Protokollanhang 

(14.7) entnommen werden und auf dem Dokumentationsbogen unter Angabe der entsprechenden 

CTC-Nummer dokumentiert werden. UEs, welche nicht in den CTC-Kriterien 

aufgelistet sind, werden als Klartext angegeben und der Grad wird in Analogie zu den CTC- 

Kriterien entsprechend der Definition (s. Pkt. 6.2.1) vergeben. 

Nach Abschluß der Therapie werden auftretende Komplikationen auf dem Folgebogen nach 

einem Diagnoseschlüssel für Komplikationen abgefragt. 

Zusätzlich werden bei UEs eines bestimmten Grades die Dauer des Vorhandenseins dieser 

Ereignisse, sowie die dadurch bedingten Therapiemaßnahmen und der Zusammenhang zu 

Therapie oder Lymphom gesondert auf dem Dokumentationsbogen Unerwünschtes Ereignis 

erhoben. 

Für diese Studie soll das folgende Ereignisse betreffen: 

alle Toxizitäten CTC Grad 3 und 4 

interkurrente Erkrankungen, die nicht nach CTC verschlüsselbar sind. 

Der Dokumentationsbogen Unerwünschtes Ereignis soll bei Auftreten entsprechender Ereignisse 

unter Therapie angelegt werden und nach Abschluß der 1. Nachsorgeuntersuchung an 

das Studiensekretariat gesandt werden. 

6.3 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) 

6.3.1 Definition SUE 

UE erhalten den Zusatz schwerwiegend, wenn es sich um Ereignisse handelt, welche für den 

Patienten eine besondere „Gefährdung“ darstellen. 

Als SUE werden z.B. die folgenden Ereignisse gewertet: 


41 

 

 

 

langdauernde (d.h. über 3 Monate über 

das Therapieende hinausreichende) transfusionsbedürftige 

Anämien und Thrombozytopenien 

lebensbedrohliche Infektionen 

jeder Todesfall 

 

 

 

 

schwere Kardiomyopathien (NYHA Stadium 

III/IV) 

therapieinduzierte Myelodysplasien 

therapieinduzierte Sekundärneoplasie (insbesondere 

Leukämie) 

ungeplante stationäre Aufnahme aus medizinischen 

Gründen (Notfall) 

Bei Ereignissen, welche darüber hinausgehen und von den behandelnden Ärzten als schwerwiegend 

eingeschätzt werden, sollte eine Rücksprache mit der Studienzentrale erfolgen. 

Ereignisse, welche ausschließlich im Zusammenhang mit einer Tumorprogression stehen, 

werden nicht als SUE gewertet. 

6.3.2 Erfassung SUE 

Alle SUEs müssen auf dem SUE-Meldebogen dokumentiert werden und innerhalb eines Arbeitstages 

während der Therapie und innerhalb von 10 Tagen im Follow-up an das Studiensekretariat 

gefaxt (0251 834 7592) werden. 

Sollten SUEs in einem der beiden Therapiearme oder im Vergleich zu den Studien GIT NHL 

01/92 oder 02/96 gehäuft auftreten, so wird der vorzeitige Abbruch der Studie erwogen 

(s. Pkt. 3.4). 

7 Biometrische Aspekte der Studie 

Die einzelnen Zielkriterien sind in allen Kollektiven der Therapiestudie gleich: Das Hauptzielkriterium 

ereignisfreies Überleben (EFS) beginnt mit dem 1. Therapietag. Endpunkte sind 

Progreß, Nicht-Ansprechen auf die Eradikation, Rezidiv der Erkrankung oder Tod, je nachdem 

welches dieser Ereignisse zuerst eintritt. EFS ist für alle Studienpatienten definiert. 

Weitere Zielkriterien sind Gesamtüberleben (OAS) und das Lymphomspezifische Überleben 

(LSS) jeweils beginnend mit dem 1. Therapietag. Endpunkte sind Tod jeder Ursache (OAS), 

bzw. Tod durch Lymphom oder als Therapiefolge (LSS). All diese Kriterien sind vom Typ 

einer Überlebenszeit. Die zugehörigen Überlebensraten, werden wie üblich mit dem Verfahren 

von Kaplan und Meier geschätzt und graphisch dargestellt 

Alle statistischen Berechnungen werden unter Einsatz der am KKS Münster vorhandenen 

Standardsoftware SAS und SPLUS durchgeführt. Die Ergebnisse werden retrospektiv mit 

Literaturdaten und speziell mit den früheren Daten aus der Studiengruppe verglichen. 

Entsprechend der unterschiedlichen Kollektive der Therapiestudie kommen weitere unterschiedliche 

biometrische Verfahren bei der Auswertung zum Tragen. 

7.1 Indolente Lymphome 

7.1.1 Marginalzonenzell-Lymphome; Stadium I, H.p. positiv 

Die Ansprechrate der Keimeradikation (H.p.-Negativität) und des Lymphoms (CR) nach erfolgreicher 

Eradikation wird mit Angabe des 95 %-Konfidenzintervalls geschätzt. 


42 

Mit Hilfe der logistischen Regression wird der Einfluß der Faktoren ‚Infiltrationstiefe’ und 

‚nicht signifikant vergrößerte perigastrische Lymphknoten’ auf die Ansprechrate des Lymphoms 

explorativ untersucht. 

7.1.2 Übrige indolente Lymphome in den Stadien I und II 

Die Ergebnisse werden retrospektiv mit Literaturdaten und speziell mit den Daten der Studien 

GIT NHL 01/92 und 02/96 verglichen. Dazu sind folgende Sicherheitskriterien vorgesehen: 

Sobald die auflaufenden Ergebnisse der Studie andeuten, daß die in den Vorstudien der GIT 

NHL STG erzielte EFS-Rate nicht mehr im einseitigen 95%-Konfidenzintervall dieser Studie 

liegt, tritt die Leitkommission der Studie zusammen und berät über das weitere Vorgehen. 

Der folgenden Tabelle (Tab. 1) sind die Stichprobenumfänge und die zugehörigen kritischen 

EFS-Raten zu entnehmen. Die vorgegebene 1-Jahres EFS-Rate beträgt 92 % (p = 0.92). 

Tabelle 1 

n = Anzahl der Patienten, die nach 1 Jahr noch im Risiko stehen, 

s = zugehörige kritische 1-Jahres EFS-Schranke 

s n p s n p 

0.60 5 0.92 0.73 11 0.92 

0.61 5 0.92 0.74 12 0.92 

0.62 5 0.92 0.75 14 0.92 

0.63 5 0.92 0.76 15 0.92 

0.64 6 0.92 0.77 17 0.92 

0.65 6 0.92 0.78 19 0.92 

0.66 6 0.92 0.79 21 0.92 

0.67 7 0.92 0.80 25 0.92 

0.68 7 0.92 0.81 28 0.92 

0.69 8 0.92 0.82 33 0.92 

0.70 9 0.92 0.83 40 0.92 

0.71 9 0.92 0.84 48 0.92 

0.72 10 0.92 0.85 60 0.92 

Wenn bei Erreichen der angegebenen kritischen Schranke s, n oder mehr Patienten zum betrachteten 

Zeitpunkt 1 Jahr noch 'im Risiko' stehen, ist in der Leitkommission über das weitere 

Vorgehen zu beraten. Hierbei sollen die eingetretenen Ereignisse kritisch gewürdigt werden. 

7.2 Aggressive B-Zell-Lymphome 

7.2.1 Explorative Untersuchung 

Die Ergebnisse werden retrospektiv mit Literaturdaten und speziell mit den Daten der Studien 

GIT NHL 01/92 und 02/96 verglichen. 

Die Sicherheitskriterien sind wie unter Pkt. 7.1.2 festgelegt. 

Der folgenden Tabellen sind die Stichprobenumfänge und die zugehörigen kritischen EFS- 

Raten zu entnehmen. Die vorgegebene 1-Jahres EFS-Rate beträgt 90 % (Tab. 2) bzw. für 2 

Jahre 87 % (Tab. 3). 


43 

Tabelle 2 

s n p s n p 

0.60 5 0.9 0.73 14 0.9 

0.61 5 0.9 0.74 16 0.9 

0.62 6 0.9 0.75 17 0.9 

0.63 6 0.9 0.76 20 0.9 

0.64 6 0.9 0.77 22 0.9 

0.65 7 0.9 0.78 26 0.9 

0.66 7 0.9 0.79 30 0.9 

0.67 8 0.9 0.80 35 0.9 

0.68 9 0.9 0.81 42 0.9 

0.69 10 0.9 0.82 52 0.9 

0.70 10 0.9 0.83 65 0.9 

0.71 11 0.9 0.84 85 0.9 

0.72 13 0.9 0.85 118 0.9 

Tabelle 3 

n = Anzahl der Patienten, die nach 1 Jahr noch im Risiko stehen, 

s = zugehörige kritische 1-Jahres EFS-Schranke. 

s n p s n p 

0.60 6 0.87 0.73 20 0.87 

0.61 6 0.87 0.74 23 0.87 

0.62 7 0.87 0.75 27 0.87 

0.63 7 0.87 0.76 31 0.87 

0.64 8 0.87 0.77 37 0.87 

0.65 9 0.87 0.78 45 0.87 

0.66 10 0.87 0.79 56 0.87 

0.67 11 0.87 0.80 71 0.87 

0.68 12 0.87 0.81 94 0.87 

0.69 13 0.87 0.82 131 0.87 

0.70 14 0.87 0.83 199 0.87 

0.71 16 0.87 

n = Anzahl der Patienten, die nach 2 Jahren noch im Risiko stehen, 

s = zugehörige kritische 2-Jahres EFS-Schranke. 

Wenn bei Erreichen der angegebenen kritischen Schranke s, n oder mehr Patienten zum betrachteten 

Zeitpunkt (1 Jahr bzw. 2 Jahre) noch 'im Risiko' stehen, ist in der Leitkommission 

über das weitere Vorgehen zu beraten. Hierbei sollen die eingetretenen Ereignisse kritisch 

gewürdigt werden. 

7.2.2 Randomisierte Phase II 

7.2.2.1 Fragestellung und Design 

Es handelt sich um eine randomisierte Phase II-Studie, in der neben der kombinierten Chemo- 

/Strahlentherapie die quantitativ unterschiedliche Gabe (4 vs. 8x) eines monoklonalen Antikörpers 

im Hinblick auf eine zukünftige Verwendung als Standardtherapie bzw. eine Erprobung 

im Rahmen einer umfangreichen Phase III-Studie abgeschätzt werden soll. Die Zielgröße 

des Vergleichs ist die 2-Jahresrate des progressionsfreien Überlebens (PFS) als Ereignisse 

werden primärer Progreß oder Rezidiv gewertet. Diese Abschätzung erfolgt zunächst in Form 

einer explorativen Studie. 


44 

Das Design der randomisierten Phase-II-Studie wird seit Anfang der 80er Jahre vor allem aus 

dem Umfeld des amerikanischen National Cancer Institute propagiert. 53,54 Die Randomisierung 

bietet die Möglichkeit, einen Teil der bei Phase-II-Studien typischen großen Variabilität 

der Ergebnisse (bedingt durch Selektionsphänomene) einzuengen. Die Randomisation soll 

dazu führen, daß beobachtete Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen tatsächliche 

Unterschiede der Therapie widerspiegeln, und nicht etwa Unterschiede in der Patientenselektion 

oder anderen Faktoren. Das Ziel einer randomisierten Phase II-Studie ist jedoch nicht ein 

statistisch formaler, definitiver Vergleich von zwei oder mehr Behandlungsarmen, sondern 

ein entscheidungstheoretisch begründetes Ergebnis unter Ausschluß gewisser Quellen von 

Variabilität, wie sie (üblicherweise) Phase-II-Studien beeinträchtigen. Das Design bietet darüber 

hinaus den Vorteil, daß bei vielversprechenden Hinweisen die Untersuchung auch unmittelbar 

in Form einer Phase-III-Studie "erweitert werden könnte. 

7.2.2.2 Fallzahl 

Die Fallzahlberechnung basiert auf einem einstufigen Design von Fleming. 55 Da beide Arme 

eine Standardtherapie (kombinierte Chemo-/Strahlentherapie) beinhalten, ist die Anwendung 

eines Zweistufen-Designs, das einen frühen Abbruchs im Falle einer inakzeptabel geringeren 

Ansprechrate erlaubt, nicht erforderlich. 

Das Design basiert auf folgenden Rahmenbedingungen: 

 

Auf Basis der vorliegenden umfangreicheren Vorstudien und Daten der Literatur kann mit 

einer standardmäßigen CHOP-/Rx-Therapie sowie auch der Kombination von 4x R- 

CHOP/Rx von einem PFS nach 2 Jahren von 90 % ausgegangen werden. Somit würde 

die zusätzliche Gabe von 4x Rituximab als nicht hinreichend effektiv angesehen, wenn 

auch unter ihr nicht mehr als 90 % der Fälle nach 2 Jahren noch progressionsfrei wären. 

 

 

Andererseits würde, wenn das PFS 96 % oder mehr betrüge, sich eine aussichtsreiche 

Grundlage für eine weitere Erprobung (z.B. in einer vergleichenden 

Phase-III-Studie) bieten. 

Die Wahrscheinlichkeit, die achtmalige Antikörpergabe irrtümlich als vielversprechend 

zu beurteilen, obwohl die wahre Erfolgsrate unter 90 % liegt 

(-Fehler), soll nur 10 % betragen. 

Die Wahrscheinlichkeit, die Therapie irrtümlich als nicht hinreichend effektiv 

(< 90 % PFS) zu verwerfen, obwohl die wahre Erfolgsrate vielversprechend 

(>96 %) ist (-Fehler), soll nicht mehr als 20 % betragen, entsprechend 

einer Power von 80%. 

Gemäß diesen Parametern werden n = 84 bezüglich Effektivität auswertbare Patienten im 

Prüfarm benötigt. Es sei betont, daß in das zitierte Ein-Stichproben-Verfahren nach Fleming 

nur die Patienten des Prüfarms einbezogen werden. Geprüft werden die Hypothesen: 

H 0 : progressionsfreie 2-Jahres-Rate 0.90 

H1: progressionsfreie 2-Jahres-Rate 0.96 

Eine vergleichbare Anzahl wird in den Referenzarm randomisiert, um zu sehen, ob sich die 

oben zitierten Erfahrungswerte bei den aktuellen Patienten reproduzieren lassen. Insgesamt 

ergibt sich so eine Gesamtfallzahl von ca. 170 Patienten. Mit dieser Fallzahl kann mit guter 

Sicherheit eine Genauigkeit der ermittelten Erfolgsraten von ca. +/- 15 % erzielt werden, wie 

in der folgenden Tabelle mit Vertrauensbereichen für verschiedene potentiell ermittelte Raten 

dargestellt: 


45 

Fallzahl progressionsfreie 2-Jahres-Rate exaktes 90 % - Konfidenzintervall 

84 71 ( 85 %) 77 ... 91 % 

84 76 ( 90 %) 83 ... 95 % 

84 80 ( 95 %) 89 ... 98 % 

7.2.2.3 Auswertungskategorien der Patienten 

Alle Patienten, die mindestens eine Chemo-Immuntherapie-Applikation erhalten haben, sind 

bezüglich Toxizität auswertbar. Im Sinne des "Intent-to-treat"-Prinzips basiert die Berechnung 

der Erfolgsrate primär auf allen randomisierten Patienten. Für eine Auswertbarkeit "per 

protocol" bzgl. des primären Zielkriteriums ist die vollständige Applikation von mindestens 2 

Zyklen der Therapiekombination erforderlich, es sei denn, die Behandlung muß wegen eines 

massiven frühen Progresses abgebrochen werden. 

7.2.2.4 Statistische Verfahren 

Die Analyse aller Parameter erfolgt deskriptiv unter Angabe von Häufigkeiten, Mittelwerten, 

Medianen, Wertebereichen und Konfidenzintervallen. Bei eventuell zum Vergleich der Therapiearme 

oder von Subgruppen durchgeführten explorativen statistischen Tests werden explizite 

p-Werte angegeben. Eine Adjustierung des Signifikanzniveaus in Hinblick auf eine 

Multiplizität der Analyse wird in der Regel nicht vorgenommen, so daß die p-Werte einen auf 

den Einzelvergleich und nicht auf das Gesamtexperiment bezogenen -Fehler reflektieren. 

Soweit nicht anders angegeben, kommen zweiseitige Tests zur Anwendung. Die unten aufgeführten 

statistischen Methoden sind üblicherweise für die bei derartigen Studien zu erwartenden 

Daten und Verteilungen geeignet. Die Eignung wird nach der Erfassung der Daten geprüft. 

Nötigenfalls wird die Wahl der Methodik entsprechend modifiziert. 

Objektive Remissionsraten, Toxizitätshäufigkeiten, Überlebens- bzw. progressionsfreie Überlebensraten 

zu bestimmten Zeitpunkten werden je nach Ausprägungsart und Umfang mittels 

Fisher´s Exact Test, dem 2 -Test oder dem Mantel-Haenszel-Test (bzw. Trendtest von Cochran 

und Armitage) verglichen. Kontinuierlich ausgeprägte Daten wie Laborwerte oder Dosierungen 

werden mit dem Wilcoxon-Test für unabhängige bzw. verbundene Stichproben analysiert. 

Ereignisbezogene Daten wie die progressionsfreie bzw. die Gesamtüberlebenszeit werden 

nach der Life-Table-Methode von Kaplan und Meier dargestellt und ggf. mit dem Logrank- 

Test verglichen. Falls die dem Peto-Logrank-Test 56-58 zugrundeliegende Annahme des "Proportional 

Hazard" nicht erfüllt ist 59 , wird Gehans Generalisierung des Wilcoxon- 

Rangsummentests auf zensierte Daten 60 herangezogen, und zwar vorzugsweise in ihrer Modifikation 

durch Peto 56 und Prentice 61 . Hierbei werden im Bedarfsfalle weitere prognostische 

Schichten berücksichtigt. 57,58 

Für die univariate Betrachtung prognostischer Faktoren kommen die o.g. Methoden entsprechend 

zur Anwendung. Bei einer ggf. durchzuführenden multivariaten Analyse werden geeignete 

Regressionsmodelle verwendet (logistische Regression, Proportional Hazard Regression 

Model). 


46 

8 Dokumentation und Monitoring 

8.1 Dokumentationsmaterial 

Die teilnehmenden Institutionen verpflichten sich zu einer sorgfältigen und vollständigen Dokumentation 

des Krankheitsverlaufes jedes Patienten. Nach Aufnahme des Patienten in die 

Studie erhält der behandelnde Arzt von dem zuständigen Studiensekretariat umgehend eine 

Dokumentationsmappe für diesen Patienten. 

Die Dokumentationsmappe enthält: 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

die Meldebestätigung 

Bögen zur Materialeinsendung für die wissenschaftlichen Begleitprojekte 

das Flow-chart der Studie 

eine Seite mit Ansprechpartnern 

Hinweise zum Ausfüllen der Dokumentationsbögen 

Adressenetiketten zum Einsenden der Bögen 

Dokumentationsbögen 

Bögen zur Meldung Schwerwiegender Unerwünschter Ereignisse 

(Dokumentationsbögen zur Strahlentherapie werden mit dem Vorschlag der Referenzstrahlentherapie 

an den Strahlentherapeuten versandt.) 

8.2 Bearbeitung der Dokumentation 

Die sorgfältig ausgefüllten Dokumentationsbögen werden an das Studiensekretariat geschickt. 

Die Bearbeitung der eingesandten Dokumentationsbögen erfolgt in mehreren Schritten: 

Schritt 1 (Vorprüfung): 

Alle Dokumentationsbögen werden vom Studienarzt im Studiensekretariat auf folgende Gesichtspunkte 

hin überprüft: 

 

 

Abweichen vom Studienprotokoll; 

Auftreten von Unerwünschten Ereignissen; 

Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse (SUE-Meldefax) 

Dies dient dazu, rechtzeitig medizinische Probleme zu erkennen und gezielte Nachfragen auszulösen. 

Außerdem werden die Dokumentationsbögen auf Plausibilität und Vollständigkeit 

überprüft. Bei medizinischen Unklarheiten ruft der Studienarzt gegebenenfalls beim behandelnden 

Arzt an, um Mißverständnisse aufzuklären oder ausstehende Informationen zu erhalten. 

Datenkorrekturen, die sich daraus ergeben, werden auf den jeweiligen Dokumentationsbögen 

vermerkt und vom Studienarzt datiert unterzeichnet. Anschließend werden die Dokumentationsbögen 

zur weiteren Bearbeitung an die Biometrie in Münster gesandt. 

Schritt 2 (Überprüfung der Dokumentation): 

In der Dokumentationszentrale in Münster werden alle Dokumentationsbögen registriert und 

auftretende Ereignisse und Protokollabweichungen in der Datenbank vermerkt. Die Bögen 

werden auf Vollständigkeit, Plausibilität und Korrektheit geprüft. Gegebenenfalls wird die 

teilnehmende Institution schriftlich oder telefonisch um ausstehende oder um zusätzliche Informationen 

gebeten. Ausstehende Dokumentationsbögen werden regelmäßig angemahnt. 

Vor allem wird auf eine kontinuierliche Dokumentation der Nachsorge geachtet. Gegebenenfalls 

werden Patienten zur Vorstellung bei Ärzten ihrer Wahl aufgefordert. Es werden außer- 


47 

dem die Urteile der Referenzpathologie und der Referenzstrahlentherapie sowie die Daten aus 

den Begleituntersuchungen eingeholt. 

Schritt 3 (Datenbank; Data Entry): 

Die vorgeprüften Dokumentationsbögen werden über entsprechend vorbereitete Masken in 

die Datenbank eingegeben. Alle Daten werden zur Gewährleistung einer hohen Datenintegrität 

in einem sogenannten „second look“ von einem zweiten Datenerfasser geprüft. 

Schritt 4 (Auswertbarkeit): 

In gemeinsamen Konferenzen von Studienarzt, Dokumentar und Biometriker wird die Auswertbarkeit 

jedes einzelnen Patienten nach Vorliegen der gesamten Therapiedokumentation 

und des Urteils der Referenzpathologie erklärt und die Wertung eventueller Protokollabweichungen 

festgelegt. 

Die Vorprüfung und das 1. Monitoring der Dokumentationsbögen (Schritt 1) erfolgen im Studiensekretariat. 

Die Schritte 2 und 3 werden von der Biometrie der Studie (Prof.Dr. Köpcke, 

Dr. Heinecke) durchgeführt. Schritt 4 (Auswertbarkeitserklärung) erfolgt im Rahmen halbjährlicher 

Treffen von Studienarzt, Biometriker und Dokumentar. 

9 Referenzbeurteilungen 

9.1 Referenzpathologie 

Das Referenzpanel der Pathologen dient der Qualitätssicherung in der histopathologischen 

Diagnostik. Diesem Panel gehören folgende Mitglieder an: 

Prof.Dr. P. Möller, Ulm (Koordination) 

Prof.Dr. A.C. Feller, Lübeck 

Prof.Dr. M.-L. Hansmann, Frankfurt 

Prof.Dr. H.K. Müller-Hermelink, Würzburg 

Prof.Dr. R. Parwaresch (Dr. M. Tiemann), Kiel 

Prof.Dr. H. Stein, Berlin 

Die histologische Diagnose erfolgt an multiplen Biopsien primär durch den örtlichen Pathologen, 

der möglichst frühzeitig auf die Referenzpathologie im Rahmen der Studie hingewiesen 

werden soll. Merkblätter mit Einzelheiten und Formblätter finden sich im Anhang der einzelnen 

Studienprotokolle. 

Wann immer möglich sollte seitens der über die Studie informierten Primärpathologen Frischmaterial 

oder zumindest (formalinfixiertes) Naßmaterial für immunologische und molekularbiologische 

Untersuchungen asserviert oder direkt an eine der o.a. Referenzpathologien geschickt 

werden. Frischmaterial sollte in einem Weichplastikröhrchen in physiologischer Kochsalzlösung 

in flüssigem Stickstoff schockgefroren und darin oder bei –80°C gelagert werden. Für molekularbiologische 

Untersuchungen ( sowie eingeschränkt für immunhistochemische Untersuchungen) 

ist auch Material verwendbar, das im Rahmen einer gegebenenfalls stattgehabten Schnelldiagnostik 

tiefgefroren und anschließend ebenfalls bei –80°C eingelagert wurde. 

Die vorläufige Aufnahme des Patienten in die Studie erfolgt mit der Lymphomdiagnose bzw. der 

Lymphomverdachtsdiagnose seitens des Primärpathologen. Danach erhält der lokale Pathologe, 

der die Diagnose gestellt hat, ein Schreiben der Praxis/Klinik mit der Bitte, die Paraffinblöcke 

und eventuelles Restmaterial mit einer Kopie seines Befundberichtes an einen der Referenzpathologen 

zu schicken (falls dies nicht bereits erfolgt ist) und einen beigefügten Meldezettel mit 

der Information, an welches Referenzzentrum das Material gesandt wurde, an die Studienzentrale 

und den koordinierenden Referenzpathologen zu faxen. In der Biometrie in Münster erfolgt 


48 

die Registrierung des Patienten, des Primärpathologen und des beauftragten Referenzpathologen 

sowie das Monitoring zum Materialversand und zur Diagnoseverschlüsselung. 

Ohne referenzpathologisches Urteil des paraffineingebetteten Gewebes kann ein Patient 

nicht in die Endauswertung für die Therapie aufgenommen werden. 

Die Referenzpathologie bearbeitet das eingegangene Material in zwei Schritten: 

Schritt 1: Nach Eingang der Proben wird vom Referenzpathologen umgehend festgestellt, 

welcher histologische Subtyp eines Lymphoms vorliegt. Sollte sich hierdurch eine therapierelevante 

Änderung der Diagnose ergeben, so wird diese Feststellung sofort der einsendenden 

Praxis/Klinik, den primär untersuchenden Pathologen und der Studienzentrale mitgeteilt. Die 

endgültige Referenzdiagnose wird ebenfalls an die Praxis/Klinik, den Primärpathologen und 

der Studienzentrale übermittelt. Das Ziel dieses ersten Schrittes ist es, die Diagnose abzusichern. 

Schritt 2: Alle Fälle werden im Rahmen einer zweiten, übergeordneten Referenzbeurteilung 

in jährlichen Panelsitzungen von jedem Panelpathologen einzeln und unabhängig voneinander 

beurteilt. In der anschließenden Diskussion wird in strittigen Fällen eine Konsensusdiagnose 

erstellt, die als endgültige wissenschaftliche Diagnose definiert und gespeichert wird. Diese 

Daten werden zum Zweck der Metaanalytik (Intra- und Interobserver-Reliabilität) gespeichert. 

Über das Ergebnis der endgültigen wissenschaftlichen Klassifikation durch das Gremium 

der Referenzpathologen werden die Studienzentrale und der primär untersuchende Pathologe 

unterrichtet. 

Der Primärpathologe wird in Kenntnis der initialen Referenzdiagnose die histopathologische 

Diagnostik im weiteren Verlauf eigenverantwortlich weiterbetreuen können. Er kann, muß 

aber nicht, den jeweiligen Referenzpathologen dabei mit einbinden oder konsultieren. Eine 

erneute Referenzbeurteilung wird nur dann erforderlich, wenn seitens des Primärpathologen 

eine Tumorprogression vermutet oder definitiv diagnostiziert wird. In diesem Fall wiederholen 

sich Schritt 1 und Schritt 2. 

Diese Studie definiert die referenzpathologische Tätigkeit als studienbegleitende wissenschaftliche 

Leistung des jeweiligen referenzpathologischen Instituts. 

Die Referenzdiagnostik wird fallbezogen aus Geldern der Studiengruppe finanziert („Fallpauschale“). 

Ein „Fall“ ist eine bioptische oder chirurgische Episode, die zu einer histopathologischen 

Diagnose führt. So ist eine Primärbiopsie eines Patienten X ein „Fall“ und eine spätere 

Kontrollbiopsie vom selben Patienten X ein zweiter „Fall“. 

9.2 Referenzstrahlentherapeutische Beurteilung 

Die Referenzstrahlentherapie hat die Aufgabe, die Qualität der durchzuführenden Strahlentherapie 

sicherzustellen. Zusammen mit den der Protokollkommission angehörenden Strahlentherapeuten 

organisiert sie darüber hinaus klinisch-wissenschaftliche Begleitforschung radiotherapeutischer 

Aspekte. Die Aufgabe der Qualitätssicherung in der Studie wird folgendermaßen 

bearbeitet: 

Auf der Basis der Eingangsdokumentation der gemeldeten Patienten erstellt die Referenzstrahlentherapie 

einen Bestrahlungsvorschlag, den sie an den behandelnden Strahlentherapeuten 

versendet. Nach Abschluß der Bestrahlungsplanung schickt der behandelnde Strahlentherapeut 

die wesentlichen diagnostischen CT-Bilder vor Chemotherapie, nach Chemotherapie 

(dies können auch Planungs-CT’s sein) sowie Isodosenplan, Simulationsbilder und erste Verifikationsbilder 

an die Referenzstrahlentherapie in Münster. Dies soll unmittelbar zu Beginn 

der therapeutischen Bestrahlungen erfolgen. Die Referenzstrahlentherapie prüft innerhalb von 

48 Stunden die Unterlagen, gibt eine Rückmeldung über etwaig erforderliche Änderungen des 


49 

Bestrahlungskonzepts oder der Bestrahlungstechnik an den behandelnden Strahlentherapeuten, 

legt eine digitale Dokumentation der eingereichten Unterlagen an und schickt diese dem 

Einsender wieder zurück. Nach Abschluß der Bestrahlung übersendet der behandelnde Strahlentherapeut 

etwaige weitere Simulations- und Verifikationsaufnahmen (Feldumstellungen!) 

neben den Dokumentationsbögen zur Therapie zusätzlich an die Referenzstrahlentherapie. 

Diese Unterlagen werden der digitalen Dokumentation hinzugefügt und sodann dem Einsender 

zurückgegeben. Abschließend beurteilt die Referenzstrahlentherapie die Korrektheit der 

durchgeführten Bestrahlung. 

Mit diesem Verfahren soll sichergestellt werden, daß 

1. nach den Richtlinien der Studie bestrahlt wird, 

2. etwaige Bestrahlungsfehler soweit wie möglich vermieden werden, 

3. bei Besonderheiten, die eine suffiziente oder nebenwirkungsarme Bestrahlung unmöglich 

machen, etwaige Alternativen rechtzeitig überlegt werden können. 

4. eine spätere Analyse der Rezidive hinsichtlich einer adäquaten Strahlentherapie möglich 

ist. 

Insgesamt stellt die Aktivität der Referenzstrahlentherapie eine Maßnahme zur Qualitätssicherung 

der Bestrahlung dar. 

Im Rahmen der klinisch wissenschaftlichen Begleitforschung radiotherapeutischer Aspekte 

nimmt die Referenzstrahlentherapie in Zusammenarbeit mit den in der Protokollkommission 

vertretenen Strahlentherapeuten eine Analyse aufgetretener Rezidive bezüglich einer adäquaten 

Strahlentherapie vor. Hierfür benötigt sie eine exakte Information über Ort und Ausdehnung 

des Rezidivs, bei Rezidiven im Magen auch die genaue Lokalisation des Rezidivtumors 

im Magen. Sie überprüft insbesondere, inwieweit als mögliche Ursache für das Rezidiv die 

Modalitäten der Bestrahlung in Frage kommen. Wenn für diese Fragestellung die in der Referenzstrahlentherapie 

vorhandene Dokumentation über die durchgeführte Bestrahlung nicht 

ausreicht, fordert die Referenzstrahlentherapie für die Rezidivanalyse erneut die Bestrahlungsunterlagen 

bei dem behandelnden Strahlentherapeuten an. 

10 Arbeitsgruppen/Wissenschaftliche Begleitprojekte 

10.1 Toxizität und Späteffekte 

Die Arbeitsgruppe hat die Aufgabe, die Akuttoxizität sowie unerwünschte Späteffekte der 

Behandlungen zu kontrollieren. Bezüglich der Strahlentherapie basieren die Empfehlungen in 

der dritten Studiengeneration auf den Erfahrungen der zwei ersten Münsteraner Studien. Hier 

hatte eine Toxizitätsanalyse gezeigt, daß die Bestrahlungen im Rahmen der Studien mit einer 

geringen und tolerablen Toxizität durchführbar waren. Da die in den zwei Münsteraner Studien 

durchgeführten Toxizitätsanalysen mit Bezug auf die Strahlentherapie jedoch nur ein 

Teilkollektiv erfaßt haben und retrospektiv durchgeführt wurden, sind weitere Erhebungen im 

Rahmen der jetzt durchgeführten Studie prospektiv erforderlich. 

Die vorgesehenen Untersuchungen beziehen sich insgesamt sowohl auf klinische Daten wie 

auch auf technische Befunde. Bezüglich der Strahlentherapie sind insbesondere Organtoxizitäten 

bezüglich der Leber sowie eine etwaige Beeinträchtigung der Magenschleimhaut von 

besonderem Interesse. Bezüglich der medikamentösen Behandlungen ist ebenfalls die Entwicklung 

der Schleimhauttoxizität im Magen von besonderem Interesse, darüber hinaus weitere 

Organtoxizitäten, die insbesondere in Abhängigkeit vom Ausgangszustand des Patienten 

zu bewerten sind. In der Arbeitsgruppe sollen wegen des Spektrums der Aufgabenstellung 

Strahlentherapeuten, Internisten und Biometriker zusammenarbeiten. 


50 

Zur Erfassung der Toxizitäten wurde ein Dokumentationsbogen nach modifizierten CTC- 

Kriterien erstellt, in die auch spezielle radiotherapeutische Kriterien eingearbeitet wurden. 

Der Bogen soll bei jeder Nachsorgeuntersuchung durch Ankreuzen ausgefüllt und dann an die 

Studienzentrale eingeschickt werden. Die Arbeitsgruppe Toxizität und Späteffekte wird die 

Qualität der Dokumentation fortlaufend kontrollieren und in kurzen Abständen Zwischenergebnisse 

zur Toxizität erarbeiten. 

10.2 Wissenschaftliches Begleitprogramm 

Zu definierten Zeitpunkten innerhalb der Studie (Ersterhebung, Zwischen- und Abschlußstaging, 

Nachsorge) soll Material für wissenschaftliche Begleituntersuchungen entnommen und 

eingesandt werden. Die entsprechenden Materialentnahmen sind zu den jeweiligen Zeitpunkten 

klinisch indiziert und stellen keine zusätzliche Belastung für den Patienten dar. Durch die 

enge Zusammenarbeit mehrerer Forschergruppen im Rahmen einer multizentrischen Studie 

und den dadurch möglichen Vergleich wissenschaftlicher und klinischer Daten besteht die 

Chance, den klinischen Stellenwert experimentell erhobener Daten zu bestimmen. Die Patienten 

stimmen mit ihrer Unterschrift auf der Patienteneinverständniserklärung der Durchführung 

der wissenschaftlichen Untersuchungen zu unter der Bedingung, daß keine kommerziellen 

Projekte durchgeführt werden. Die Patienten stellen der Studienzentrale Lymphknotenund 

Blutproben zur Verfügung. Die behandelnden Ärzte werden gebeten, das Material zum 

Zeitpunkt des Stagings, Restagings und während der Nachsorge an die entsprechenden Sammelstellen 

für Material zu schicken. In Abhängigkeit von der Art des Materials erfolgt die 

Sammlung an unterschiedlichen Stellen. Ein Monitoring des Versands, der Lagerung und der 

Verwendung des Materials im Rahmen von wissenschaftlichen Projekten erfolgt durch die 

Biometrie in Münster. Wissenschaftliche Projekte bedürfen der Zustimmung der Protokollkommission. 

11 Ethische Grundlagen 

Die vorliegende Studie wird unter Berücksichtigung der ICH-GCP-Kriterien durchgeführt. 

Jeder Studienteilnehmer verpflichtet sich, die Deklaration von Helsinki zu beachten. 

Der Protokollentwurf dieser Studie wurde auf der Sitzung der Protokollkommission am 18. 

Dezember 2002 und den Teilnehmern der Studiengruppe gebilligt. Das Studienprotokoll, Version 

1.1, wurde der zuständigen Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe und der 

Medizinischen Fakultät der Westfälischen Wilhelms Universität Münster vorgelegt und auf 

der Sitzung vom 15. Dezember 2003 diskutiert. Die im Schreiben der Kommission vom 6. 

Januar 2004 vorgeschlagenen Änderungen sind ab Version 1.2 im Protokoll enthalten. Eine 

Kopie des Votums findet sich im Anhang. Die Ethikkommission wird über mögliche Änderungen 

oder Addenda zu diesem Protokoll umgehend informiert. Änderungen treten erst in 

Kraft, wenn ein positives Votum der zuständigen Ethikkommission vorliegt. Sollten im Vergleich 

zu den Studien der 1. und 2. Generation aus dieser Studiengruppe gehäuft Schwerwiegende 

Unerwünschte Ereignisse (SUE) eintreten, so wird die Ethikkommission hierüber informiert 

und ein Votum eingeholt, ob Bedenken gegen eine Fortführung der Studie oder eines 

Studienarms bestehen. Es wird darauf hingewiesen, daß jeweils regional abhängig Studienteilnehmer 

die für ihr Zentrum zuständige Ethikkommission informieren und die Notwendigkeit 

eines separaten Votums klären müssen. Patienten dürfen in diesen Fällen erst dann in die 

Studie aufgenommen werden, wenn das positive Votum der zuständigen Ethikkommission 

vorliegt. 

Das Amendment vom 10.04.2007 wurde der Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe 

und der Medizinischen Fakultät der Westfälischen Wilhelms Universität 

Münster vorgelegt. Das positive Votum erfolgte mit Datum vom 04.06.2007. 


51 

12 Organisation 

12.1 Datenverarbeitung 

Die wie in Abschnitt 8 beschrieben erfaßten Daten werden in eine Studiendatenbank eingegeben. 

Die Studiendatenbank wird von dem verantwortlichen Biometriker in Zusammenarbeit 

mit dem Dokumentar auf Fehler überprüft, validiert und zum Einsatz freigegeben. Es erfolgt 

eine tägliche Komplettsicherung aller Daten. Durch ein hierarchisches Zugriffskonzept ist ein 

unberechtigter Zugriff auf die Studiendaten unmöglich. Die Anonymität der Daten im Rahmen 

von statistischen Auswertungen ist sichergestellt. Die Dokumentationsbögen werden 

mindestens 10 Jahre in den Studiensekretariaten und bei der Biometrie in Münster aufgehoben. 

Die elektronisch erfaßten Daten werden mindestens 20 Jahre bei der Biometrie in Münster 

aufbewahrt. Zwischen- und Abschlußberichte werden mindestens 20 Jahre bei den Studiensekretariaten 

aufbewahrt. 

Die Daten und Dokumente im Rahmen der Referenzstrahlentherapie werden entsprechend 

dort archiviert. 

Die behandelnden Ärzte der teilnehmenden Zentren sollen die Studienunterlagen (Patienteneinverständniserklärung, 

Protokoll der Patienteneinverständniserklärung, ausgefüllte und eingesandte 

Dokumentationsbögen) bis zum Zeitpunkt des Vorliegens des Abschlußberichtes der 

Studie aufbewahren. 

12.2 Nachträgliche Protokolländerungen 

Nachträgliche Änderungen des Protokolls können nur durch Beschluß der Protokollkommission 

erfolgen. Sie beschließt auch, wann solche Protokolländerungen wirksam werden sollen. 

Die gemeinsame Studienleitkommission im Studienhaus Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft 

wird unterrichtet. Für alle nachträglichen Änderungen wird ein Votum der zuständigen 

Ethikkommission eingeholt. Bestehen gegen die Protokolländerungen keine Bedenken, 

werden die Studienteilnehmer über diese Protokolländerungen schriftlich informiert. Außerdem 

werden im Studienbuch Datum der Protokolländerung durch die Protokollkommission, 

des Votums der Ethikkommission, der Information der Studienteilnehmer und des Inkrafttretens 

der Änderungen festgehalten. Die Änderungen müssen außerdem als Amendement im 

Studienprotokoll festgehalten werden. 

12.3 Finanzierung 

Eine Unterstützung für die Durchführung dieser Studie wird bei der Deutschen Krebshilfe/Mildred-Scheel-Stiftung 

beantragt. 

12.4 Publikationsvereinbarungen 

Über die Autorenschaft entscheidet die Leitkommission. Neben dem konzeptionellen Beitrag 

wird die aktive Mitarbeit in der Studie - gemessen an der Mitarbeit in Arbeitsgruppen und der 

Zahl der rekrutierten Patienten - berücksichtigt. Manuskripte dürfen erst eingereicht werden, 

wenn alle Autoren ihre Zustimmung zum Inhalt des Manuskripts gegeben haben. Der federführende 

Autor geht von der Zustimmung der Koautoren aus, wenn er nicht binnen 4 Wochen 

nach Verschickung des Manuskriptentwurfs von den Koautoren über Änderungswünsche informiert 

wird. 


52 

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54 Buyse M. Randomized designs for early trials of new cancer treatments. Drug Inf J. 2000;34:387-396. 

55 Fleming TR. One-sample multiple testing procedure for phase II clinical trials. Biometrics. 1982;38:143-151. 

56 Peto R, Peto J. Asymptotically efficient rank invariation test procedures. J Roy Stat Soc (A). 1972;135:185-206. 

57 Peto R, Pike MC. Design and analysis of clinical trials requiring prolonged observation of each patient (part 1). Br J 

Cancer. 1976;34:585-612. 

58 Peto R, Pike MC. Design and analysis of clinical trials requiring prolonged observation of each patient (part 2). Br J 

Cancer. 1977;35:1-39. 

59 Haybittle JL. Significance testing in the comparison of survival curves from clinical trials of cancer treatment. Rec Res 

Cancer Res. 1988;111:75-81. 

60 Gehan E. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily single censored samples. Biometrika. 1965;52:203-223. 

61 Prentice RL. Linear rank tests with right censored data. Biometrika. 1978;65:167-197. 


54 

14 Anhang 

14.1 Formular für die Teilnahmeerklärung der Zentren 



DSGL 

FÖRMLICHE ERKLÄRUNG ZUR TEILNAHME 

Protokoll DSGL 01/2003 

Mit meiner Unterschrift erkläre ich mich bereit, mit meiner Institution an der obengenannten 

Studie teilzunehmen. Ich verpflichte mich, alle Patienten mit der Diagnose „Magenlymphom“, 

welche die Aufnahmekriterien für die Studie erfüllen, an die Studienzentrale zu melden. Ich 

werde die Patienten über den Inhalt der Studie aufklären und bei deren Einverständnis, die 

Patienten gemäß dem Studienprotokoll therapieren und eine kontrollierte Nachsorge durchführen. 

Für die Institution, an der ich tätig bin, ist gewährleistet, daß sowohl die chemotherapeutische 

Behandlung der Patienten als auch die Strahlentherapie nach den im Protokoll genannten Voraussetzungen 

durchführbar ist. Ich verpflichte mich, die Kooperationspartner (Pathologen, 

Internisten und/oder Strahlentherapeuten) meiner Einrichtung über die Studie zu informieren. 

Ich werde den Studienzentralen denjenigen ärztliche Mitarbeiter/in bzw. Dokumentationsbeauftragten 

benennen, der für die Studienzentrale als Ansprechpartner zur Verfügung steht und 

berechtigt und verpflichtet ist, alle Belange der Meldung, Dokumentation und Nachsorge in 

meiner Einrichtung zu koordinieren. Sollten Ärzte die Klinik verlassen, oder Patienten die 

Einrichtung wechseln, wird der Studienleitung mitgeteilt, wer die Behandlung und die weitere 

Dokumentation für die Studienpatienten übernimmt. Patienten mit vorzeitigem Therapieabbruch 

werden der Studienleitung gemeldet. Wir verpflichten uns, durch Materialeinsendungen 

die wissenschaftlichen Begleitprojekte zu unterstützen. 

Weiterhin verpflichte ich mich, persönlich oder durch einen mitarbeitenden Kollegen meiner 

Institution vertreten, an den regelmäßig stattfindenden Arbeitssitzungen („Studientreffen“) 

teilzunehmen und die Dokumentationsbögen gewissenhaft und vollständig auszufüllen und 

umgehend der Studienzentrale zuzuleiten. 


55 

Teilnahmeerklärung zu den Studien der DSGL Seite 2 

Leiter der Klinik (Druckschrift) 

Datum, Unterschrift 

für die Studie verantwortlicher Mitarbeiter 


Name des Co-Autors bei Publikation der Studie 


Telefon __________________________________ 

Telefon __________________________________ 

FAX ____________________________________ 

Stempel 

E-Mail ___________________________________ 


56 

14.2 Patienteninformation und Protokoll der Patientenaufklärung 



DSGL 

Patienteninformation Studie DSGL 01/2003 

Original für den Patienten 

Kopie für den Arzt 

Kopie für das Studiensekretariat 

Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, 

Wir möchten Sie um Ihr Einverständnis zur Teilnahme an einer klinischen Studie im Rahmen 

der Deutschen Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome (DSGL) bitten. 

Sinn der Studie 

Studien wie diese werden durchgeführt, um etablierte Therapieverfahren zu verbessern. Man 

nennt sie auch „Therapieoptimierungsstudien“. Dabei kann das Ziel einerseits sein, bessere 

Behandlungsergebnisse zu erreichen – letztlich also die Heilungsrate zu erhöhen. Anderseits 

kann es aber auch Ziel sein, durch Änderung der etablierten Therapie bei gleicher Effektivität 

die Nebenwirkungen der Behandlung zu vermindern. 

Es werden keine neuen Medikamente getestet. Die gegebenenfalls zur Anwendung kommenden 

Medikamente und die Strahlentherapie sind seit Jahren bezüglich ihrer Wirkung und 

Nebenwirkung bekannt, und Ihre behandelnden Ärzte haben Erfahrung in Ihrer Anwendung. 

Die DSGL ist ein Zusammenschluß deutscher Studiengruppen, die zu Beginn der 90er Jahre 

begonnen haben, Konzepte zur Behandlung Ihrer Erkrankung zu entwickeln. Das Studienprotokoll 

01/2003 ist das Ergebnis der bisher durchgeführten Studien, die weltweit Anerkennung 

gefunden haben. In konsequenter Fortsetzung der bisherigen Untersuchungen soll insbesondere 

eine Verminderung von Nebenwirkungen erzielt werden. 

Ihre Erkrankung 

Ihr behandelnder Arzt hat Sie darüber aufgeklärt, daß Sie an einem Magenlymphom erkrankt 

sind, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems des Magens. 

Die Art der für Sie vorgesehenen Behandlung hängt von verschiedenen Faktoren ab: 

 

 

Der feingewebliche Aufbau des Lymphoms. 

Die Ärzte unterscheiden grundsätzlich 2 Gruppen: Die indolenten (weniger bösartigen) 

und die aggressiven (mehr bösartig) Lymphome. Beide Gruppen lassen sich mit unterschiedlichen 

Methoden sehr gut behandeln. 

Die Ausdehnung des Lymphoms (Stadium). 

Bein Ihnen ist entweder nur der Magen (Stadium I) oder zusätzlich auch Lymphknoten 

erkrankt (Stadium II). Sind lediglich dem Magen benachbarte Lymphknoten betroffen, 

spricht man vom Stadium II 1 . Sind weitere Lymphknoten befallen, handelt es sich um 

das Stadium II 2 . 


57 

Patienteninformation DSGL 01/2003 Seite 2 

 

Helicobacter pylori (H.p.) ist ein Bakterium, das man bei vielen Menschen, die nicht 

an einem Lymphom erkrankt sind, nachweisen kann. Man weiß aber auch, daß dieses 

Bakterium die Entstehung eines Lymphoms begünstigen kann. Ist H.p. bei Ihnen nachgewiesen 

worden, wird eine Medikamentenbehandlung durchgeführt („H.p. wird eradiziert“). 

Unter bestimmten Voraussetzungen führt in einigen Fällen bereits diese Eradikationsbehandlung 

zur Rückbildung des Lymphoms. 

Aus der Kombination dieser Faktoren ergeben sich unterschiedliche Behandlungskonzepte. 

Welches für Sie zutrifft, wird Ihnen Ihr Arzt genau erläutern, wenn alle Untersuchungen zur 

Therapieplanung abgeschlossen sind. 

Behandlungsarten 

1. Indolente Lymphome 

a) Antibakterielle Therapie 

Wird Helicobacter pylori (H.p.) bei Ihnen nachgewiesen, und handelt es sich um den häufigsten 

Lymphomtyp, das Marginalzonenzell-Lymphom, im begrenzten Stadium, so wird man 

zunächst versuchen, durch die sogenannte Eradikationsbehandlung (Kombination von Antibiotika 

und mit speziellem Säurehemmer) erst das Bakterium zu beseitigen (eventuell ist dazu 

auch ein 2. Versuch erforderlich) und dann abwarten, ob es in den folgenden Wochen und 

Monaten zu einer Rückbildung des Lymphoms kommt. 

Gelingt die Eradikation nicht, oder kommt es zu keiner Rückbildung des Lymphoms innerhalb 

von 12 Monaten, muß eine Strahlenbehandlung durchgeführt werden. 

b) Strahlentherapie 

Sie wird durchgeführt, wenn die Eradikation versagt hat, oder bei Ihnen kein Keim nachgewiesen 

wurde. Der Strahlentherapeut wird Sie genau über Planung und Durchführung der Behandlung 

aufklären. Sie dauert etwa 4 – 5 Wochen und wird – abgesehen von den Wochenenden 

– täglich durchgeführt. Sechs bis 8 Wochen nach Beendigung wird dann eine Magenspiegelung 

zur Kontrolle des Therapieerfolgs durchgeführt. 

2. Aggressive Lymphome 

Auch bei aggressiven Lymphomen wird, wenn Helicobacter nachgewiesen wurde, zunächst 

eine Keimeradikation durchgeführt. Sie kann beginnen, wenn der feingewebliche Befund des 

Lymphoms vorliegt, und die Untersuchungen zur Krankheitsausdehnung erfolgen. 

Wenn diese Untersuchungen abgeschlossenen sind wird eine Chemotherapie mit einer Kombination 

von 4 Medikamenten (abgekürzt CHOP) eingeleitet, die in 14-tägigem Abstand 

durchgeführt wird. Insgesamt sind 4 Zyklen CHOP-14 vorgesehen. Danach erfolgt eine erste 

Kontrolle des Therapieerfolgs durch eine Magenspiegelung. 

Am Tag vor jedem Therapiezyklus erhalten Sie eine Infusion mit einem Antikörper (Rituximab; 

abgekürzt: R), der gegen typische Merkmale der Lymphomzellen gerichtet ist. Damit 

können Mechanismen des Immunsystems aktiviert werden, die die bösartigen Zellen zerstören. 

Diese Immuno-/Chemotherapie wird R-CHOP-14 genannt.. 

Aggressive Lymphome, die in einem Lymphknoten und nicht im Magen entstanden sind, werden 

mit 6-8 Zyklen CHOP + R behandelt, während Sie lediglich 4 Zyklen CHOP erhalten, 

weil noch eine zusätzliche Bestrahlung erfolgt. Bisher ist nicht untersucht worden, ob es sinnvoll 

ist, wenn eine Bestrahlung vorgesehen ist, die Gabe von R in 14-tägigem Abstand (ohne 

CHOP) vor, während und nach Ende der Bestrahlung fortzusetzen 


58 


Aggressive Lymphome (Forts.) 

Diese Frage läßt sich durch eine sogenannte Randomisierung klären. Das heißt, daß nach dem 

Zufallsprinzip entschieden wird, ob Sie 4x R-CHOP + Bestrahlung oder zusätzlich 4x R während 

der Bestrahlung (führt nicht zur Verlängerung der Therapiedauer) erhalten. Diese Entscheidung 

trifft nicht Ihr behandelnder Arzt, sondern das die Studie betreuende unabhängige 

statistische Institut aufgrund Ihrer klinischen Daten wie Alter, Geschlecht oder Stadium der 

Erkrankung. Mit dieser Randomisierung müssen Sie selbstverständlich einverstanden sein. 

Eine Ablehnung bedeutet für Sie kein Nachteil! 

Die bereits angesprochene Bestrahlung beginnt etwa 4-5 Wochen nach dem 4. Zyklus R- 

CHOP. Sie ist in der Ausdehnung auf den Bereich des Lymphoms beschränkt und dauert etwa 

4 - 5 Wochen. Über Einzelheiten wird Sie der Strahlentherapeut informieren. Ca. 6 – 8 Wochen 

nach Ende der Behandlung wird eine Abschlußuntersuchung durchgeführt. 

Untersuchungen zur Therapieplanung 

Wichtig ist, daß Sie Ihrem Arzt genau von Ihren augenblicklichen Beschwerden, früheren Erkrankungen 

und möglicherweise regelmäßig eingenommen Medikamenten berichten. Das ist 

wichtig, um individuelle Risiken einer geplanten Therapie erkennen zu können. Aus diesen 

Gründen wird man auch die Funktion der Lungen prüfen und eine Ultraschalluntersuchung 

des Herzens durchführen, um eventuelle bisher nicht festgestellte Beeinträchtigungen dieser 

Organe festzustellen. Möglicherweise ergeben sich bei diesen Untersuchungen Befunde, die 

eine weitere Diagnostik erforderlich machen. 

Nachdem ein Magenlymphom bei einer Magenspiegelung und einer mikroskopischen Untersuchung 

des dabei entnommenen Gewebes festgestellt wurde, sind weitere Untersuchungen 

erforderlich, um eine mögliche über den Magen hinausgehende Verbreitung des Lymphoms 

festzustellen. 

Es wird sicherlich eine 2. Spiegelung des Magens erforderlich sein, um die Ausdehnung im 

Magen selbst und möglicherweise auch in dem sich anschließenden Zwölffingerdarm genau 

festzulegen. Diese Spiegelung kann noch durch eine inwendige Ultraschalluntersuchung der 

Magenwand (Endosonographie) ergänzt werden. Außerdem können nochmals Gewebeproben 

entnommen werden, die zusätzlich auch von einem in der Lymphomdiagnostik besonders qualifizierten 

Pathologen untersucht werden sollen. Durch eine Spiegelung des Dickdarms, dem 

auch Gewebeproben entnommen werden, muß ein weiterer Lymphombefall ausgeschlossen 

werden. Natürlich werden Sie von Ihrem Arzt nochmals speziell über Techniken und Risiken 

der bereits genannten und noch folgenden Untersuchungen gesondert aufgeklärt werden, da 

Sie auch diesen Maßnahmen zustimmen müssen. 

Weiterhin wird man mit „bildgebenden“ Verfahren untersuchen, ob sich vergrößerte und damit 

möglicherweise auch betroffene Lymphknoten in Ihrem Körper befinden. Dazu benutzt 

man die Computertomographie, ein röntgenologisches Verfahren, mit dem man Brust- und 

Bauchraum durch per Computer erstellte Schnittbilder genau beurteilen kann. Zusätzlich läßt 

sich der Bauchraum auch durch eine Ultraschalluntersuchung beurteilen. 

Auch die Knochenmarkbiopsie (Punktion von Knochen im Becken unter örtlicher Betäubung) 

dient der Festlegung der Krankheitsausdehnung, ebenso wie eine Untersuchung durch einen 

HNO-Arzt. Es erfolgen Blutentnahmen für ein Blutbild und zur Überprüfung Ihrer Organfunktionen 

(Leber, Nieren). Fragen Sie immer Ihren Arzt, wenn Ihnen etwas unklar erscheint, und 

scheuen Sie sich nicht, auch ein 2. Mal zu fragen, wenn Ihrerseits Unsicherheiten bestehen. 


59 


Nebenwirkungen / Risiken 

a) Eradikationsbehandlung 

Falls Ihnen bekannt ist, daß Sie auf bestimmte Antibiotika allergischen reagieren, müssen Sie 

dies Ihrem Arzt mitteilen. 

Insbesondere durch die Zahl der Medikamente kann Übelkeit auftreten. 

b) Bestrahlung 

Unter einer Bestrahlung können Nebenwirkungen auftreten wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, 

Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit, Hautveränderungen und Haarausfall im Bestrahlungsgebiet; 

Blutbildveränderungen wie Blutarmut und Rückgang der Blutzellen; Erhöhung der Leberwerte. 

Diese Nebenwirkungen sind in der Regel reversibel. Bei einer Bestrahlung im Unterbauch 

kann bei Frauen eine Schädigung der Eierstöcke eintreten. Fragen Sie grundsätzlich den behandelnden 

Strahlentherapeut nach den für Sie persönlich möglichen Nebenwirkungen. 

c) Chemotherapie 

Bekannte Nebenwirkungen, die individuell sehr unterschiedlich auftreten und empfunden 

werden können, sind: Übelkeit und Erbrechen; Unterdrückung der Blutbildung und Verminderung 

der Blutzellen, dadurch bedingtes Risiko der Infektion, Blutung und Anämie; Haarausfall; 

Nervenschädigung; Schädigung des Herzmuskels; Gewebeschädigung bei falscher Injektion 

der Chemotherapie; Blasenschädigung; allergische Reaktionen. Nach Cyclophosphamidgabe 

kann selten eine Entzündung der Blase oder des Darmes auftreten. Während der chemotherapeutischen 

Behandlung sollten Sie keine alkoholhaltigen Getränke zu sich nehmen. 

Während der gesamten Zeit der Chemotherapie sind sie verstärkt durch Infektionen gefährdet. 

Dieses gilt insbesondere für die Zeit zwischen Tag 6 und 12 nach Beginn des jeweiligen Chemotherapiezyklus, 

wenn es zum vorübergehenden Abfall der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) 

kommt. Zur Vermeidung eines stärkeren Abfalls erhalten Sie ein Medikament, das unter 

die Haut gespritzt wird. Während der gesamten Behandlungszeit sollten sie daher auf eine 

ausreichende Hygiene, insbesondere Mundhygiene, achten. Sollte es bei Ihnen zu einem stärkeren 

Abfall der Leukozyten kommen wird Ihnen Ihr Arzt/Ärztin ev. Antibiotika zur Vermeidung 

von Infektion verordnen. Sie sollten diese entsprechend der Anweisungen einnehmen. 

Sollte es bei Ihnen in dieser Zeit zu Infektzeichen, insbesondere Fieber oder Schüttelfrost 

kommen, setzen Sie sich bitte umgehend mit Ihrem behandelnden Arzt bzw. einem Krankenhaus 

in Verbindung, um eine entsprechende Abklärung und zeitgerechte Einleitung einer 

Antibiotikabehandlung zu ermöglichen. 

Es ist möglich, daß während der Behandlung die Gabe von Blutprodukten, insbesondere von 

Erythrozyten (roten Blutkörperchen), seltener von Thrombozyten (Blutplättchen) erforderlich 

ist. Diese Gabe ist trotz sorgfältiger Untersuchung mit einem geringen Risiko einer Infektionsübertragung 

verbunden. Vor der Therapie wird Sie der behandelnde Arzt nochmals speziell 

aufklären. 

d) Allgemein 

Nach der Chemotherapie oder Strahlentherapie kann es, noch verstärkt durch die Gabe von 

Medikamenten, die Übelkeit verhindern, zur vorübergehenden Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit 

kommen. Sie dürfen in der betreffenden Zeit nicht eigenhändig ein Fahrzeug führen. 


60 


e) Antikörperbehandlung 

Die Behandlung mit dem Antikörper kann zu typischen Nebenwirkungen führen wie z.B. sogenannte 

„Grippesymptome“ wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopf- oder Gliederschmerzen. 

Möglich sind jedoch auch Kreislauf- und allergische Reaktionen (beispielsweise 

Blutdruckabfall, Ödeme oder Juckreiz), da ein körperfremdes Eiweiß verabreicht wird. Die 

mit dieser Therapie verbundenen Nebenwirkungen sind jedoch erfahrungsgemäß nur von geringer 

bis mittlerer Schwere. Sie treten nach den bisherigen Erfahrungen ganz überwiegend 

während der ersten Infusion auf und lassen im weiteren Verlauf deutlich an Intensität nach 

oder werden gar nicht mehr beobachtet. Falls eine derartige Nebenwirkung auftritt, wir die 

Behandlung unterbrochen. Sie kann jedoch nach Abklingen der Nebenwirkungen wieder aufgenommen 

werden.. 

Untersuchungen Feststellung des Therapieerfolgs oder in der Nachsorge 

Nach Beendigung der Therapie wird eine erneute Spiegelung des Magens erfolgen ebenso wie 

eine Wiederholung aller Untersuchungen, die vor oder während der Therapie einen krankhaften 

Befund ergeben haben. Im Rahmen der Nachsorge erfolgen Magenspiegelungen während 

der ersten zwei Jahre alle 3 Monate, später halbjährlich und nach 5 Jahren alle 12 Monate 

Verantwortlichkeiten des Patienten 

Sollten Sie sich dazu entschließen an der Studie teilzunehmen, werden Sie gebeten, in folgender 

Weise mit Ihrem behandelnden Arzt zusammenzuarbeiten und dabei folgende Punkte zu 

berücksichtigen: 

Regelmäßiges Erscheinen zu allen Kontrolluntersuchungen 

Einhalten der Anweisungen des behandelnden Arzt 

Mitteilung anderer Medikamente, die zeitgleich mit der Studie eingenommen werden 

Regelmäßiges Erscheinen zu allen Kontrolluntersuchungen 

Einhalten der Anweisungen des behandelnden Arzt 

Mitteilung anderer Medikamente, die zeitgleich mit der Studie eingenommen werden 

Mitteilung von Begleiterkrankungen; bei Frauen einer bestehenden Schwangerschaft. 

Während der Therapie muß eine wirkungsvolle Empfängnisverhütung erfolgen. 

Im Falle eines vorzeitigen Therapieabbruchs zur Abschlußuntersuchung und zu den 

Nachsorgeuntersuchungen zu erscheinen 

Weitere Informationen 

Dieses Studienprotokoll wurde der Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe und 

der Medizinischen Fakultät der Westfälischen Wilhelms Universität Münster zur Begutachtung 

vorgelegt und in der Sitzung vom 15.12.2003 sowie die Ergänzungen des Protokolls am 

10.04.2007 und 15.03.2011 positiv begutachtet. Die Teilnahme an dieser klinischen Prüfung 

ist freiwillig. Ihr Arzt wird Sie bitten, ein Einverständnisformular zu unterzeichnen und damit 

auch zu bestätigen, daß Sie vollständig über die Studie informiert wurden und deren Zielsetzung 

verstehen. Der behandelnde Arzt ist bereit, alle die Prüfung betreffenden Fragen in Einzelheiten 

zu erläutern, auch jederzeit während des weiteren Studienverlaufs. 


61 


Sie haben jedoch das Recht, Ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie jederzeit und ohne 

Angabe von Gründen zu widerrufen, ohne daß das Vertrauensverhältnis zu Ihrem behandelnden 

Arzt in irgendeiner Weise leidet. Aus Sicherheitsgründen soll jedoch auch bei vorzeitigem 

Studienabbruch eine abschließende Untersuchung stattfinden. 

Bei vorzeitigem Abbruch erhalten Sie weiterhin alle Maßnahmen, die Ihrer Krankheit angemessen 

sind. Sie werden selbstverständlich auch über jegliche Informationen, die für die Teilnahme an der 

Studie relevant sein könnten, umgehend informiert. 

Neben den ohnehin notwendigen Untersuchungen und Blutabnahmen erfolgen im Rahmen dieser Studie 

keine weiteren zusätzlichen Untersuchungen. Wir bitten Sie um Ihr Einverständnis, daß Teile der 

im Rahmen der Routine und Diagnostik vor Therapiebeginn entnommenen Blutproben und Lymphombiopsate 

für wissenschaftliche Untersuchungen eingefroren und aufbewahrt werden. Diese werden 

nicht zu kommerziellen Zwecken verwendet. Außerdem bitten wir Sie um Ihr Einverständnis, daß 

Sie ihr Verfügungsrecht über diese Materialien der Studienleitung übertragen, die für die sachgerechte 

und wissenschaftlich fundierte Durchführung der Arbeiten Sorge trägt und von einem wissenschaftlichen 

Beratungsgremium darin unterstützt wird. 

Beim Gerling-Konzern wurde eine Probandenversicherung abgeschlossen. 

Ihr Einverständnis vorausgesetzt, wird Ihr Hausarzt informiert, daß Sie an dieser Studie teilnehmen. 

Vertraulichkeit der Unterlagen 

Alle im Rahmen der Studie anfallenden Daten über einzelne Patienten werden an die Datenauswertung 

in Münster (Institut für Medizinische Informatik und Biomathematik) zur vertraulichen Verwendung 

weitergegeben. Die Belange der ärztlichen Schweigepflicht und des Datenschutzes werden voll gewahrt. 

Auch im Fall von Veröffentlichungen in wissenschaftlichen Zeitschriften wird der Datenschutz 

in vollem Umfang gewahrt. Alle Personen, die Einblick in die gespeicherten Daten haben, sind zur 

Wahrung des Datenschutzes verpflichtet. Sie können jederzeit in die über Ihre Erkrankung gespeicherten 

Daten Einsicht nehmen. 

Wir danken für Ihre Mitarbeit. 

Datum und Unterschrift des aufklärenden Arztes 


62 



DSGL 

Protokoll der Patientenaufklärung 

Studie DSGL 01/2003 

Name des Patienten: 

Original für den Arzt 

Kopie für den Patienten 

Kopie an die Studienzentrale 

Nachname: ....................................... Vorname: ..................................... Geb.Dat......................... 

Das Aufklärungsgespräch erstreckt sich auf: 

1. Art der Erkrankung 

2. Prognose der Erkrankung bei protokollgerechter Therapie 

3. Stand der Wissenschaft, Ziele der Studie 

4. Wirkungen und Nebenwirkungen 

Wirkungen: Möglichkeit der vollständigen Rückbildung aller Krankheitszeichen und Heilung. 

Nebenwirkungen: Des Antikörpers: Sogenannte „Grippesymptome“ wie Fieber, 

Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopf- oder Gliederschmerzen. Möglich sind jedoch auch Kreislauf- 

und allergische Reaktionen (beispielsweise Blutdruckabfall, Ödeme oder Juckreiz). 

Nach Chemo-/Strahlentherapie: Übelkeit, Brechreiz, Schluckbeschwerden, Durchfälle, 

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Leukozytopenie (Abfall der weißen Blutkörperchen mit erhöhter 

Gefährdung durch Infekte), Anämie (Blutarmut), Hautveränderungen und Haarausfall 

im Strahlengebiet. 

5. Weitergabe von Daten 

Der Patient ist damit einverstanden, daß personenbezogene Daten und Informationen an 

Dritte zum Zweck der wissenschaftlichen Auswertung der Studie weitergegeben werden. 

Der Patient ist damit einverstanden, daß die Studienzentrale Kontakt mit ihm aufnimmt, 

wenn über die Dauer eines Jahres keine Informationen über seinen Krankheitsverlauf eingehen. 

6. Für den Patienten wurde eine Probandenversicherung abgeschlossen. 

7. Entscheidungsfreiheit des Patienten 

Der Patient kann frei über die Teilnahme an der Studie entscheiden. 

8. Entscheidung des Patienten: 

◦ Teilnahme 

◦ keine Teilnahme 

Arzt: 

......................................................................................................................................................... 

Funktion Datum Unterschrift 

Patient: 

........................................................................................................................ 

................................. 

Datum 

Unterschrift 


63 

14.3 Formular für die Einverständniserklärung des Patienten 



DSGL 

Patienteneinverständniserklärung 

Studie DSGL 01/2003 

Original für den Arzt 

Kopie für den Patienten 

Kopie für das Studiensekretariat 

Ich, 

Name:................................................, Vorname.........................., geb. am........................., wurde 

von den behandelnden Ärzten in einem ausführlichen Gespräch darüber aufgeklärt, daß ich 

an einem Magenlymphom erkrankt bin, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems 

des Magens, die durch eine Behandlung in den meisten Fällen geheilt werden kann. 

Mir wurde mitgeteilt, daß nur zugelassene Medikamente zur Anwendung kommen. Über das 

Ziel der Studie bin ich informiert und erkläre mich in Kenntnis dieser Information freiwillig 

bereit, an der Studie teilzunehmen. Ich bin damit einverstanden, daß zum Zwecke der Dokumentation 

Einsicht in meine Krankenakte genommen wird und daß meine personenbezogenen 

für die wissenschaftliche Überwachung des Krankheitsverlaufes notwendigen 

Daten gesammelt und ausgewertet werden. Ich habe Anspruch auf Information über Ziel, 

Zweck und Verbleib dieser Datensammlung. Die Verarbeitung dieser Daten (Speicherung, 

Übermittlung, Veränderung, Löschung) dient der medizinischen Dokumentation von Therapie 

und Nachsorge im Rahmen der wissenschaftlichen Zusammenarbeit mehrerer Kliniken. Alle 

Personen, die Zugang zu den Daten haben, sind zur Wahrung des Datengeheimnisses verpflichtet. 

Publikationen erfolgen nur anonymisiert. Ich bin mit der Weitergabe meiner personenbezogenen 

Daten an den von mir benannten Hausarzt und die in die Behandlung einbezogenen Ärzte/Ärztinnen 

einverstanden. Ich verpflichte mich, alle Gesundheitsstörungen, die im Verlauf der 

Therapie oder später auftreten und mit der Therapie in Zusammenhang stehen könnten (z.B. 

späte Veränderungen des Blutbildes) unmittelbar meinem behandelnden Arzt zu melden. 

Meine Teilnahme an der Studie erfolgt freiwillig, und ich kann meine Teilnahme an der 

Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen. Ich kann bei Verweigerung der 

Studienteilnahme die Therapie frei wählen. Ich bin außerdem damit einverstanden, daß die 

mir entnommene Gewebsprobe einem besonders qualifizierten Pathologen (Referenzpathologen) 

zur Überprüfung der Diagnose zugeschickt wird. 

Ich bin weiterhin damit einverstanden, daß Teile der zu diagnostischen Zwecken entnommenen 

Blut- , Knochenmark- und Gewebeproben zu wissenschaftlichen, nicht-kommerziellen 

Untersuchungen verwendet werden und übertrage hiermit der Studienleitung mein Verfügungsrecht 

an diesem Material. Das Eigentumsrecht an den von mir entnommenen Blut- und 

Gewebeproben verbleibt bei mir. Ich kann jederzeit meine Zustimmung zur Durchführung der 

wissenschaftlichen Untersuchungen zurückziehen! Keinesfalls werden zusätzliche Gewebsoder 

Blutuntersuchungen über das aus medizinischer Indikation notwendige Maß hinaus 

durchgeführt. 


64 

Patienteneinverständniserklärung DSGL 01/2003 Seite 2 

Ich wurde darüber aufgeklärt, daß regelmäßige Kontrolluntersuchungen in meinem Interesse 

über viele Jahre hinweg durchgeführt werden sollen. Die Ergebnisse dieser Nachuntersuchungen 

werden der Studienzentrale gemeldet. 

Die Aufklärung über die Teilnahme an der Studie war mir in allen Punkten verständlich. Ich 

hatte ausreichend Gelegenheit, die Einzelheiten der Behandlung, ihre Ziele und Nebenwirkungen 

mit den behandelnden Ärzten zu diskutieren. Ich stimme in Kenntnis dieser Information 

den geplanten wie auch weiteren, sich durch die Umstände ergebenden und für die Behandlung 

notwendigen Maßnahmen zu. Ich bestätige, daß mir eine Kopie der Patienteninformation 

und der Einwilligungserklärung ausgehändigt wurde. 

Ich erkläre mich damit einverstanden, daß ich nach Ablauf eines Jahres ohne Kontrolluntersuchung 

von der Studienzentrale selbst angeschrieben werden kann. Diese kann mich zu einer 

Nachuntersuchung durch einen Arzt meiner Wahl auffordern. 

Mir wurde mitgeteilt, daß beim Gerling-Konzern eine Probandenversicherung abgeschlossenen 

wurde. 

Ich wurde darüber informiert, daß ich mich mit Fragen zur Studie an das Studiensekretariat 

wenden kann. 

Arzt /Funktion 


Zeuge 


___________________________________________________________________________ 

Patient 


________________________________________ 

Vor- und Nachname des/r Patient/in (Druckschrift) 

________________________________________ 

Straße 

Stempel der Klinik 

________________________________________ 

PLZ, Ort 


65 

14.4 Votum der Ethikkommission 


66 

14.5 Definition des Allgemeinzustands 

Grad (%) Karnofsky - Index Grad ECOG - Skala 

100 normale Aktivität; keine Krankheitszeichen 

90 normale Aktivität; kleinere Krankheitszeichen 

80 normale Aktivität unter Einschränkung; 

einige Krankheitszeichen 

70 Selbstversorgung, aber keine normale 

Aktivität möglich 

60 bedarf gelegentlicher Hilfe; sorgt 

meist für sich selbst 

50 Bedarf erheblicher Unterstützung + 

häufiger medizinischer Versorgung 

40 behindert; bedarf besonderer medizinischer 

Versorgung 

30 schwer behindert; Krankenhausaufenthalt 

nicht unbedingt erforderlich 

20 sehr krank; Krankenhausaufenthalt 

mit aktiver Supportion erforderlich 

10 moribund 

0 volle Leistungsfähigkeit; Aktivität 

wie vor der Erkrankung 

1 Aktivität eingeschränkt; ambulant; 

leichtere Arbeit möglich 

2 ambulant; Selbstversorgung möglich; 

tagsüber 50 % bettlägerig 

4 Selbstversorgung nicht mehr möglich; 

völlig bettlägerig 


67 

14.6 Dokumente, Dokumentation und Formulare zum Studienablauf 



DSGL 

Dokumentations-Set: MELDUNG und PATHOLOGIE 

PM 

Füllen Sie den Bogen möglichst sofort aus und senden ihn noch vor Abschluß des Stagings aus, damit 

der Befund der Referenzpathologie vor Therapiebeginn vorliegt. 

Bitte beachten: 

1. BITTE FÜGEN SIE KOPIEN ALLER HISTOLOGIEN BEI, WENN 

MEHRFACH PEs ENTNOMMEN WURDEN 

2. Referenzpathologie für die Studie sind die pathologischen Institute der 

Universitäten Berlin, Frankfurt, Kiel, Lübeck, Ulm oder Würzburg. Bitten 

Sie Ihren Pathologen, Blockmaterial von entnommenen PEs an die Register 

zu senden 

Es hat sich als wichtig erwiesen, daß wirklich von allen Proben Blöcke geschickt 

werden! 

Bei Einsendung bitte auf die Studie verweisen. Formular in diesem Set. 

Rückfragen bitte an: 



UKM - Medizinische Klinik A 

Ebene 15A West 


48149 MÜNSTER 

Telefon 0251 / 83 - 49526 

0251 / 83 - 47593 

0251 / 83 - 47591 

Fax 0251 / 83 - 47592 

Stand September 2003 


68 



DSGL 

An das Pathologische Institut 

________________________________ 

________________________________ 

________________________________ 

________________________________ 

Absender: 

____________________________ 

____________________________ 

____________________________ 

____________________________ 

Betrifft: Ihre E-Nr. : Name: ..................................................................................... 

Vorname: ......................................................................... 

Geb.-Datum: .................................................................... 

Sehr geehrter Herr Kollege, 

der/die o.a. Patient(in) wird im Rahmen der Multicenter-Studie Gastrointestinale Lymphome 

behandelt, in der die Durchführung einer zentralen pathologischen Diagnostik vorgesehen ist. 

Würden Sie bitte Blöcke, Feucht- und/oder Frischmaterial unter Verweis auf die Studie 

weiterleiten an einen der folgenden Referenzpathologen übersenden: 

Prof.Dr. P. Möller (Koordination) 



89081 Ulm 

Prof.Dr.med. H.K. Müller-Hermelink 

Pathologisches Institut der Universität 

Josef-Schneider-Straße 2 


Prof.Dr.med. A.C. Feller 


Ratzeburger Allee 160 

23558 Lübeck 

Prof.Dr. R. Parwaresch 

Institut für Hämatopathologie der Universität 

Niemannsweg 11 

24105 Kiel 

Prof.Dr.med. M.-L. Hansmann 

Institut f. Pathologie 

Theodor-Stern-Kai 7 

60596 Frankfurt 

Prof.Dr. H. Stein 


Klinikum Benjamin Franklin 


12200 Berlin 

Der Patient hat bei der Aufklärung über die Studie ausdrücklich diesem Verfahren zugestimmt. 

Mit freundlichen Grüßen und vielem Dank für Ihre Mühe 

Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome 


69 


Ihr Stempel 



UKM Medizinische Klinik A 




Datum / Ihre lesbare Unterschrift 

PATHOLOGIE- + MELDEBOGEN PM 

Patientenname ...................................................... 

Vorname .............................................................. 

Geburtsdatum ....................................................... 

Geschlecht: W o 

M o 

LYMPHOM*: indolent (niedrigmaligne) o * bitte jeweils Zutreffendes ankreuzen 

aggressiv (hochmaligne)/T-NHL 

o 

gemischt groß-/kleinzellig o 

T-NHL 

o 

lymphoblastisch 

o 

Burkitt-Lymphom o 

DIAGNOSE* DURCH 

PE oder Resektion 

LOKALISATION IM GI-TRAKT: Mundhöhle o o o 

Ösophagus o o o 

nur histologisch Magen o o o 

gesicherte Duodenum o o o 

Lokalisation Dünndarm o o o 

DIAGNOSEDATUM: (Datum der endgültigen Histologie) 

Ileozökalregion o o o 

Kolon o o o 

Rektum o o o 

Datum: _________________ 

BITTE KOPIE JEDES HISTOLOGIE-BEFUNDES BEIFÜGEN 

Nr. ___________________________________ 

An welche Referenzpathologie wurde die Histologie weitergereicht 

(Voraussetzung für eine Auswertung innerhalb der Studie! ) 

Nr. __________________________________ 

Nr. __________________________________ 

Berlin 0 

Frankfurt 0 

Kiel 0 

Lübeck 0 

Ulm 0 

Würzburg 0 

Kopie der histologischen Befunde nicht vergessen! Stand September 2003 


70 


Ihr Stempel 








ENDOSONOGRAPHIE 

ENDO 


Vorname .............................................................. 

Geburtsdatum ....................................................... 


M o 

Das „Pariser Staging System“, das sich an der TNM Klassifikation orientiert, soll im Rahmen 

der Studie prospektiv evaluiert werden. 

Legen Sie Ihren Kollegen, die die Endosonographie bei Ihren Patienten durchführen, diesen 

Bogen for, um den EUS-Befund entsprechend dokumentiert. 

o T0 kein Anhalt für ein Lymphom 

o TX Lymphomausdehnung nicht beurteilbar 

o T1 Infiltration der Mukosa/Submukosa 

o T1m Infiltration der Mukosa 

o T1sm Infiltration der Submukosa 

o T2 Infiltration der Muscularis propria oder der 

Subserosa 

o T3 Penetration der Serosa (viszerales Peritoneum) 

ohne Invasion benachbarter Organe 

o T4 Penetration benachbarter Organe 



71 


Folgende Unterlagen/Informationen sind für die Randomisierung erforderlich (sie müssen der Studienzentrale 

entweder schriftlich vorliegen oder beim Randomisierungstelefonat bereitliegen): 

Ihre Klinik/Praxis: ________________________________________________________________ 

Ihr Name: _________________________________________ Ihre Tel.-+ Fax-Nr. _____________ 

Liegt die Einverständniserklärung des Patienten vor _____________ 

Name des Patienten: _______________________________________ geboren am: ____________ 

Anschrift des Patienten: ___________________________________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

(Einverständnis des Patienten, von der Studienzentrale angeschrieben, muß vorliegen) 

Sind alle Einschlußkriterien erfüllt _________________ 

Sind alle Ausschlußkriterien ausgeschlossen _________ 

Primärpathologe: ______________________________________________ Befundnummer _____ 

Welcher Referenzpathologe wurde eingeschaltet _______________________________________ 

LDH: __________ :LDH Normwert: _____________ 

Staging abgeschlossen ________ Stadium: _________ 

Studienzentrale: 

Telefon 0251 83 49526 

0251 83 47593 

0251 83 47591 

Fax 0251 83 47591 



72 



DSGL 

Dokumentations-Set: ANAMNESE und BEFUND 

AB 

Bitte beachten: 

1. Bitte senden Sie die Eingangsdokumentation möglichst umgehend an die Studienzentrale. Sie ist Basis für 

die Erstellung des Vorschlages zur Strahlentherapie, falls der Patient für diese Therapie qualifiziert. 

2. Bitte Beachten Sie unsere Bitte nach einer Kopie des Gastroskopiebefundes bzw. der Gastroskopieskizze und 

des Befundes der Endosonographie. 

3. Bitte teilen Sie uns Ihre kooperierenden Kollegen mit (Bogen AB4). 

Stadium 

Befallsmuster 

I 

II 

III 

IV 

I 1 

I 2 

II 1 

II 2 

Befall eines gastrointestinalen Organs 

Lymphom begrenzt auf die Mukosa und Submukosa 

Ausdehnung des Lymphoms über die Submukosa hinaus 

Befall eines GI-Organs mit Befall infradiaphragmaler Lymphknoten (LK) und/oder 

mit organüberschreitendem Wachstum (E) 

Befall eines GI-Organs einschließlich der regionären LK (II 1 

) und/oder eines weiteren 

benachbarten Organs (II 1 

E) unterhalb des Zwerchfells 

Perigastrische Lymphknoten bildgebend

73 


Ihr Stempel 








ANAMNESE und BEFUND 

AB1 

Patientenname .................................................... 

Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 

Geschlecht: W o M o 

Beschwerden des Patienten: 

1. Appetitlosigkeit ..................................... o 

2. Druckgefühl, Schmerzen ....................... o 

3. Erbrechen ............................................. o 

4. Blutung ................................................. o 

5. Obstipation ........................................... o 

6. Diarrhö ................................................. o 

7. Perforation ............................................ o 

8. Ileus ...................................................... o 

9. Fieber >38 ........................................... o 

10. Nachtschweiß ...................................... o 

11. Gewichtsverlust > 10 % ...................... o 

12. .............................................................. o 

13. .............................................................. o 

14. Zeitpunkt der 1. Beschwerden: ............... 

Anamnese (Onkologie): 

Malignom in der Vorgeschichte ja ( ) 

nein ( ) 

wenn ja, welches: ____________________ 

wann: ______________________ 

Anamnese (Magen): ja ( ) nein ( ) 

Gastritis ....................................................... o 

Ulcus/Ulzera ................................................ o 

Zeitpunkt des 1. Auftretens: _______ 

Magenoperation .......................................... o 

Zeitpunkt: _____________________ 

Indikation: _____________________ 

Anamnese (Darm): 

Besteht/bestand eine Sprue oder ein Sprueähnliches 

Krankheitsbild ja ( ) nein ( ) 

wenn ja, seit wann ___________________ 

Anamnese (Helicobacter p.): 

Wurde bereits außerhalb der Studie eine Eradikation 

durchgeführt ja ( ) nein ( ) 

wenn ja, wie häufig _________________ 

wann zuletzt ___________________ 

Ergebnis ___________________ 

Medikamente 

Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003 


74 


Allgemeinzustand nach Karnofsky: (bitte ankreuzen) 


AB2 

100 normale Aktivität o 

90 gering verminderte Aktivität o 

80 deutlich verminderte Aktivität o 

70 arbeitsunfähig, versorgt sich selbst o 

60 gelegentlich fremde Hilfe erforderlich o 

50 ständig fremde Hilfe erforderlich o 

40 überwiegend bettlägerig o 

30 dauernd bettlägerig o 

20 schwerkrank o 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Magen Duodenum Dünndarm Ileozökalregion 

_______ x _____ cm 

Fundus .................... o 

Corpus .................... o 

Antrum .................... o 

multifokal ................ o 

_______ x _____ cm 

isolierter Befall ........ o 

per-continuitatem Befall 

vom Magen .............. o 

multifokal ................ o 

Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011) 

_______ x _____ cm 

Jejunum ................... o 

Ileum ................... o 

Abst. zu Ileozökalklappe 

____________ cm 

_______ x ____ cm 

term. Ileum .............. o 

Zökum o 

Appendix ................. o 

Kolon Ösophagus Mundhöhle 

_______ x _____ cm 

Aszendens ............... o 

Transversum ............ o 

Deszendens.............. o 

Sigma .................... o 

Rektum .................... o 

_______ x _____ cm 

isolierter Befall ......... o 

per-continuitatem Befall 

vom Magen ............... o 

_______ x ____ cm 

Lage: .......................... 

................................... 

................................... 

Befall außerhalb des GI-Traktes: 

histologisch klinisch Röntgen CT Sonogramm Endosono 

1. Waldeyer R L R L R L R L 

2. zervikal R L R L R L R L 

3. klavikulär R L R L R L R L 

4. axillär R L R L R L R L 

5. mediastinal O O O O 

6. hilär R L R L 

7. perigastrisch O O O O O 

8. periprankreatisch O O O O 

9. Leber-Hilus-LK O O O O 

10. Milz-Hilus-LK O O O O 

11 paraaortal O O O O 

12. parailiakal R L R L R L R L 

13. inguinal R L R L R L R L R L 

14. Truncus coeliacus O O O O 

15. Dünndarmmeso O O O O 

16. Mesokolon O O O O 

17. Omentum majus O O O 

18. Leber O O O O 

19. Milz O O O O 

20. Lunge O O O 

21. Knochenmark O 

22. weitere Manifestationen (z.B. Aszites): ________________________________________________________ 

Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003

75 


Helicobacter-Status: 

positiv o negativ o 

Methode: 

histologisch o 

Schnelltest 

o 

serologisch 

o 


AB3 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Durchgeführte Diagnostik 

Gastroskopie 

Endosonographie 

Koloskopie 

Thorax-CT 

Abdomen-CT 


MDP/Sellink 

Kontrasteinlauf 

Beckenkamm-Histologie 

HNO-Untersuchung 

weitere Untersuchungen: 

________________________________ 

________________________________ 

________________________________ 

________________________________ 

Blutdruck ______________________ 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

Labor 

BSG 

______________ mm 

Hb 

______________ g/dl 

Hb 

____________ mmol/l 

HK ________________ % 

Leukozyten 

_______________ ../µl 

Granulozyten ________________ % 

Lymphozyten ________________ % 

Thrombozyten _______________ /µl 

LDH 

_______________ U/l 

LDH NORMWERT 

Kreatinin 

Kreatinin NORMWERT 

_______________ U/l 

__________________ 

______________________ 

weitere auffällige Laborwerte: 

__________________ 

__________________ 

__________________ 

Welchem Stadium ordnen Sie Ihren Patient zu __________________ B-Symptomatik o 

Welche Therapie planen Sie 

Eradikation (Marginalzonenzell-Lymphom, Stadium I H.p. positiv) 

Bestrahlung (MZZL, Stadium I H.p. neg.; andere indolente Lymphome) 

o 

o 

Aggressive Lymphome Stadium I, II Randomisation beachten! 

ARM A (4x R-CHOP-14 + 4x R + IF Rx 

ARM B (4x R-CHOP-14 + IF Rx) 

Außerhalb des Protokolls 01/2003 (innerhalb der Beobachtungsstudie): 

o 

o 



76 


Bitte fügen Sie der Dokumentation folgende 

unterlagen bei: 

Gastroskopiebefund 

Endosonographiebefund (ENDO-Bogen) 

beigefügt sind: 

Dokumentation der Aufklärung des Patienten und 

seines Einverständnis an der Studienteilnahme o 

o 

o 


AB4 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Da nicht alle Patienten im gleichen Zentrum diagnostiziert/behandelt/nachuntersucht werden, sind für 

den Dialog zwischen Studienzentrale und behandelnden Kliniken folgende Informationen wichtig: 

1. In folgender Klinik/Praxis wird die Eradikationsbehandlung und/oder Chemotherapie durchgeführt: 

(Klinik 

________________________________________________________________________ 

(Ansprechpartner) ____________________________________________________________ 

(Anschrift) _________________________________________________________________ 

________________________________________________________________________ 

2. In folgender Klinik/Praxis wird die Bestrahlung durchgeführt: 

(Klinik/Praxis 

________________________________________________________________________ 


(Anschrift) _________________________________________________________________ 

________________________________________________________________________ 

3. In folgender Klinik/Praxis wird das Abschlußstaging durchgeführt: 


________________________________________________________________________ 


(Anschrift) _________________________________________________________________ 

________________________________________________________________________ 

4. In folgender Klinik/Praxis erfolgt die Nachsorge: 


________________________________________________________________________ 


(Anschrift) _________________________________________________________________ 

________________________________________________________________________ 



77 


Ihr Stempel 








ENDOSONOGRAPHIE 

ENDO 


Vorname .............................................................. 

Geburtsdatum ....................................................... 


M o 

Das „Pariser Staging System“, das sich an der TNM Klassifikation orientiert, soll im Rahmen 

der Studie prospektiv evaluiert werden. 

Legen Sie Ihren Kollegen, die die Endosonographie bei Ihren Patienten durchführen, diesen 

Bogen for, um den EUS-Befund entsprechend dokumentiert. 

o T0 kein Anhalt für ein Lymphom 

o TX Lymphomausdehnung nicht beurteilbar 

o T1 Infiltration der Mukosa/Submukosa 

o T1m Infiltration der Mukosa 

o T1sm Infiltration der Submukosa 

o T2 Infiltration der Muscularis propria oder der 

Subserosa 

o T3 Penetration der Serosa (viszerales Peritoneum) 

ohne Invasion benachbarter Organe 

o T4 Penetration benachbarter Organe 



78 



DSGL 

Dokumentations-Set: Eradikationsbehandlung 

Woche 

1 Triple-Therapie 

Flow-Chart Eradikationsbehandlung 

6-8 histologische Kontrolle 

des H.p.-Status 

bei persistierender 

H.p.-Infektion 

alternative Tripel oder 

Quadrupel-Therapie 

bei ausbleibendem Erfolg der 

Eradikation Strahlentherapie 

12 - 14 1. histologisches Lymphomstaging 

komplette Remission: Nachsorge 



alle 12 

Wochen 

weitere histologische Kontrollen 

bis Nachweis einer CR 



nach 12 

Monaten 

entweder 1. no change 

oder 

2. CR 

oder 3. bei nur histologischer 

Resterkrankung 

1. Strahlentherapie 

2. Nachsorgeprogramm 

3. engmaschige endoskopische 

+ histologische Kontrollen 








Telefon 0251 / 83- 49526 

0251 / 83-47593 

0251 / 83-47591 

Fax 0251 / 83-47592 



79 


Ihr Stempel 








Eradikationsbehandlung ERAD 1 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Helicobacter-Nachweis: histologisch o 

Urease-Schnelltest 

o 

serologisch 

o 

Triple-Therapie (von – bis): ________________________________________ 

Medikament Einzeldosis alternative Medikamente Einzeldosis 

Omeprazol 

Amoxyllin 

Clarithromycin 

H.p.-Status (nach 4-6 Wochen) am: ______________ positiv o 

negativ: o 

Methode: histologisch o 


o 

serologisch 

o 

Bei weiter positivem H.p.-Nachweis Quadrupel - Therapie auf ERAD 2 – Bogen dokumentieren 

Bei negativem Ausfall Fortsetzung der Dokumentation mit ERAD 3 - Bogen 



80 


Ihr Stempel 










Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Quadrupel-Therapie (von – bis): ____________________________________ 

Medikament Einzeldosis alternative Medikamente Einzeldosis 

Omeprazol 

Wismut 

Tetrazyklin 

Metronidazol 

H.p.-Status (nach 4-6 Wochen) am: ______________ positiv o 

negativ: o 

Methode: histologisch o 


o 

serologisch 

o 

Bei negativem H.p.-Nachweis Fortsetzung der Dokumentation mit ERAD 3 - Bogen 

Positiver H.p.-Nachweis = Therapieversagen 

Ist der Patient weiterhin im Stadium I 

Ist der Patient > Stadium I = Progreß 

= Indikation zur Strahlentherapie 

Mitteilung an die Studienzentrale zur Erstellung 

des Vorschlags zur Strahlentherapie. 

neuer AB2-Bogen für den Strahlentherapievorschlag 



81 


Ihr Stempel 










Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Erste Beurteilung des Ansprechens des Lymphoms 

ca. 3 Monate nach Beginn der erfolgreichen Keimeradikation (DATUM): 

H.p. negativ, Lymphom histologisch in CR o weitere Dokumentation nach 3 Monaten auf 

N-Bogen 

H.p. negativ, Lymphom nicht progredient o Kontrolle nach 3 Monaten; Dokumentation auf 

ERAD 4.1-Bogen 

H.p. positiv und/oder Lymphom progredient* o 

= Versagen der Therapie 


*Ist der Patient weiterhin im Stadium I o Mitteilung an die Studienzentrale zur Erstellung 


*Ist der Patient > Stadium I = Progreß o neuer AB2-Bogen für den Strahlentherapievorschlag 

erforderlich 



82 


Ihr Stempel 








Eradikationsbehandlung ERAD 4.1 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Beurteilung des Ansprechens des Lymphoms 



N-Bogen 









erforderlich 



83 


Ihr Stempel 










Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 





N-Bogen 









erforderlich 



84 


Ihr Stempel 










Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 



12 Monate nach Beginn der erfolgreichen Keimeradikation (DATUM): 


N-Bogen 

H.p. negativ, Magenschleimhaut makroskopisch 

und endosonographisch unauffällig, aber 

histologisch weiter Lymphomnachweis o 


Kontrolle nach 3 Monaten; Dokumentation auf 

ERAD 4. N-Bogen 






erforderlich 



85 


Ihr Stempel 








Eradikationsbehandlung ERAD 4.N 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Dieser Bogen dient der Dokumentation von Patienten, die nach 12 Monaten 

ohne H.p.-Nachweis waren 

deren Magenschleimhaut makroskopisch und endosonographisch unauffällig war 

aber noch positiven histologischen Lymphomnachweis hatten 

Bei diesen Patienten sind weiterhin regelmäßige vierteljährliche Kontrollen erforderlich 

Beurteilung des Ansprechens des Lymphoms am: 


N-Bogen 

H.p. negativ, Magenschleimhaut makroskopisch 

und endosonographisch unauffällig, aber 

histologisch weiter Lymphomnachweis o 


Kontrolle nach 3 Monaten; Dokumentation auf 

ERAD4.N-Bogen 






erforderlich 



86 



DSGL 

Dokumentations-Set: R-CHOP-14 

Der Set enthält folgende Dokumentationsunterlagen: 

1. 6 Bögen zur Dokumentation der Chemotherapie und ihrer Nebenwirkungen 

Bitte beachten: Nebenwirkungen werden jeweils mit der CHx des Folgezyklus dokumentiert. 

2. 1 Bogen zur Dokumentation des Zwischenstagings nach Zyklus 4 

3. 1 Bogen Abschlußstaging (8 Wochen nach Beendigung der Strahlentherapie) 

4. 1 Bogen zur Meldung von SUEs 

Primäre aggressive B-Zell-Lymphome des Magens: Stadium I und II 

Staging 

Randomisierung 

Woche 1 

Woche 3 

Woche 5 

Woche 7 

Arm A 


Arm B 


Woche 8 

Zwischenstaging 

Woche 9 

Woche 11 

Woche 13 

Woche 15 

4x 

Rituximab 

in 14-tägigem 

Abstand 

plus 

Involved field-Bestrahlung 

(Woche 11 – 14) 

Woche 20 

Abschlußstaging 

Remissionsbeurteilung 

Nachsorge 








Telefon 0251 / 83- 49526 

0251 / 83-47593 

0251 / 83-47591 

Fax 0251 / 83-47592 



87 


Ihr Stempel 








R-CHOP-14 Zyklus 1 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Zyklus 1 Einzeldosis Therapiedurchführung 

Rituximab (Tag 0) 

CHOP-14 

von – bis: 

_______________ 

Adriamycin 

Cyclophosphamid 

VCR 

Prednison 

Dosisreduktion _____ % 

Grund: 

____________________ 

PEG-Filgrastim am: ______________________ 

TOXIZITÄT DIESES ZYKLUS BITTE MIT DER THERAPIE DES FOLGEZYKLUS 

DOKUMENTIEREN 

DIESEN BOGEN BITTE SOFORT NACH VORLIEGEN DER DATEN AN DIE STU- 

DIENZENTRALE SENDEN. 



88 


Ihr Stempel 










Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 



Rituximab (Tag 0) zeitgerecht o 

CHOP-14 

von – bis: 

_______________ 

Adriamycin 


VCR 

Prednison 

Verzögerung*: 

1 Woche o 

2 Wochen o 

Dosisreduktion* ____ % 

*Gründe: 

____________________ 


Toxizität des Vorzyklus ( = 1) (bitte jeweils ankreuzen;) 

Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o

89 


Ihr Stempel 










Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 




CHOP-14 

von – bis: 

_______________ 

Adriamycin 


VCR 

Prednison 


1 Woche o 

2 Wochen o 


*Gründe: 

____________________ 



Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o

90 


Ihr Stempel 










Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 




CHOP-14 

von – bis: 

_______________ 

Adriamycin 


VCR 

Prednison 


1 Woche o 

2 Wochen o 


*Gründe: 

____________________ 



Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o

91 


Ihr Stempel 








R-CHOP-14 

Restaging 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 



Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o

92 


Ihr Stempel 








R-CHOP-14 ARM A Rituximab 5 - 8 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Rituximab Datum Dosis 

Woche 9 

Woche 11 

Woche 13 

Woche 15 

Toxizität während der Rituximab-Monotherapie (bitte jeweils ankreuzen;) 

Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o

93 


Ihr Stempel 








Abschlußstaging nach Ende der Therapie 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


RESTAGING (Dokumentation von persistierendem Befall) am: ............................................................... 

1. Bei persistierendem GI-Befall nennen Sie bitte das Organ und kreuzen die Art des Nachweises an. 

2. Bei persistierendem Lymphknotenbefall nennen Sie bitte die Region und kreuzen die Art des 

Nachweis an. 

3. Bei persistierendem Befall anderer Organe, führen Sie bitte auf und kreuzen die Art des Nachweis 

an. 

Restaging am: ____________________________________________________________ 

LOKALISATION bitte noch nachweisbares Lymphom eintragen histologisch klinisch/ 

bildgebend 

1. GI - Organ o o 

o o 

2. Lymphknotenregion o o 

o o 

3. andere Organe o o 

o o 

THERAPIEERGEBNIS: CR ( ) CRu ( ) PR ( )

94 


Ihr Stempel 








Schweres Unerwünschtes Ereignis SUE 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Beginn des SUE: ________ Endes SUE: ___________ 

Art des SUE: ____________________________________________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

Behandlung des SUE: ____________________________________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

Verlauf des SUE: ________________________________________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

Zuordnung des SUE: tödlicher Verlauf o 

lebensbedrohend 

o 

Hospitalvisierung/Intensivstation aus akutem Anlaß (s.o.) 

o 

bleibende körperliche Behinderung oder Funktionseinschränkung o 

Ausgang des SUE wiederhergestellt o noch nicht wiederhergestellt o 

bleibender Schaden o bleibender Schaden o 

unbekannt o verstorben o 

Zusammenhang des SUE: Studienmedikation o Begleitmedikation o 

gesichert o wahrscheinlich o 

unwahrscheinlich o kein Zusammenhang o 

nicht zu beurteilen o 

Ansprechpartner für Rückfragen und Telefon-Nummer: __________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

Bitte diesen Bogen unverzüglich per FAX an die Studienzentrale 0251 8347592 



95 



DSGL 

Dokumentations-Set: Strahlentherapie 

RX 

Der Set enthält einen Bogen zur Therapie- und einen Bogen zur Toxizitäts-Dokumentation. Füllen Sie 

diese Bögen bitte bei Ende der Therapie umgehend aus, und senden Sie sie an die Studienzentrale 

(nicht an die Referenzstrahlentherapie!) 


Referenzstrahlentherapie 


Fr. Dr. G. Reinartz 

Medizinische Universitätsklinik 



Telefon 0251 / 83- 49526 

0251 / 83-47593 

0251 / 83-47591 

Fax 0251 / 83-47592 



96 


Ihr Stempel 








Strahlentherapie Rx 1 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Therapie: von bis Zielvolumen EF IF 

Ösophagus o o 

Magen o o 

Pausentage: Pat.-bedingt o Erläuterung: Duodenum o o 

Anzahl gerätetechn. o Jejunum o o 

sonstige o Ileum o o 

Abbruch der Grund: Ileozökalregion o o 

Therapie Kolon o o 

Dosisberech- Isodose: ....... % Milz o o 

nung * nach ICRU: o andere o o 

ICRU-Level (1-3): ............ perigastrisch o o 

Inhomogenität im Zielvolumen: ....... % Mesenterium o o 

Strahlenart 60 Co o Leberhilus o o 

MV Phot. ........ Milzhilus o o 

MeV e - ......... paraaortal o o 

iliakal re. o li. o re. o li. o 

Dosis EF IF inguinal re. o li. o re. o li. o 

Gesamtdosis zervikal re. o li. o re. o li. o 

Einzeldosis clavikulär re. o li. o re. o li. o 

Boost: ja ( ) axillär re. o li. o re. o li. o 

Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011) 

paraösophageal re. o li. o re. o li. o 

mediastinal o o 

hilär re. o li. o re. o li. o 

andere o o 

*Bei 3D bitte DVH für Nieren, Leber und ZV mitschicken ! 

Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003

97 


Ihr Stempel 

Die Restaging-Untersuchungen werden durchgeführt 

von: 

............................................................................. 

............................................................................. 

............................................................................. 

............................................................................. 


Strahlentherapie Rx 2 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


TOXIZITÄT unter Strahlentherapie (bitte jeweils ankreuzen) 

Hb (g%): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o 10 *N o 

alk.Phosphat. 1.26-2.5 *N o 2.6-5 *N o 5.1-10 *N o >10 *N o 

LDH 1.26-2.5 *N o 2.6-5 *N o 5.1-10 *N o >10 *N o 

Kreatinin 1.26-2.5 *N o 2.6-5 *N o 5.1-10 *N o >10 *N o 

Appetit mäßig beeinträchtigt o stark beeinträchtigt o appetitlos o künstl. Ernährung o 

Gewicht 5 % KG o 10 % KG o > 15 % KG o > 20 % KG 

Übelkeit vorhanden o geleg.Erbrechen o therapiebedürft. o unstillbar o 

Diarrhö < 5x/d o > 5x/d o therapiebedürft. o Dehydration o 

Obstipation: leicht o mäßig o geblähtes Abd. o Ileus o 

Karnofsky-Index 80-90 o 60-70 o 40-50 o < 40 o 

weitere Nebenwirkungen:Blutung o (Magen o; Darm o) 

Perforation o (Magen o; Darm o; Fistelbildung o) 

Aszites o 

Kommentar: _____________________________________________________________________________ 

_________________________________________________________________________________________________ 

_________________________________________________________________________________________________ 



98 


Ihr Stempel 








Abschlußstaging nach Ende der Therapie 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


RESTAGING (Dokumentation von persistierendem Befall) am: ............................................................... 

4. Bei persistierendem GI-Befall nennen Sie bitte das Organ und kreuzen die Art des Nachweises 

an. 

5. Bei persistierendem Lymphknotenbefall nennen Sie bitte die Region und kreuzen die Art 

des Nachweis an. 

6. Bei persistierendem Befall anderer Organe, führen Sie bitte auf und kreuzen die Art des 

Nachweis an. 

Restaging am: ____________________________________________________________ 

LOKALISATION bitte noch nachweisbares Lymphom eintragen histologisch klinisch/ 

bildgebend 

1. GI - Organ o o 

o o 

2. Lymphknotenregion o o 

o o 

3. andere Organe o o 

o o 

THERAPIEERGEBNIS: CR ( ) uCR ( ) PR ( )

99 


Ihr Stempel 








Schweres Unerwünschtes Ereignis SUE 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Beginn des SUE: ________ Endes SUE: ___________ 

Art des SUE: ____________________________________________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

Behandlung des SUE: ____________________________________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

Verlauf des SUE: ________________________________________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

Zuordnung des SUE: tödlicher Verlauf o 

lebensbedrohend 

o 

Hospitalvisierung/Intensivstation aus akutem Anlaß (s.o.) 

o 

bleibende körperliche Behinderung oder Funktionseinschränkung o 

Ausgang des SUE wiederhergestellt o noch nicht wiederhergestellt o 

bleibender Schaden o bleibender Schaden o 

unbekannt o verstorben o 

Zusammenhang des SUE: Studienmedikation o Begleitmedikation o 

gesichert o wahrscheinlich o 

unwahrscheinlich o kein Zusammenhang o 

nicht zu beurteilen o 

Ansprechpartner für Rückfragen und Telefon-Nummer: __________________________________ 

_______________________________________________________________________________ 

Bitte diesen Bogen unverzüglich per FAX an die Studienzentrale 0251 8347592 



100 



DSGL 

Dokumentations-Set: Nachsorge 

N 

Dieser Set enthält 8 Bögen. Nachsorgeuntersuchungen sind erforderlich in folgenden Abständen: 

 

 

 

1. und 2. Jahr: vierteljährlich 

3. bis 5. Jahr: halbjährlich 

ab 5. Jahr: jährlich 








Telefon 0251 / 83- 49526 

0251 / 83-47593 

0251 / 83-47591 

Fax 0251 / 83-47592 



101 


Ihr Stempel 








Nachsorge 

N 


Vorname ............................................................ 

Geburtsdatum ..................................................... 


Folgende Untersuchungen wurden durchgeführt am : _______________________ 

Klinischer Befund 

Standard-Labor 


Endoskopie 

Endosonographie 

weitere (bitte angeben): 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

o 

mit pathologischem Befund: (bitte näher bezeichnen) 

Wenn ein pathologischer Befund im Zusammenhang mit dem Lymphom oder seiner Behandlung besteht, 

bitte angeben: 

Ist ein Rezidiv des Lymphoms aufgetreten nein o ja o 

Ist ein Zweitmalignom aufgetreten 

wenn ja, welches und wann: 



102 

14.7 NCI-CTC Toxizitätskriterien 

Auf den Folgeseiten finden Sie Tabellen zur Toxizitätsbewertung. Verwenden Sie bitte, wenn 

Sie UEs und SUEs dokumentieren müssen, und die Vorgaben auf den Dokumentationsbögen 

nicht ausreichen. 

Schlüssel V: Common Toxicity Criteria (CTC) : Klassifikation von akuten 

Nebenwirkungen bei der Chemo- und Radiotherapie 

C 

R 

 

 

Definition gilt nur für Nebenwirkungen von Chemotherapie 

Definition gilt nur für Nebenwirkungen von Radiotherapie 

Modifikation der Phase I/II Studiengruppe der AIO 

Modifikation der ARO 


103 

Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004) 

Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich 

[1] Laborwerte N N = Normalbereich 

Hämatologie 

01.01 Hämoglobin (g/100 ml) 11,0 10,0 – 10,9 8,0 – 9,9 6,5 – 7,9 < 6,5 

01.02 Leukozyten (x 10 9 /l) 4,0 3,0 – 3,9 2,0 – 2,9 1,0 – 1,9 < 1,0 

01.03 Granulozyten (x 10 9 /l) 2,0 1,5 – 1,9 1,0 – 1,4 0,5 – 0,9 < 0,5 

01.04 Thrombozyten (x 10 9 /l) 100,0 75,0 – 99,9 50,0 – 74,9 25,0 – 49,9 < 25 

01.05 Lymphozyten (x 10 9 /l) 2,0 1,5 – 1,9 1,0 – 1,4 0,5 – 0,9 < 0,5 

01.06 Fibrinogen N 0,99 x N – 0,75 x N 0,74 x N – 0,50 x N 0,49 x N – 0,25 x N 0,24 x N 

01.07 Prothrombinzeit N 1,01 x N – 1,25 x N 1,26 x N – 1,50 x N 1,51 x N – 2,00 x N > 2,00 x N 

01.08 Partielle Thromboplastinzeit N 1,01 x N – 1,66 x N 1,67 x N – 2,33 x N 2,34 x N – 3,00 x N > 3,00 x N 

01.09 Kreatinin N N – 1,5 x N 1,6 x N – 3,0 x N 3,1 x N – 6,0 x N > 6,0 x N 

01.10 Proteinurie (g/l) keine < 3 3-10 >10 Nephrotisches Syndrom 

01.11 Harnstoff (mg %) < 20 21-30 31-50 > 50 --- 

01.12 Bilirubin N --- N – 1,5 x N >1,5 x N – 3,0 x N > 3,0 x N 

01.13 Transaminasen (SGOT/PT) N N – 2,5 x N 2,6 x N – 5,0 x N 5,1 x N – 20,0 x N > 20,0 x N 

01.14 Alkalische Phosphatase N N – 2,5 x N 2,6 x N – 5,0 x N 5,1 x N – 20,0 x N > 20,0 x N 

01.15 Hyperglykämie (mg/dl) < 116 116 – 160 161- 250 251 – 500 > 500 oder Ketoazidose 

01.16 Hypoglykämie (mg/dl) > 64 55 – 64 40 – 54 30 – 39 < 30 oder hypoglykämischer 

Schock 

01.17 Amylase N N – 1,5 x N 1,6 x N – 2,0 x N 2,1 x N – 5,0 x N > 5,0 x N 

01.18 Hyperkalzämie (mmol/l) < 2,65 2,65 – 2,87 2,88 – 3,12 3,13 – 3,37 > 3,37 

01.19 Hypokalzämie (mmol/l) > 2,1 2,1 – 1,95 1,94 – 1,75 1,74 – 1,51 1,50 

01.20 Hypomagnesämie (mmol/l) > 1,4 1,4 – 1,2 1,1 – 0,9 0,8 – 0,6 0,5 

01.22 Hypokalämie (mmol/l) > 3,5 3,1 – 3,5 2,6 – 3,0 2,1 – 2,5 2,0 

[ 2 ] Gastrointestinaltrakt 

02.01 Übelkeit Keine Gering, normale Nahrungsaufnahme 

möglich 

Mäßig, 

Nahrungsaufnahme 

vermindert 

Stark, keine Nahrungsaufnahme 

möglich 

-

104 



02.02 Erbrechen Kein Gering (1 mal /Tag) Mäßig (2-5 mal / Tag) Stark (6-10 mal /Tag) Bedrohlich (> 10 mal / 

Tag) oder parenterale 

Ernährung 

02.03 Diarrhö Keine Gering vermehrt im 

Vergleich zu sonst 

(2-3 Stühle / Tag) 

02.04 

Stomatitis Keine Geringes Wundsein, 

Erytheme oder schmerzlose 

Erosionen 

02.05 Ösophagitis 

Dysphagie 

Keine 

Geringes Wundsein, 

Erytheme oder schmerzlose 

Erosionen 

02.06 Gastritis/Ulkus Keine Gering; durch Antazida 

therapierbar 

Mäßig vermehrt 

(4-6 Stühle/Tag) 

oder nächtliche Stühle 

oder mäßige Krämpfe 

Mäßig schmerzhafte 

Erytheme, Ödeme oder 

Erosionen; feste Nahrung 

möglich 

Mäßig schmerzhafte 


Erosionen oder mäßige 

Dysphagie; keine Analgetika 

nötig 

Mäßig; forcierte oder 

konservative Therapie 

nötig 

Stark vermehrt 

(7-9 Stühle/Tag) 

oder Inkontinenz 

oder schwere Krämpfe 

Stark schmerzhafte 


Ulzera, flüssige Nahrung 

nötig 

Stark schmerzhafte 

Dysphagie, Ödeme oder 

Ulzera; keine feste Nahrungsaufnahme 

möglich 

oder Analgetika nötig 

Stark; therapieresistent, 

erfordert operatives 

Vorgehen 

02.07 Dünndarmobstruktion Keine - Intermittierend, keine 

Therapie nötig 

Nichtoperative Intervention 

nötig 

02.08 Intestinale Fistel Keine - Vorhanden, keine Therapie 

Nichtoperative Interven- 

nötig 

tion nötig 

02.09 Obstipation Keine Geringe Obstipation Mäßige Obstipation Starke Obstipation; 

beginnender Subileus 

2.10C Schleimhäute / 

N 

2.10R Mukositis (RTOG) 

Geringes Erythem, 

Beläge oder Schmerz, 

keine Therapie nötig 

2.11R Speicheldrüsen (RTOG) N Geringe Mundtrockenheit 

oder Geschmacksstörung; 

zäher Speichel, 

normale Kost möglich 

Fleckige, serosanguinöse 

Mukositis oder 

Schmerzen ohne Narkotikabedarf 

Mäßige Mundtrockenheit 

oder Geschmacksstörung; 

Speichel sehr 

zäh; feste bis breiige 

Nahrung möglich 

Konfluent fibrinöse 

Mukositis, Ulzeration 

oder Narkotika zur 

Schmerzbehandlung 

nötig 

Komplette Mundtrockenheit, 

kompletter 

Geschmacksverlust; 

flüssige Nahrung nötig 

Bedrohlich 

(10 Stühle/Tag) oder 

blutige Diarrhöen 

Enterale oder parenterale 

Ernährung nötig 

Kompletter Verschluß 

oder Perforation; enterale 

oder parenterale Ernährung 

Perforation oder Blutung 

Operation nötig 

Operation nötig 

Ileus > 96 h 

Nekrose, tiefe Ulzera oder 

Hämorrhagie; parenterale 

Ernährung 

Akute Nekrose, tiefe 

Ulzera; parenterale Ernährung 

/ PEG

105 



[ 3 ] Herz/Kreislauf 

03.01 Arrhythmie Keine Flüchtig, nicht therapiebedürftig 

Wiederkehrend oder 

persistierend, nicht 

Persistierend und therapiebedürftig 

Ventrikuläre Tachykardie 

oder Fibrillation; Monito- 

03.02 Funktion 

(N = ursprüngliches Volumen) 

N 

Abfall der linksventrikuläre 

Ejektionsfraktion 

um < 20 % von N 

03.03 Ischämie Keine Asymptomatisch; unspezifische 

T-Wellen- 

Abflachungen 

03.04 Perikard N Asymptomatischer Erguß, 

keine Intervention 

nötig 

therapiebedürftig 

Abfall der linksventrikulären 

Ejektionsfraktion 

um 20 % von N 

Asymptomatisch; deutliche 

ST- u. T-Wellenveränderung 

Ischämie 

Perkariditissymptomatik: 

Reiben, Brustschmerz, 

EKG- 

Veränderungen 

Geringe kongestive 

Herzinsuffizienz, auf 

Therapie ansprechend 

Mäßige klinische Symptomatik: 

Angina pectoris 

ohne Infarktevidenz 

Symptomatischer Perikarderguß; 

Drainage 

oder spezifische Therapie 

nötig 

ring nötig 

Erhebliche kongestive 

Herzinsuffizienz, therapierefraktär 

Lebensbedrohliche klinische 

Symptomatik; akuter 

Infarkt 

Perikardtamponade; Drainage 

dringend nötig 

03.05 Sonstiges - Gering Mäßig Ausgeprägt Lebensbedrohlich 

03.06 Hypertonie (D = diastolischer Keine 

Blutdruck in mmHg) 

Kurzfristig Anstieg: 

RR > 20 (D) oder auf 

RR > 150 / 100 

03.07 Hypotonie Keine Gering, nicht therapiebedürftig 

(vorübergehend 

Therapie möglich) 

03.08 Phlebitis/Thrombose 

/Embolie 

Wiederholter / persistierender 

Anstieg: 

RR > 20 (D) oder auf 

RR > 150 / 100 

Mäßig, Flüssigkeitsersatz 

oder andere Therapie 

nötig; keine stationäre 

Therapie 

Keine -- Oberflächliche Thrombophlebitis 

03.09 Ödeme Keine Nur am Abend Ganztags, keine spezielle 


[ 4 ] Lunge/Atmungsorgane 

04.01 Dyspnoe Keine Keine Symptome, pathologischer 

Dyspnoe unter starker 

Lungen- 

Belastung 

funktionstest 

04.02 Blutgase (in mmHg) pO 2 :>85 

pCO 2 :40 

pO 2 : 71- 85 oder 

pCO 2 : 41 – 50 

pO 2 : 61 – 70 oder 

CO 2 : 51 – 60 

Ausgeprägter / persistierender 

Anstieg; antihypertensive 

Therapie 

nötig 

Stark; stationäre Therapie 

nötig; damit Normalisierung 

innerhalb 48 h. 

Tiefe Phlebothrombose 

Ganztags, spezielle 


Dyspnoe unter normaler 

Belastung 

pO 2 : 51 – 60 oder 

pCO 2 : 61 – 70 

Lebensbedrohlicher Anstieg; 

hypertensive Krise 

Stationäre Therapie nötig, 

nach 48 h. nicht normalisiert 

Infarkt (zerebral, hepatisch, 

pulmonal oder anderer) 

oder Lungenembolie 

Generalisierte Anasarka 

Ruhedyspnoe 

pO 2 : 50 oder 

pCO 2 > 70

106 



04.03 Lungenfunktion > 90 % 76 – 90 % des Ausgangswertes 

51 – 75 % des Ausgangswertes 

26 – 50 % des Ausgangswertes 

25% des Ausgangswertes 

04.04 Lungenfibrose Keine Röntgenzeichen ohne - Röntgenzeichen mit - 

Symptome 

Symptomen 

04.05 Lungenödem Kein Röntgenzeichen ohne - Röntgenzeichen; Diuretika 

Rasche Intubation nötig 

Symptome 

nötig 

04.06 Pneumonitis Keine Röntgenzeichen ohne 

Symptome 

Geringe Symptome; 

Steroide nötig 

Starke Symptomatik; 

Sauerstoff nötig 

Assistierte Beatmung 

nötig 

04.07 Pleuraerguß Kein Vorhanden - - - 

04.08 ARDS (Adult Respiratory Keines Geringes Mäßiges Ausgeprägtes Lebensbedrohlich 

Distress Syndrome) 

04.09 Husten Kein Gering; leichte Antitussivva 

Mäßig; starke Antitussi- 

Stark; nicht kontrollier- 

- 

nötig 

barer Husten 

04.10 Kehlkopf (RTOG) N Geringe oder intermittierende 

Heiserkeit, 

Reizhusten; geringes 

Schleimhauterythem; 


Massive Dyspnoe, Stridor 

oder Hämoptysen; Intubation 

oder Tracheostoma 

nötig 

[ 5 ] Niere und Blase 

05.01 Hämaturie Keine Nur mikroskopisch 

sichtbar 

05.02 Hämorrhagische Zystitis Keine Nur mikroskopisch 

sichtbar 

05.03 Inkontinenz Keine Streßinkontinenz 

(Niesen etc.) 

05.04 Dysurie Keine Geringe Schmerzen 

oder Brennen; keine 

Therapie 

Ständig Heiserkeit, 

Reizhusten; Hals- 

Mund- und Ohrenschmerzen, 

fibrinöses 

Exsudat, mäßiges 

Stimmbandödem; leichte 

Antitussiva nötig 

Makrohämaturie ohne 

Gerinnsel 

Blut makroskopisch 

sichtbar 

Spontan, 

Kontrolle möglich 

Mäßige Schmerzen oder 

Brennen; durch Medikamente 

kontrollierbar 

“Flüstersprache”; starke 

Schmerzen; konfluierendes 

fibrinöses Exsudat; 

ausgeprägtes 

Stimmbandödem; starke 

Analgetika und Antitussiva 

nötig 

Makrohämaturie mit Bedrohlich, Transfusion 

Gerinnsel 

nötig 

Blasenspülung nötig Zystektomie /Transfusion 

nötig 

Unkontrolliert - 

Starke Schmerzen oder 

Brennen; durch Medikamente 

nicht kontrollierbar 

-

107 



05.05 Harnverhaltung Keine Restharn > 100 cm 3 ; Katheter immer zur Operativer Eingriff - 

gelegentlich Dysurie Entleerung nötig (Transurethrale Resektion 

oder Dilatation) nötig 

oder Katheter notwendig 

05.06 Vermehrt Harndrang N Gering vermehrter oder 

nächtlicher Harndrang, 

< 2 x N 

Mäßig vermehrter 

Harndrang, 2 x N, 

aber 1 x / h 

Stark vermehrter Harndrang, 

> 1 x / h, oder 

Katheterisierung nötig 

05.07 Blasenkrämpfe Keine - Vorhanden - - 

05.08 Ureterobstruktion Keine Unilateral, kein Eingriff Bilateral, kein Eingriff 

nötig 

nötig 

Inkomplett bilateral, 

Operation (Shunt, 

Harnleiterschiene, 

Nephrotomie) nötig 

05.09 Fistelbildung Keine - - Vorhanden - 

[ 6 ] Nervensystem 

06.01 Sensorium N Verlust der tiefen Sehnenreflexe; 

geringe 

Parästhesien 

Mäßiger objektivierbarer 

sensibler Verlust; 

mäßiggradige Parästhe- 

Starker objektivierbarer 

sensibler Verlust oder 

Parästhesien mit Funk- 

- 

06.02 Motorik N Geringe subjektive 

Schwäche, keine Funktionseinbußen 

06.03 Bewußtsein Klar, 

wach 

Leichte Somnolenz oder 

agitierte Stimmungslage 

06.04 Koordination N Geringe Dyskoordination 

oder Dysdiadochokinese 

sien 

Mäßige objektive 

Schwäche, ohne signifikante 

Funktionseinbußen 

Mäßige Somnolenz oder 

agitierte Stimmungslage 

Mäßiger Intentionstremor, 

Dysmetrie, undeutliche 

Sprache oder Nystagmus 

06.05 Gemütslage N Geringe Angst oder 

Depression 

Mäßige Angstzustände 

oder Depression 

06.06 Kopfschmerzen Keine Gering, kurzfristig Mäßig bis stark, aber 

vorübergehend 

tionseinbußen 

Ausgeprägte objektive 

Schwäche mit schweren 

Funktionseinbußen 

Starke Somnolenz, Agitiertheit, 

Dysorientierung 

oder Halluzinationen 

Ausgeprägte lokomotorische 

Ataxie 

Starke Angstzustände 

oder Depressionen 

Sehr stark und langfristig 

anhaltend 

- 

Komplette bilaterale Obstruktion 

Paralyse 

Koma, Anfälle oder toxische 

Psychose 

Zerebellare Nekrose 

Selbstmordabsichten 

-

108 



06.08 Schwindel/Vertigo Kein Gering vorhanden, kontrollierbalierbar 

Mäßig, schwer kontrol- 

Stark, unkontrollierbar, - 

arbeitsunfähig 

06.09 Geschmack N Gering verändert, Deutlich verändert - - 

z. B. metallisch 

06.10 Schlafstörungen Keine Gering, gelegentlich Mäßig, kontrollierbar, Schlafstörungen trotz - 

Medikamente 

häufig Medikamente Medikamenten 

[ 7 ] Endokrines System 

07.01 Libido N Gering herabgesetzt Mäßig herabgesetzt und Stark gestört 

gestört 

07.02 Amenorrhoe – Frau Keine Ja - - - 

07.03 Gynäkomastie - Mann Keine Geringe Deutliche und schmerzhafte 

- - 

07.04 Hitzewallungen Keine Gering oder < 1 x / Tag Mäßiggradig und Stark und häufig, sehr - 

1 x / Tag 

beeinträchtigend 

07.05 Cushing-Syndrom Kein Gering erkennbar Verstärkt bzw. deutlich - - 

erkennbar 

[ 8 ] Sinnesorgane 

08.01 Gehör/ Hörvermögen N Asymptomatischer Hörverlust, 

nur audiometrisch 

faßbar 

Mäßige Symptomatik: 

Tinnitus; geringe Hypakusis 

bei Audiometrie 

Stark beeinträchtigender 

Hörverlust, Korrektur 

mit Hörgerät (-hilfe) 

Nicht korrigierbare Ertaubung 

08.06R Otitis (RTOG) Keine Geringes Erythem, Otitis 

externa, Pruritus; 

keine Therapie 

Mäßige (seröse) Otitis 

externa et media; lokale 


nötig 

Starke serosanguinöse 

Otitis externa et media; 

intensive Therapie nötig 

08.02 Auge / Sehvermögen N Gering vermindert Mäßig vermindert Symptomatischer subtotaler 

Sehverlust 

08.03C Konjunktivitis / 

08.03R Keratitis (RTOG) 

Geringes Erythem, 

Chemosis oder Konjunktivitis 

mit / ohne 

Sklerainjektion; starkes 

„Augentränen“; keine 

Steroide oder Antibiotika 

08.04 „Trockenes Auge“ Nein Gering; 


Mäßiges Erythem, 

Chemosis oder Konjunktivitis 

mit/ohne 

Keratitis, Iritis mit Photophobie; 

Steroide oder 

Antibiotika nötig 

Mäßig; artifizielle Tränenflüssigkeit 

nötig 

Starke Keratitis mit 

Korneaulzeration oder 

Sichttrübung; objektiver 

Visusverlust 

(=Sichttrübung); akutes 

Glaukom, Panophthalmie 

- 

Uni- / bilaterale Erblindung 

- 

- Enukleation nötig

109 



08.05 Glaukom Kein - - Ja, vorhanden - 

08.07 Nase / Geruch N Gering verändert Deutlich verändert - - 

[ 9 ] Haut/Allergie 

09.01 Epidermis lokal (z. B. nach Injektionen) 

09.02C Epidermis systemisch (Gesamthaut 

betreffend) 

N 

N 

Geringe Schmerzen und 

Schwellung 

Gestreute makuläre oder 

papulöse Eruption oder 

Erythem ohne Pruritus 

oder andere assoziierte 

Symptome 

09.03 Allergie Keine Vorübergehend; Schüttelfrost 

und Fieber 

4 Transfusionen 

/ Episode 

10.05 Alopezie Keine Minimal, nicht auffallenbel 

fleckig; deutl. erkennbar Komplett aber reversi- 

Komplett und irreversibel 

[ 11 ] Fieber/Infektion 

11.01 Körpertemperatur N 37,1 - 38,0° C 38,1 - 40° C > 40,0° C für < 24 h > 40,0° C für 24 h; 

Hypotension

110 



11.02 Infektion Keine Gering, nicht therapiebedürftig 

Mäßig, orale Antibiotika Stark, i.v. Antibiotika / Lebensbedrohliche Sepsis 

nötig 

Antimykotika 

11.03 Schüttelfrost Kein Gering oder kurzfristig Ausgeprägt und langanhaltend 

- - 

11.04 Myalgie/Arthralgie Keine Gering, keine Beeinträchtigunschränkung 

Mäßig, Bewegungsein- 

Arbeitsunfähig - 

11.05 Schweißtätigkeit N Gering u. 

Häufig und naßgeschwitzt 

- - 

geleg.gesteigert 

12.xx Weitere Befunde N „Gering“ / „Leicht“ „Mäßig“ / „Deutlich“ „Stark“ / „Ausgeprägt“ „Lebensbedrohlich“

111 

Votum der Ethikkommission zum Amendment vom 10. April 2007 

Protokollversion 1.2 mit Amendment v. 10.04.07 (Stand 08.06.2007)

112 


113 

Votum der Ethikkommission zum Amendment 2 vom 15. März 2011 


114 


115 

Notizen

Magen-NHL; umschriebene Stadien

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