Magen-NHL; umschriebene Stadien
Magen-NHL; umschriebene Stadien
Magen-NHL; umschriebene Stadien
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DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Behandlung primärer Lymphome des <strong>Magen</strong>s<br />
Therapieoptimierung in den<br />
<strong>Stadien</strong> I und II bei<br />
indolenten und aggressiven Lymphomen<br />
Protokoll DSGL 01/2003<br />
aktiviert am 1. Februar 2004<br />
1. Amendment vom 10. April 2007<br />
aktiviert am 8. Juni 2007<br />
2. Amendment vom 15. März 2011<br />
aktiviert am 1. Juni 2011<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 Münster<br />
Telefon: 0251 83 49526<br />
0251 83 47593<br />
Telefax: 0251 83 47592<br />
e-mail: lymphome-muenster@ukmuenster.de<br />
website: http://<br />
medweb.uni-muenster.de/institute/meda/dsgl
2<br />
Inhaltsverzeichnis<br />
0 Allgemeines 7<br />
0.1 Organisation und Ansprechpartner 7<br />
0.1.1 Leitkommission 7<br />
0.1.2 Protokollkommission 7<br />
0.1.3 Referenzpathologen 8<br />
0.1.4 GCP-Konformität 8<br />
0.1.5 Struktur DSGL 9<br />
0.2 Übersicht Studienstruktur 10<br />
0.3 Protokollsynopse 11<br />
0.4 Flußdiagramm der Studie 12<br />
0.4.1 Indolente Lymphome 12<br />
0.4.2 Aggressive Lymphome 13<br />
0.5 Checkliste für den Arzt 14<br />
1 Ziele der Studie 15<br />
1.1 Ziele der Beobachtungsstudie 15<br />
1.1.1 Histopathologie 15<br />
1.1.2 Epidemiologische Daten 15<br />
1.2 Ziele der Therapiestudie 15<br />
1.2.1 Indolente Lymphome 15<br />
1.2.1.1 Marginalzonenzell-Lymphome; Stadium I, H.p. positiv 15<br />
1.2.1.2 Übrige indolente Lymphome in den <strong>Stadien</strong> I und II 15<br />
1.2.2 Aggressive B-Zell-Lymphome 16<br />
2 Begründung und Rationale der Studie 16<br />
2.1 Stand der Forschung 17<br />
2.1.1 Histologische Klassifikation 17<br />
2.1.2 Helicobacter pylori 17<br />
2.1.3 <strong>Stadien</strong>einteilung 18<br />
2.1.4 Diagnostik 18<br />
2.1.5 Therapie 18<br />
2.1.5.1 Verzicht auf die primäre Tumorresektion 18<br />
2.1.5.2 Therapie indolenter <strong>Magen</strong>lymphome 19<br />
2.1.5.3 Therapie aggressiver <strong>Magen</strong>lymphome 19<br />
2.1.5.4 Rituximab 20<br />
2.2 Begründung des Therapieoptimierungsversuchs 20<br />
2.2.1 Eradikationsbehandlung 20<br />
2.2.2 Strahlentherapie bei indolenten Lymphomen 20<br />
2.2.3 Behandlung aggressiver Lymphome 21<br />
3 Studienplan 22<br />
3.1 Studiendesign 22<br />
3.2 Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten 22<br />
3.3 Erwartete Studiendauer 22<br />
3.4 Abbruch der Studie 22<br />
3.4.1 Abbruch der Studie für einzelne Patienten 22<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
4<br />
3.4.2 Abbruch der Studie 23<br />
4 Aufnahmekriterien 23<br />
4.1 Beobachtungsstudie 23<br />
4.2 Einschlußkriterien für die Therapiestudie 23<br />
4.3 Ausschlußkriterien 24<br />
5 Individueller Studienablauf 24<br />
5.1 Staging-Untersuchungen 24<br />
5.1.1 obligate Untersuchungen 24<br />
5.1.2 fakultative Untersuchungen (bei klinischem Verdacht) 25<br />
5.1.3 Endoskopie und Biopsietechnik 25<br />
5.1.3.1 Gastroskopie 25<br />
5.1.3.2 Ileokoloskopie 25<br />
5.1.4 Endosonographie 25<br />
5.1.4.1 Konventionelle Endosonographie 25<br />
5.1.4.2 Minisonden-Endosonographie 26<br />
5.1.4.3 Endosonographie im Follow-up nach Radio-/Chemotherapie 26<br />
5.2 <strong>Stadien</strong>einteilung 26<br />
5.3 Aufklärung der Patienten über die Studie 27<br />
5.4 Meldung des Patienten und Aufnahme in die Studie 28<br />
5.5 Randomisierung von Patienten mit aggressiven Lymphomen 28<br />
5.6 Studientherapie 28<br />
5.6.1 Marginalzonenzell-Lymphom, Stadium I, H.p. positiv: Keimeradikation 28<br />
5.6.2 Übrige indolente Lymphome: Strahlentherapie 31<br />
5.6.2.1 Indikation und Beginn der Strahlentherapie 31<br />
5.6.2.2 Durchführung und Technik 31<br />
5.6.2.3 Zielvolumina: Indolente Lymphome 32<br />
5.6.2.4 Zielvolumina: Aggressive Lymphome 32<br />
5.6.2.5 Fraktionierung und Dosierung 33<br />
5.6.2.6 Nebenwirkungen der Strahlentherapie 33<br />
5.6.2.7 Supportive Maßnahmen 33<br />
5.6.2.8 Dokumentation 33<br />
5.6.3 Aggressive Lymphome: Kombinierte Immuno-/Chemo-/Radiotherapie 33<br />
5.6.3.1 Vorphase-Therapie 33<br />
5.6.3.2 Chemo-/Immunotherapie (R-CHOP-14) 34<br />
5.6.3.3 Rituximab 36<br />
5.6.3.4 Strahlentherapie 37<br />
5.6.3.5 Kontrolluntersuchungen 37<br />
5.7 Zwischen- und Abschlußstaging; Nachuntersuchungen 37<br />
5.7.1 Zwischenstaging (aggressive <strong>NHL</strong>) 37<br />
5.7.2 Definitives Restaging (indolente und aggressive <strong>NHL</strong>) 37<br />
5.7.3 Nachsorgesuntersuchungen 37<br />
5.8 Erhebung der Zielkriterien der Studie 38<br />
5.8.1 Komplette Remission (CR) 38<br />
5.8.2 Komplette Remission mit verbleibender Unsicherheit (CRu) 38<br />
5.8.3 Partielle Remission (PR) 38<br />
5.8.4 No Change (NC) 39<br />
5.8.5 Progreß (PD) 39<br />
5.8.6 Rezidiv 39<br />
5.9 Vorgehen bei Therapieversagen (NC, PD, REZIDIV) 39<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
5<br />
5.9.1 Nach Eradikationsbehandlung 39<br />
5.9.2 Nach Strahlen- und/oder Chemotherapie 39<br />
6 Feststellung der Sicherheit / unerwünschte Ereignisse 39<br />
6.1 Feststellung der Sicherheit 39<br />
6.2 Unerwünschtes Ereignis (UE) 40<br />
6.2.1 Definition UE 40<br />
6.2.2 Erfassung der UE 40<br />
6.3 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) 40<br />
6.3.1 Definition SUE 40<br />
6.3.2 Erfassung SUE 41<br />
7 Biometrische Aspekte der Studie 41<br />
7.1 Indolente Lymphome 41<br />
7.1.1 Marginalzonenzell-Lymphome; Stadium I, H.p. positiv 41<br />
7.1.2 Übrige indolente Lymphome in den <strong>Stadien</strong> I und II 42<br />
7.2 Aggressive B-Zell-Lymphome 42<br />
7.2.1 Explorative Untersuchung 42<br />
7.2.2 Randomisierte Phase II 43<br />
7.2.2.1 Fragestellung und Design 43<br />
7.2.2.2 Fallzahl 44<br />
7.2.2.3 Auswertungskategorien der Patienten 45<br />
7.2.2.4 Statistische Verfahren 45<br />
8 Dokumentation und Monitoring 46<br />
8.1 Dokumentationsmaterial 46<br />
8.2 Bearbeitung der Dokumentation 46<br />
9 Referenzbeurteilungen 47<br />
9.1 Referenzpathologie 47<br />
9.2 Referenzstrahlentherapeutische Beurteilung 48<br />
10 Arbeitsgruppen/Wissenschaftliche Begleitprojekte 49<br />
10.1 Toxizität und Späteffekte 49<br />
10.2 Wissenschaftliches Begleitprogramm 50<br />
11 Ethische Grundlagen 50<br />
12 Organisation 51<br />
12.1 Datenverarbeitung 51<br />
12.2 Nachträgliche Protokolländerungen 51<br />
12.3 Finanzierung 51<br />
12.4 Publikationsvereinbarungen 51<br />
13 Literaturverzeichnis 52<br />
14 Anhang 54<br />
14.1 Formular für die Teilnahmeerklärung der Zentren 54<br />
14.2 Patienteninformation und Protokoll der Patientenaufklärung 56<br />
14.3 Formular für die Einverständniserklärung des Patienten 63<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
6<br />
14.4 Votum der Ethikkommission 65<br />
Votum der Ethikkommission für die Amendmentments 1 + 2 111-114<br />
14.5 Definition des Allgemeinzustands 66<br />
14.6 Dokumente, Dokumentation und Formulare zum Studienablauf 67<br />
14.7 NCI-CTC Toxizitätskriterien 102<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
7<br />
0 Allgemeines<br />
0.1 Organisation und Ansprechpartner<br />
0.1.1 Leitkommission<br />
Prof.Dr. W.E. Berdel<br />
Medizinische Klinik und Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 Münster<br />
Prof.Dr. W. Fischbach<br />
II. Medizinische Klinik<br />
Klinikum Aschaffenburg<br />
Am Hasenkopf<br />
63739 Aschaffenburg<br />
Dr. A. Heinecke<br />
Institut f. Medizin. Informatik und<br />
Biomathematik<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Domagkstraße 9<br />
48149 Münster<br />
Dr. P. Koch<br />
Medizinische Klinik und Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 Münster<br />
Prof.Dr. P. Möller<br />
Institut für Pathologie der Universität<br />
Albert-Einstein-Allee 11<br />
89081 Ulm<br />
Dr. A. Morgner-Miehlke<br />
Univ.-Klinikum Gustav Carus<br />
Medizinische Klinik und Poliklinik I<br />
Fetscherstraße 71<br />
01307 Dresden<br />
Prof.Dr. A. Neubauer<br />
Zentrum für Innere Medizin<br />
Abt. f. Hämatologie/Onkologie/<br />
Immunologie<br />
Klinikum d. Philipps-Universität<br />
Baldingerstraße<br />
35043 Marburg<br />
Prof.Dr. M. Wilhelm<br />
Medizinische Poliklinik der Universität<br />
Klinikstraße 6-8<br />
97070 Würzburg<br />
Prof.Dr. N. Willich<br />
Klinik und Poliklinik f. Strahlentherapie<br />
– Radioonkologie-<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 Münster<br />
Prof.Dr. K. Wilms<br />
Med. Poliklinik der Universität<br />
Klinikstraße 6-8<br />
97070 Würzburg<br />
Prof.Dr. M. Zeitz<br />
Medizinische Klinik I<br />
Campus Benjamin Franklin<br />
Charitè<br />
Hindenburgdamm 30<br />
12200 Berlin<br />
0.1.2 Protokollkommission<br />
Prof.Dr. G. Ehninger<br />
Univ.-Klinikum Gustav Carus<br />
Medizinische Klinik und Poliklinik I<br />
Fetscherstraße 71<br />
01307 Dresden<br />
Dr. M. Engelhard<br />
Strahlenklinik und Poliklinik<br />
Univ.-Klinikum Essen<br />
Hufelandstraße 55<br />
45122 Essen<br />
Dr. S. Daum<br />
Medizinische Klinik I<br />
Campus Benjamin Franklin<br />
Charitè<br />
Hindenburgdamm 30<br />
12200 Berlin<br />
Priv.Doz.Dr. M. Herold<br />
Klinikum Erfurt<br />
2. Medizinische Klinik<br />
Nordhäuser Straße 74<br />
99089 Erfurt<br />
Prof.Dr. W. Köpcke<br />
Institut f. Medizin. Informatik und<br />
Biomathematik<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Domagkstraße 9<br />
48149 Münster<br />
Dr. G. Reinartz<br />
Dr. S.B. Müller<br />
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie<br />
– Radioonkologie -<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 Münster<br />
Prof.Dr. Ch. Rübe<br />
Universitätskliniken des Saarlandes<br />
Klinik für Strahlentherapie<br />
66421 Homburg<br />
Dr. C. Tirier<br />
Schwerpunktpraxis für<br />
Hämatologie und Onkologie<br />
Neustraße 17A<br />
46236 Bottrop<br />
Prof.Dr. L. Trümper<br />
Zentrum Innere Medizin der<br />
Universität<br />
Abt. Hämatologie/Onkologie<br />
Robert-Koch-Straße 40<br />
37075 Göttingen<br />
Dr. F. del Valle<br />
Klinikum Oldenburg<br />
Abteilung Hämatologie/Onkologie<br />
Dr. Eden-Straße 10<br />
26133 Oldenburg<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
8<br />
0.1.3 Referenzpathologen<br />
Prof.Dr. P. Möller<br />
(Koordination)<br />
Institut für Pathologie der Universität<br />
Albert-Einstein-Allee 11<br />
89081 Ulm<br />
Prof.Dr. A.C. Feller<br />
Institut für Pathologie der Universität<br />
Ratzeburger Allee 160<br />
23558 Lübeck<br />
Prof.Dr. M.-L. Hansmann<br />
Institut für Pathologie<br />
Theodor-Stern-Kai 7<br />
60596 Frankfurt<br />
Prof.Dr. H.K. Müller-Hermelink<br />
Pathologisches Institut der Universität<br />
Josef-Schneider-Straße 2<br />
97080 Würzburg<br />
Prof.Dr. R. Parwaresch<br />
Dr. Markus Tiemann<br />
Institut für Hämatopathologie der<br />
Universität<br />
Niemannsweg 11<br />
24105 Kiel<br />
Prof.Dr. H. Stein<br />
Institut für Pathologie<br />
Klinikum Benjamin Franklin<br />
Hindenburgdamm 30<br />
12200 Berlin<br />
0.1.4 GCP-Konformität<br />
Im Januar 1997 wurde von der International Conference on Harmonization die „Note for<br />
Guidance on Good Clinical Practice“ (ICH-GCP) verabschiedet. Das Protokoll wird entsprechend<br />
den vorhandenen Kapazitäten unter Berücksichtigung der GCP-Grundsätze geplant,<br />
durchgeführt und ausgewertet. Die Deklaration von Helsinki liegt der Studie zugrunde.<br />
Amendment vom 10. April 2007<br />
Mit Datum vom 27. Februar 2007 wurde die Studie DSGL 01/2003 zur Erlangung einer Probandenversicherung<br />
gestoppt und die Patientenrekrutierung seitens der Studienzentrale eingestellt.<br />
Das Amendment wurde am 01.06.2007 positiv beurteilt und die Änderungen in das Protokoll<br />
DSGL 01/2003 eingearbeitet.<br />
Ein 2. Amendment zur Verlängerung der Rekrutierungszeit vom 15.03.2011 wurde von der<br />
Ethikkommission am 28.03.2011 positiv beurteilt und ist in dieses Protokoll eingearbeitet.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
9<br />
0.1.5 Struktur DSGL<br />
Studiengruppe DSGL *<br />
Prof. Dr. W.E. Berdel, Münster<br />
Prof.Dr. W. Fischbach, Aschaffenburg<br />
Dr. A. Heinecke, Münster<br />
Dr. P. Koch, Münster<br />
Prof.Dr. P. Möller, Ulm<br />
Dr. A. Morgner-Miehlke, Dresden<br />
Prof.Dr. A. Neubauer, Marburg<br />
Prof.Dr. M. Wilhelm, Nürnberg<br />
Prof.Dr. N. Willich, Münster<br />
Prof.Dr. K. Wilms, Würzburg<br />
Prof.Dr. M. Zeitz, Berlin<br />
Studienzentrale Münster<br />
Dr. Peter Koch<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Ebene 15 A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 Münster<br />
Frau Bertels<br />
Telefon: 0251 83 47593<br />
83 47591<br />
Frau Bertels 83 49526<br />
Telefax: 0251 83 47592<br />
e-mail: lymphome-muenster@<br />
ukmuenster.de<br />
* Leitung: 2003-2004 W.E. Berdel (Vertreter: W. Fischbach)<br />
2005-2006 W. Fischbach (Vertreter: N. Willich)<br />
2007-2008 N. Willich (Vertreter A. Morgner-Miehlke)<br />
Referenzstrahlentherapie<br />
Prof.Dr. N. Willich<br />
Dr. G. Reinartz; Dr. S.B. Müller<br />
Klinik für Strahlentherapie<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 Münster<br />
Telefon: 0251 83 47384<br />
Telefax: 0251 83 47355<br />
e-mail: willich@uni-muenster.de<br />
dr.reinartz@uni-muenster.de<br />
Referenzpathologie<br />
(Koordination)<br />
Prof.Dr. P. Möller<br />
Institut für Pathologie<br />
Universität Ulm<br />
Albert-Einstein-Allee 11<br />
89081 Ulm<br />
Telefon: 0731 50 23321<br />
Telefax: 0731 50 23884<br />
e-mail:<br />
peter.moeller@medizin.uniulm.de<br />
Randomisation / Biometrie<br />
Dr. A. Heinecke<br />
Institut für Medizinische Informatik<br />
und Biomathematik<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Domagkstraße 9<br />
48149 Münster<br />
Telefon 0251 835 5264<br />
835 5364<br />
Telefax 0251 835 2259<br />
e-mail:<br />
heineck@uni-muenster.de<br />
Wissenschaftliches Begleitprogramm<br />
(Koordination)<br />
Prof.Dr. A. Neubauer<br />
Zentrum f. Innere Medizin<br />
Abt. f. Hämatologie/Onkologie<br />
/Immunologie<br />
Universität Marburg<br />
Baldingerstraße<br />
35043 Marburg<br />
Telefon 06421 28 66273<br />
Telefax 06421 28 66358<br />
e-mail: neubauer@mailer.unimarburg.de<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
10<br />
0.2 Übersicht Studienstruktur<br />
Teilnehmendes Zentrum<br />
Meldung eines potentiellen Studienpatienten<br />
Studienzentrale<br />
Beratung<br />
Protokolle<br />
Dokumentationsunterlagen<br />
teilnehmendes Zentrum<br />
Diagnostik zur <strong>Stadien</strong>einteilung<br />
Veranlassung der Referenzpathologie<br />
Patientenaufklärung<br />
Dokumentation<br />
Studienzentrale<br />
Plausibilitätsprüfung<br />
Protokollzuweisung<br />
Aufnahme in die Studie<br />
Meldung an die Biometrie<br />
teilnehmendes Zentrum<br />
Dokumentation der Therapie<br />
Verlaufsdokumentation<br />
Wissenschaftliche<br />
Koordination Marburg<br />
Beratung<br />
Versandbehälter<br />
Referenz Pathologie<br />
Qualitätssicherung<br />
Beratung<br />
Referenz - Strahlentherapie<br />
Therapievorschlag<br />
Qualitätssicherung<br />
Biometrie<br />
Plausibilitätsprüfung<br />
ggf. Randomisierung<br />
Datenmonitoring<br />
Auswertungen<br />
Studienzentrale<br />
Plausibilitätsprüfung<br />
Meldung an die Biometrie<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
11<br />
0.3 Protokollsynopse<br />
Behandlung primärer Lymphome des <strong>Magen</strong>s: Therapieoptimierung<br />
in den <strong>Stadien</strong> I und II bei indolenten und aggressiven Lymphomen<br />
Studiennummer: DSGL 01/2003<br />
Kurzbezeichnung der Studie<br />
Primäre Ziele der Studie<br />
Sekundäre Ziele der Studie<br />
Studiendesign<br />
Studienpopulation<br />
Patientenzahl /Amendment<br />
Therapie<br />
Primärer Endpunkt<br />
Sekundäre Endpunkte<br />
Auswertung<br />
Zeitplan (Amendment vom<br />
15.03.2011)<br />
Förderer<br />
<strong>Magen</strong>lymphome in <strong>umschriebene</strong>n <strong>Stadien</strong> (Stadium I und II)<br />
Ereignisfreies Überleben<br />
1. Gesamtüberleben<br />
2. Lymphomspezifisches Überleben<br />
Prospektive multizentrische Therapieoptimierungsstudie<br />
(bei aggressiven <strong>NHL</strong> randomisierte Phase-II-Studie)<br />
Patienten mit unbehandelten primären Lymphomen des <strong>Magen</strong>s in den <strong>Stadien</strong> I<br />
+ II<br />
Alter >18 Jahre ohne Kontraindikationen<br />
350 Patienten<br />
a. Marginalzonenzell-Lymphom, H.p. pos., Stadium I (+ Stadium II 1 bei Patienten<br />
über 65 Jahren): Eradikationsbehandlung<br />
b. übrige indolente Lymphome: Strahlentherapie<br />
c. aggressive Lymphome: CHOP-14 in Kombination Rituximab gefolgt von<br />
einer involved field-Bestrahlung<br />
Zielkriterium ist der Zeitraum vom 1. Therapietag bis zum Therapieversagen<br />
(ereignisfreies Überleben; EFS)<br />
CR-Rate, Gesamtüberleben, lymphomspezifisches Überleben<br />
explorative Analyse der Studienziele im Vergleich zu den Daten der Studien<br />
GIT 01/92 und GIT 02/96<br />
Neubeginn der Studie: 08.06.2007; Rekrutierungsdauer: 6 Jahre; Beendigung<br />
der Studie am 31. Mai 2013<br />
Deutsche Krebshilfe – Mildred-Scheel-Stiftung (Antrag abgelehnt)<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
12<br />
0.4 Flußdiagramm der Studie<br />
0.4.1 Indolente Lymphome<br />
INDOLENTE LYMPHOME DES MAGENS<br />
Staging<br />
Marginalzonenzell-Lymphom<br />
H.p. positiv*; Stadium I<br />
(u. Stadium II 1 bei Pat > 65 J.)<br />
Übrige indolente Lymphome<br />
<strong>Stadien</strong> I + II<br />
Eradikationsbehandlung<br />
Restaging<br />
<br />
Versager**<br />
<br />
Bestrahlung<br />
(Volumen abhängig<br />
vom Stadium)<br />
Restaging<br />
Beobachtung<br />
Beobachtung<br />
*Definition „H.p. negativ“: Setzt auch negative Serologie voraus<br />
**Definition „Versager“:<br />
● Progredienz unter/nach Eradikation<br />
● No Change (Lymphomnachweis und makroskopisch pathologischer<br />
Befund der <strong>Magen</strong>schleimhaut) nach 1 Jahr***<br />
● Rezidiv<br />
***Besteht nach makroskopischer Normalisierung noch ein positiver histologischer Befund erfolgt weiterhin eine<br />
dreimonatige endoskopische Kontrolle<br />
CAVE: Bei einer Hb-wirksamen Blutung oder einer Perforation ist ein konservatives Vorgehen<br />
kontraindiziert. Es besteht die Indikation zur Operation.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
13<br />
0.4.2 Aggressive Lymphome<br />
Primäre aggressive B-Zell-Lymphome des <strong>Magen</strong>s<br />
Stadium I und II<br />
Staging<br />
Randomisierung<br />
Woche 1<br />
Woche 3<br />
Woche 5<br />
Woche 7<br />
Arm A<br />
4x Rituximab-CHOP-14<br />
Arm B<br />
4x Rituximab-CHOP-14<br />
Woche 8<br />
Zwischenstaging<br />
Woche 9<br />
Woche 11<br />
Woche 13<br />
Woche 15<br />
4x<br />
Rituximab<br />
in 14-<br />
tägigem<br />
Abstand<br />
plus<br />
Involved field-Bestrahlung<br />
(Woche 11 – 14)<br />
Woche 20<br />
Abschlußstaging<br />
Remissionsbeurteilung<br />
Nachsorge<br />
Bitte beachten: Bei positivem H.p.-Nachweis ist eine Keimeradikation durchzuführen<br />
(s. Pkt. 5.6.1)<br />
CAVE: Bei einer Hb-wirksamen Blutung oder einer Perforation ist ein konservatives Vorgehen<br />
kontraindiziert. Es besteht die Indikation zur Operation.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
14<br />
0.5 Checkliste für den Arzt<br />
Was ist vor Therapiebeginn zu tun<br />
weitere Hinweise siehe<br />
1. Liegt Teilnahmeerklärung der Klinik im Studiensekretariat vor Pkt. 14.1<br />
2. Liegt die Diagnose des Primärpathologen vor<br />
Liegt bei aggressiven <strong>NHL</strong> eine CD20-Immunhistologie vor<br />
3. Sind die Einschlußkriterien erfüllt Pkt. 4.2<br />
4. Sind Ausschlußkriterien alle ausgeschlossen Pkt. 4.3<br />
5. Sind alle Staginguntersuchungen erfolgt Pkt. 5.1<br />
6. Sind Stagingbogen und erforderliche Befundkopien verschickt Pkt. 14.6<br />
7. Liegt die Einverständniserklärung des Patienten vor Pkt. 14.3<br />
8. Ist die Randomisierung erfolgt (aggressive Lymphome) Pkt. 5.5<br />
Was geschieht mit Patienten, die nicht für dieses Protokoll qualifizieren<br />
Die DSGL wird Therapieempfehlungen zu allen GI-<strong>NHL</strong> aussprechen. Da sie sich auch<br />
als epidemiologisches Register versteht, sollen auch Patienten dokumentiert werden, die<br />
aufgrund von Kontraindikationen oder anderen Ausschlußgründen nicht für eine<br />
Auswertung im Rahmen dieses Protokolls qualifizieren.<br />
Durchführung der Therapie Pkt. 5.6<br />
1. Marginalzonenzell-Lymphom (Stadium I; H.p. positiv): Eradikationsbehandlung Pkt. 5.6.1<br />
2. übrige indolente Lymphome (Stadium I + II): Strahlenbehandlung Pkt. 5.6.2.3<br />
3. aggressive Lymphome (Stadium I + II): CHOP-14/Rituximab/involved field-Rx Pkt. 5.6.3<br />
Was ist nach Therapieende zu tun<br />
1. Definitives Restaging 6-8 Wochen nach Beendigung der Behandlung Pkt. 5.7.2<br />
2. Nachsorgeuntersuchungen:<br />
1. und 2. Jahr vierteljährlich, 3. und 4. Jahr halbjährlich, danach jährlich Pkt. 5.7.3<br />
Was ist bei No change, Progreß oder Rezidiv zu tun Pkt. 5.9<br />
Kontaktaufnahme mit der Studienzentrale, da grundsätzlich versucht werden soll, einen<br />
kurativen Therapieanspruch aufrecht zu erhalten.<br />
Was ist bei vorzeitigem Therapieende zu tun Pkt. 3.4.1<br />
Grund des Therapieabbruchs der Studienzentrale mitteilen. Zum Zeitpunkt des Abbruchs<br />
- wenn möglich - Abschlußstaging durchführen und das Therapieergebnis auf dem<br />
Restagingbogen dokumentieren. Weitere Follow-up-Untersuchungen dokumentieren.<br />
Was ist bei einem Schwerwiegendem Unerwünschten Ereignis (SUE) zu tun Pkt. 6.3<br />
Innerhalb eines Werktages Benachrichtigung der Studienleitung per SUE-Meldefax. Nach Therapieende<br />
innerhalb von 10 Tagen.<br />
Was ist bei Todesfall zu tun<br />
Genaue Dokumentation des Todeszeitpunkts, der Todesursache auf dem Abschlußbogen und Einsendung<br />
des Sektionsbefundes an die Studienzentrale.<br />
Was ist bei Arzt-/Klinikwechsel zu tun<br />
Mitteilung an die Studienzentrale, wer Behandlung, Nachsorge bzw. Dokumentation fortführt<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
15<br />
1 Ziele der Studie<br />
1.1 Ziele der Beobachtungsstudie<br />
Grundsätzlich sollen alle Patienten mit gastrointestinalen Lymphomen im Rahmen der DSGL-<br />
Studien aufgenommen werden.<br />
1.1.1 Histopathologie<br />
Von Pathologen der deutschen Lymphknotenregister wurde ein gemeinsamer Standard für die<br />
Diagnostik primärer gastrointestinaler Lymphome entwickelt (Publikation in Vorbereitung).<br />
Im Rahmen der DSGL sollen diese diagnostischen Richtlinien prospektiv geprüft werden.<br />
Dies macht die Meldung jedes Patienten erforderlich – auch wenn er nicht für die Auswertung<br />
im Rahmen der Therapiestudie qualifiziert.<br />
Während der Dauer der Studie sind regelmäßige Panelsitzungen vorgesehen.<br />
1.1.2 Epidemiologische Daten<br />
Aufgrund der Seltenheit der GI-Lymphome ist angestrebt, möglichst flächendeckend klinische<br />
Daten zu erhalten. Durch den Zusammenschluß deutscher Studiengruppen in der DSGL<br />
sollte die Erstellung eines Registers möglich sein. Dies macht die Meldung jedes Patienten<br />
erforderlich – auch wenn er nicht für die Auswertung im Rahmen dieser Therapiestudie qualifiziert.<br />
1.2 Ziele der Therapiestudie<br />
1.2.1 Indolente Lymphome<br />
1.2.1.1 Marginalzonenzell-Lymphome; Stadium I, H.p. positiv<br />
Bei Patienten mit nicht voroperiertem primärem Marginalzonenzell-Lymphom (niedrigmalignes<br />
Lymphom vom MALT-Typ) des <strong>Magen</strong>s im Stadium I und positivem Nachweis von Helicobacter<br />
pylori sollen in einer prospektiven Studie folgende Fragen geprüft werden:<br />
1. Wie hoch ist die Ansprechrate der H.p.-Infektion auf die H.p.-Eradikation<br />
2. Wie hoch ist die Ansprechrate des Lymphoms auf die H.p.-Eradikation<br />
3. Haben die Infiltrationstiefe des Lymphoms (Stadium I 1 , Stadium I 2 ) und nichtsignifikant<br />
vergrößerte perigastrische Lymphknoten einen Einfluß auf die Ansprechrate<br />
des Lymphoms<br />
4. Wie hoch ist die Ansprechrate des Lymphoms auf die H.p.-Eradikation bei Patienten<br />
> 65 Jahren im Stadium II 1 <br />
Hauptzielkriterium sind die Ansprechraten und das ereignisfreie Überleben (EFS).<br />
Eingeschlossen in die Studie werden alle Patienten im Alter ab 18 Jahren.<br />
1.2.1.2 Übrige indolente Lymphome in den <strong>Stadien</strong> I und II<br />
Bei Patienten mit nicht voroperierten primären Lymphomen des <strong>Magen</strong>s sollen in einer prospektiven<br />
Studie folgende Fragen geprüft werden:<br />
<br />
Wie hoch ist die Ansprechrate des Lymphoms auf eine großvolumige stadienadaptierte<br />
Bestrahlung<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
16<br />
Hauptzielkriterium ist das ereignisfreie Überleben (EFS).<br />
Eingeschlossen in die Studie werden alle Patienten im Alter ab 18 Jahren.<br />
Als sekundäre Ziele der Studie werden folgende weitere Größen zur Bewertung der Therapie<br />
herangezogen:<br />
1. Gesamtüberleben (ggf. unter Berücksichtigung, daß nach Versagen der Eradikationsbehandlung<br />
die Strahlentherapie obligat ist)<br />
2. Lymphomspezifisches Überleben<br />
Alle Größen sollen im retrospektiven Vergleich mit den Daten der Studien GIT <strong>NHL</strong> 01/92<br />
bzw. 02/96 geprüft werden.<br />
1.2.2 Aggressive B-Zell-Lymphome<br />
Bei Patienten mit nicht voroperierten primären aggressiven Lymphomen des <strong>Magen</strong>s sollen in<br />
einer prospektiven Studie folgende Fragen geprüft werden:<br />
<br />
Wie hoch ist die Ansprechrate des Lymphoms auf die Behandlung mit 4 Zyklen<br />
des CHOP-14-Protokoll in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab<br />
(R-CHOP-14) gefolgt von einer involved field-Bestrahlung<br />
Eingeschlossen in die Studie werden alle Patienten im Alter ab 18 Jahren mit einem primären<br />
<strong>Magen</strong>lymphom in den <strong>Stadien</strong> I und II mit folgenden histologischen Subtypen: Alle aggressiven<br />
B-Zell-Lymphome (zentroblastisch, immunoblastisch, großzellig anaplastisch; auch<br />
sogenannte sekundär hochmaligne Lymphome).<br />
Hauptzielkriterium ist das ereignisfreie Überleben (EFS).<br />
Zusätzlich soll in einer randomisierten prospektiven Phase-II- Studie folgende Frage geprüft<br />
werden:<br />
Läßt sich quantitativ ein Unterschied bezüglich des Auftretens von primären<br />
Progressen bzw. Rezidiven in Abhängigkeit von der Anzahl der Gaben des<br />
monoklonalen Antikörpers Rituximab (8x vs. 4x) aufdecken<br />
Zielkriterien sind primäre Progresse und Rezidive innerhalb der ersten 2 Jahre nach Therapiebeginn.<br />
Als sekundäre Ziele der Studie werden folgende weitere Größen zur Bewertung der Therapie<br />
herangezogen:<br />
<br />
Rate an kompletten Remissionen<br />
<br />
Nebenwirkungsprofil<br />
<br />
Gesamtüberleben<br />
<br />
Lebensqualität<br />
<br />
Lymphomspezifisches Überleben<br />
2 Begründung und Rationale der Studie<br />
Für primär nodale Non-Hodgkin-Lymphome sind seit mehreren Jahren je nach histologischem<br />
Subtyp Therapiekonzepte in Abhängigkeit vom Stadium fest etabliert. Ein solcher<br />
Standard entwickelt sich erst langsam in der Behandlung primärer gastrointestinaler Lymphome.<br />
Die Gründe dafür sind vielfältig:<br />
<br />
geringe Inzidenz der Erkrankung (0.1 – 1/100.000 Personen/Jahr)<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
17<br />
<br />
<br />
überwiegend retrospektive Untersuchungen, meist über einen vieljährigen Zeitraum,<br />
mit geringen Patientenzahlen<br />
wechselnde histologische Klassifikationen, unterschiedliche <strong>Stadien</strong>einteilungen,<br />
uneinheitliche Therapiestrategien<br />
In den 90er Jahren ist es jedoch zu einem deutlichen Wissenszuwachs gekommen sowohl im<br />
Bereich der histologischen und molekularen Diagnostik als auch der klinischen Untersuchungsmethoden<br />
und des therapeutischen Verständnisses. Diese Erkenntnisse sind Basis für<br />
die Entwicklung des vorliegenden Protokolls.<br />
2.1 Stand der Forschung<br />
2.1.1 Histologische Klassifikation<br />
Weder die in Deutschland und Europa überwiegend zur Anwendung kommende Kiel-<br />
Klassifikation 1 noch die in den USA gebräuchliche Working Classification 2 berücksichtigen<br />
primär extralymphatische Lymphome, auf deren besonderen Charakter Isaacson et al. bereits<br />
1983 3 hinwiesen. Ein Klassifikation für GI Lymphome wurde 1988 publiziert, die die Termini<br />
der niedrig- und hochmalignen Lymphome vom MALT-Typ bekannt machte (MALT = mucosa<br />
associated lymphatic tissue). 4<br />
Die sogenannte R.E.A.L.-Klassifikation nahm unter der Bezeichnung extranodales Marginalzonenzell-Lymphom<br />
das niedrigmaligne Lymphom vom MALT-Typ entsprechend der Klassifikation<br />
von Isaacson auf. 5 Insbesondere besteht noch Uneinigkeit darüber, wie das von Isaacson<br />
et al. beschriebene hochmaligne Lymphom vom MALT-Typ mit niedrigmalignen Anteilen<br />
zu klassifizieren ist. 6 Das hochmaligne Lymphom vom MALT-Typ ist in der R.E.A.L.-<br />
Klassifikation ebenfalls nicht ausgewiesen, und seine Klassifikation ist auch in der neuen<br />
WHO-Klassifikation 7 noch strittig. 8<br />
In der Kiel-Klassifikation werden die Termini „niedrigmaligne“ und „hochmaligne“ zur Beschreibung<br />
des Zelltyps („Zyten“, „Blasten“) verwandt. Diese Bezeichnungen wurden auch<br />
auf den klinischen Verlauf der Lymphome übertragen, was jedoch nicht in allen Fällen der<br />
Realität entspricht, so daß sich zur besseren Beschreibung die Termini indolent – aggressiv –<br />
sehr aggressiv durchsetzen.<br />
Unter den primären Lymphomen des <strong>Magen</strong>s sind folgende Subtypen überwiegend vertreten:<br />
<br />
<br />
Marginalzonenzell-Lymphom (niedrigmalignes Lymphom vom MALT-Typ)<br />
Großzellige B-Zell-Lymphome (zentroblastisch, immunoblastisch; hochmaligne<br />
Lymphome vom MALT-Typ)<br />
Großzellige B-Zell-Lymphome mit kleinzelligen Anteilen (hochmaligne Lymphome<br />
vom MALT-Typ mit niedrigmalignen Anteilen)<br />
‣ Grundsätzlich können alle histologischen Subtypen auftreten.<br />
Ein wesentlicher Fortschritt ist die Entwicklung eines gemeinsamen Standards für die histopathologische<br />
Diagnostik primärer gastrointestinaler Lymphome der deutschen Lymphknotenregister<br />
(Publikation in Vorbereitung), der Basis für die therapeutischen Entscheidungen dieses<br />
DSGL-Protokolls ist.<br />
2.1.2 Helicobacter pylori<br />
Marginalzonenzell-Lymphome (niedrigmaligne Lymphome vom MALT-Typ) entstehen<br />
überwiegend in Organen, die kein originäres lymphatisches Gewebe besitzen (<strong>Magen</strong>, Speichel-,<br />
Schilddrüse, Lunge etc.), und die dieses in der Regel auf dem Boden einer chronischen<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
18<br />
Antigenstimulation erst sekundär erwerben. Diese Tatsache ist insbesondere für das <strong>Magen</strong>lymphom<br />
in Verbindung mit einer Infektion durch Helicobacter pylori bekannt. 9 Der T-Zellvermittelte<br />
Zusammenhang konnte in vitro belegt werden. 10 Gleichzeitig wurde eine Lymphomregression<br />
nach antibiotischer Eradikation in vivo beschrieben. 11,12 Diese „Eradikationsbehandlung“<br />
wurde in den Folgejahren schnell als therapeutischer Standard bei H.p.-positiven<br />
Marginalzonenzell-Lymphomen im Stadium I akzeptiert, obwohl diese Therapie aus unterschiedlichen<br />
Gründen insbesondere bei fehlender Langzeitbeobachtung weiterhin als experimentell<br />
angesehen werden muß und daher nur in Studien durchgeführt werden sollte. 13 Zumal<br />
einzelne prognostische Faktoren, die ein Nichtansprechen des Lymphoms annehmen lassen,<br />
wie die Eindringtiefe des Lymphoms 14 , perigastrische Lymphknoten, die seitens ihrer Größe<br />
als nicht pathologisch erscheinen, oder die Translokation t(11;18), nicht in einer großen prospektiven<br />
Studie untersucht wurden.<br />
Ein weiterer mittlerweile akzeptierter Konsens ist, daß bei H.p.-Posivität unabhängig von der<br />
geplanten onkologischen Therapie eine Keimeradikation indiziert ist. Dieser Konsens wurde<br />
auch in das vorliegende Protokoll aufgenommen.<br />
2.1.3 <strong>Stadien</strong>einteilung<br />
In der Literatur findet sich keine allgemeingültige <strong>Stadien</strong>einteilung für gastrointestinale<br />
Lymphome. 15 Speziell für diesen Lymphomtyp entwickelte Klassifikationen fanden keine<br />
Akzeptanz oder erwiesen sich zumindest partiell als ungeeignet. 16-19<br />
Die gebräuchlichste <strong>Stadien</strong>einteilung ist z.Zt. die Variation der Ann Arbor Klassifikation von<br />
Musshoff 20 , die auch in diesem Protokoll der DSGL unter Berücksichtigung einzelner Punkte<br />
aus den Klassifikationen von Radaszkiewicz 21 und Lugano 18 zur Anwendung kommt<br />
(s. Pkt. 5.2).<br />
2.1.4 Diagnostik<br />
Insbesondere die endosonographische Untersuchung (EUS) des <strong>Magen</strong>s hat in den letzten<br />
Jahren durch eine zunehmende Verbreitung an Bedeutung gewonnen. Sie ermöglicht die Differenzierung<br />
zwischen den <strong>Stadien</strong> I 1 und I 2 , denen möglicherweise eine prognostische Bedeutung<br />
bei der Eradikationsbehandlung zukommt, und die Beurteilung lokoregionärer<br />
Lymphknoten, die der abdominellen Sonographie und CT-Untersuchung entgehen. Eine weitere<br />
Entwicklung ist die Minisonden-Endosonographie. Ihr Vergleich mit der konventionellen<br />
EUS ist Gegenstand einer prospektiven Studie.<br />
2.1.5 Therapie<br />
2.1.5.1 Verzicht auf die primäre Tumorresektion<br />
Galt bis vor wenigen Jahren die Operation bei <strong>Magen</strong>lymphomen unabhängig vom histologischen<br />
Subtyp bei den meisten Autoren noch als Therapie der Wahl 22 , mehrten sich Publikationen,<br />
die die Resektion in Frage stellten, oder einem organerhaltenden Vorgehen den Vorzug<br />
gaben. 23-28 In einem nicht-randomisierten Vergleich fand sich im Rahmen der Münsteraner<br />
Studie GIT <strong>NHL</strong> 01/92 kein Unterschied in den Überlebensraten zwischen operierten und<br />
nur konservativ behandelten Patienten. 29 Erste Daten der Nachfolgestudie GIT <strong>NHL</strong> 02/96<br />
bestätigen dieses Ergebnis. 30 Fast zeitgleich wurde in Würzburg die erste große prospektive<br />
Studie mit primär operativem Vorgehen koordiniert, deren Daten mit denen der GIT <strong>NHL</strong>-<br />
Studien vergleichbar sind. 31<br />
Aufgrund der Literatur und eigener Daten sieht daher die DSGL in der Operation keine Studienfrage<br />
mehr.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
19<br />
2.1.5.2 Therapie indolenter <strong>Magen</strong>lymphome<br />
Zur Behandlung von Marginalzonenzell-Lymphomen im Stadium I bei gleichzeitigem Nachweis<br />
von Helicobacter pylori hat sich die Eradikation als Therapie der ersten Wahl durchgesetzt<br />
32 , die jedoch wegen zu geringer Beobachtungszeiten weiterhin in Studien durchgeführt<br />
werden sollte, zumal zytogenetische Untersuchungen eine Therapieentscheidung beeinflussen<br />
könnten. Außerdem ist unklar, in wieweit die Ausdehnung des Lymphoms innerhalb des Stadium<br />
I eine Therapieentscheidung beeinflussen sollte.<br />
Im Falle der Negativität für H.p. im Stadium I eines Marginalzonenzell-Lymphoms, im Stadium<br />
II und bei den übrigen histologischen Subtypen gilt nach Fortfall der operativen Behandlung<br />
die Bestrahlung als Therapie mit kurativer Intention, wie sie in der Münsteraner<br />
Studie GIT <strong>NHL</strong> 01/92 durchgeführt wurde. Dort wurde anfänglich großvolumig im Sinne<br />
des extended field bestrahlt (einschließlich einer remissionsinduzierenden Therapie mit COP<br />
im Stadium II) mit Überlebensraten von über 90 %. 29 In der Folgestudie GIT <strong>NHL</strong> 02/96<br />
wurde aufgrund dieser Ergebnisse im Sinne der Toxizitätsminderung eine Reduktion des Bestrahlungsvolumen<br />
eingeführt. Gleichzeitig entfiel die Chemotherapie. Die ersten Auswertungen<br />
der Studie 02/96 weisen gleiche Überlebensraten auf. 30<br />
2.1.5.3 Therapie aggressiver <strong>Magen</strong>lymphome<br />
Mit der Entwicklung der Polychemotherapieprotokolle wurde die alleinige Bestrahlung in der<br />
Therapie aggressiver nodaler <strong>NHL</strong> in den <strong>Stadien</strong> I und II zunehmend kontrovers diskutiert.<br />
Eine kombinierte Radio-/Chemotherapie (mit 3-4 Zyklen) schien eine deutliche Verbesserung<br />
der Überlebensraten zu bedeuten. 33<br />
Heute steht die Chemotherapie in der Behandlung aggressiver nodaler Non-Hodgkin-<br />
Lymphome trotz der hohen Strahlensensibilität dieser Lymphome im Vordergrund. Sechs<br />
Zyklen eines anthrazyklinhaltigen Protokolls sind zumindest im deutschsprachigen Raum zur<br />
Zeit die Standardtherapie.<br />
Eine adjuvante Bestrahlung bei nodalen Lymphomen wird kontrovers diskutiert und bleibt<br />
häufig Sonderindikationen wie Bestrahlung eines bulks oder eines Resttumors vorbehalten.<br />
Bei <strong>Magen</strong>lymphomen wie auch bei den übrigen <strong>NHL</strong> des GI-Trakts überwiegen die aggressiven<br />
Lymphome. Dabei muß die Tatsache berücksichtigt werden, daß insbesondere bei <strong>Magen</strong>lymphomen<br />
zusätzlich eine indolente Komponente bestehen kann (s. Pkt. 2.1.1.). In den<br />
Münsteraner Studien GIT <strong>NHL</strong> 01/92 und 02/96 betrug der Prozentsatz ca. 33 %. 15 Bedenkt<br />
man, daß in diesen Studien die histopathologische Diagnose überwiegend an Biopsien gestellt<br />
wurde, so kann der Prozentsatz noch höher liegen, da eine Biopsie die unterschiedlichen<br />
Komponenten des Lymphoms nicht unbedingt enthalten muß. Zur Kuration dieser indolenten<br />
Komponente sieht die DSGL eine Bestrahlung als obligaten Bestandteil des Therapiekonzepts<br />
an.<br />
Die 1993 publizierten Daten von Fisher et al. 34 zeigten bei aggressiven nodalen <strong>NHL</strong> für das<br />
CHOP-Protokoll 35 keinen Nachteil gegenüber den Protokollen der sogenannten 2. und 3. Generation.<br />
CHOP muß daher zur Zeit als Goldstandard in der Behandlung aggressiver Lymphome<br />
gelten.<br />
Bereits seit der ersten Studiengeneration der GIT <strong>NHL</strong> STG wurde das CHOP-Protokoll in<br />
14-tägigem Abstand gegeben entsprechend der Primärpublikation 35 zumal – falls erforderlich<br />
- Wachstumsfaktoren zur Stimulation der Granulopoese (G-CSF) zur Verfügung standen.<br />
In der prospektiven Studie der DEUTSCHEN STUDIENGRUPPE HOCHMALIGNE <strong>NHL</strong> (DSH<strong>NHL</strong>)<br />
wurden unterschiedliche Modalitäten der Therapieintensivierung geprüft. Für Patienten im<br />
Alter über 60 Jahren zeigte sich ein eindeutiger Vorteil für das CHOP-14-Protokoll gegenüber<br />
der 3wöchigen Gabe. 36<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
20<br />
Trotz kasuistischer Mitteilungen einer kompletten Remission aggressiver <strong>Magen</strong>lymphome<br />
nach einer H.p.-Eradikation 37 muß diese Therapie als experimentell angesehen werden und<br />
bleibt speziellen Studien vorbehalten.<br />
2.1.5.4 Rituximab<br />
Mit Rituximab (MabThera) steht ein monoklonaler Antikörper (AK) zur Verfügung, der<br />
gegen das Oberflächenantigen CD20 auf B-Lymphozyten ausgerichtet ist. Dieses Antigen<br />
wird von normalen B-Zellen und deren Vorläufer-Zellen expremiert sowie von den meisten<br />
Lymphomen vom B-Zell-Typ, nicht jedoch von Stammzellen und Plasmazellen. 38<br />
Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter chimärer Maus/Mensch-AK, dessen zytotoxischer<br />
Wirkmechanismus auf einer komplementvermittelten Lyse der B-Zellen beruht. Zusätzlich<br />
werden als weitere Mechanismen Apoptose und Blockierung des G 1 S-Übergangs, eine<br />
Differenzierungsblockade und eine vermehrte Phosphorylierung von Zellproteinen erwogen. 39<br />
Erste klinische Daten wurden 1994 publiziert. 1995/96 wurde in den USA eine multizentrische<br />
Zulassungsstudie durchgeführt, in der 166 Patienten mit rezidivierten indolenten oder<br />
follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen rekrutiert wurden. Die Behandlung bestand aus 4<br />
Infusionen in wöchentlichem Abstand in einer Dosierung von 375 mg/m 2 Rituximab. Das<br />
Patientenkollektiv war zum Teil mehrfach vorbehandelt und schloß Patienten mit Chemoresistenz<br />
oder nach erfolgloser Hochdosistherapie mit Stammzellersatz ein. Die berichtete Ansprechrate<br />
betrug 48 %. 40<br />
Erste Berichte über eine Kombinationsbehandlung mit Rituximab und CHOP in der Primärtherapie<br />
bei aggressiven <strong>NHL</strong> zeigten eine Ansprechrate von ca. 90 %. 41,42 . Die erste publizierte<br />
prospektive Studie zeigte einen signifikanten Vorteil für die Kombination mit Rituximab<br />
gegenüber der alleinigen Therapie mit 8 Zyklen CHOP-21 bei Patienten > 60 Jahren mit<br />
aggressiven Lymphomen bei einer erst kurzen medianen Beobachtungszeit, so daß man allerdings<br />
noch nicht von einer etablierten Standardtherapie ausgehen kann. 43 Diese Daten führten<br />
zur Zulassung des Medikaments in Europa. Die Toxizität war in beiden Armen vergleichbar.<br />
Allen Publikationen zur Behandlung mit Rituximab – auch in Kombination mit einer Chemotherapie<br />
bei aggressiven Lymphomen – ist die Rate nur geringer Nebenwirkungen, die insbesondere<br />
während der ersten Infusion auftreten können, gemeinsam. Überwiegend traten<br />
Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Erytheme und hypotone Kreislaufdysregulationen<br />
auf (in der Regel WHO-Grad I oder II) und waren nach Unterbrechung der Infusion oder Reduktion<br />
der Infusionsgeschwindigkeit reversibel.<br />
2.2 Begründung des Therapieoptimierungsversuchs<br />
2.2.1 Eradikationsbehandlung<br />
In der noch laufenden Studie GIT <strong>NHL</strong> 02/96 war die Eradikationsbehandlung bei ca. 80 %<br />
der Patienten mit H.p.-positiven Marginalzonenzell-Lymphomen (MZZL) erfolgreich. Aussagen<br />
über eine „echte“ Kuration sind aufgrund des langen indolenten natürlichen Verlaufs der<br />
MZZL und der noch bei allen Studien relativ kurzen Beobachtungszeit derzeit nicht sicher zu<br />
machen. Ferner liegen Hinweise zu prognostischen Faktoren wie der Translokation t(11;18)<br />
oder der Ausdehnung des Lymphoms nur an kleinen Fallzahlen vor. Zur weiteren Klärung<br />
bedarf es einer großen prospektiven Studie mit entsprechenden Begleituntersuchungen.<br />
2.2.2 Strahlentherapie bei indolenten Lymphomen<br />
In den Studien GIT <strong>NHL</strong> 01/92 und 02/96 konnte bei indolenten <strong>Magen</strong>lymphomen die Bestrahlung<br />
in kurativer Intention in den <strong>Stadien</strong> I und II etabliert werden. Die Überlebensrate<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
21<br />
betrug in der Studie 01/92 über 90 % in Abhängigkeit vom Stadium. 29 Die akute Toxizität<br />
erwies sich als akzeptabel 44 , allerdings können noch keine Angaben zur Langzeittoxizität gemacht<br />
werden. Aufgrund der Ergebnisse der ersten Studie wurde in der Folgestudie bei Öffnung<br />
der Altersgrenze nach oben das Bestrahlungsvolumen im Sinne einer Toxizitätsminderung<br />
mit Erfolg reduziert. 45 Außerdem wurde im Stadium II auf eine zusätzliche Chemotherapie<br />
verzichtet. Erste Analysen weisen ähnliche Überlebensraten (> 90 %) auf wie in der Vorläuferstudie.<br />
30<br />
Im Sinne einer weiteren Toxizitätsminderung scheint die Analyse von Subpopulationen eine<br />
weitere Reduktion der Bestrahlungsvolumens in den <strong>Stadien</strong> I und II 1 zu ermöglichen. Zur<br />
Qualitätssicherung sieht die DSGL eine zentrale radioonkologische Analyse prä- und posttherapeutisch<br />
vor. Eine Rezidivanalyse erfolgte bereits in den beiden ersten Studien der GIT<br />
<strong>NHL</strong> STG. Dabei zeigte sich, daß eine Reduktion der Strahlendosis nicht vertretbar zu sein<br />
scheint. 46<br />
2.2.3 Behandlung aggressiver Lymphome<br />
In den Vorläuferstudien der GIT <strong>NHL</strong> STG wurde das CHOP-Protokoll in 14-tägigem Abstand<br />
gegeben. Die Ergebnisse der DEUTSCHEN STUDIENGRUPPE HOCHMALIGNE <strong>NHL</strong><br />
(DSH<strong>NHL</strong>) zeigen für Patienten über 60 Jahren mit aggressiven Lymphomen eine Überlegenheit<br />
von CHOP-14 gegenüber der dreiwöchigen Variante. 36 Im Rahmen der DSH<strong>NHL</strong> ist<br />
CHOP-14 derzeit das Standardprotokoll für Patienten über 60 Jahren.<br />
Im Gegensatz zu nodalen Lymphomen lassen sich bei <strong>Magen</strong>lymphomen keine eindeutigen<br />
Risikofaktoren definieren, die eine Differentialtherapie bei einem Patientenkollektiv mit medianem<br />
Alter von etwa 62 Jahren erforderlich machen, so daß auch weiter das CHOP-14-<br />
Protokoll zur Anwendung kommen soll.<br />
In der Studie GIT <strong>NHL</strong> 01/92 liegt die Überlebensrate in den <strong>Stadien</strong> I und II bei einer medianen<br />
Beobachtungsdauer von über 70 Monaten bei deutlich über 90 %. Unter Berücksichtigung<br />
der Tatsache, daß die Patienten nach 6 Zyklen CHOP-14 aus den o.a. Gründen obligat<br />
eine zusätzliche Bestrahlung erhielten, hat die DSGL die Möglichkeit einer Übertherapie bei<br />
der relativ geringen Tumormasse (zumindest in den <strong>Stadien</strong> I und II 1 ) diskutiert.<br />
In den 70er Jahren war bei nodalen aggressiven Lymphomen in den <strong>Stadien</strong> I und II eine Behandlung<br />
mit 3 – 4 Zyklen einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie in Verbindung mit einer<br />
Bestrahlung häufig. 33 Eine 1998 von Miller et al. publizierte Arbeit zeigte bei nodalen Lymphomen<br />
in <strong>umschriebene</strong>n <strong>Stadien</strong> im randomisierten Vergleich zwischen einer alleinigen<br />
Chemotherapie (8x CHOP) und einer Kombinationsbehandlung (3x CHOP gefolgt von einer<br />
involved field-Bestrahlung) einen Vorteil für den Kombinationsarm. 47 Auch wenn sich dieser<br />
Vorteil nach längerer Beobachtungszeit nicht mehr nachweisen ließ, zeigt die Arbeit, daß bei<br />
einer obligaten Bestrahlung eine Reduktion der Zyklenzahl der Chemotherapie vertretbar ist.<br />
Die DSGL hat daher eine Reduktion von 6 auf 4 Zyklen CHOP-14 vorgesehen.<br />
Erste Daten lassen darauf schließen, daß die zusätzliche Gabe von Rituximab bei aggressiven<br />
Lymphomen die Ergebnisse verbessert. 41,43 Die DSGL hat daher beschlossen, in dieses Protokoll<br />
die Kombinationsbehandlung mit R-CHOP-14 einzuführen. Damit ergibt sich ohne zusätzliche<br />
Toxizität ein weiterer Faktor, der die Reduktion der Zyklenzahl erlaubt.<br />
Unklar ist die erforderliche Anzahl der Gaben von Rituximab. In einer randomisierten Phase-<br />
II-Studie soll neben dem Kontrollarm 4x R-CHOP-14 die zusätzliche viermalige Gabe von<br />
Rituximab in 14tägigem Abstand geprüft werden.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
22<br />
3 Studienplan<br />
3.1 Studiendesign<br />
Die Studie DSGL 01/2003 ist eine offene multizentrische prospektive Phase-II-Studie mit<br />
dem Ziel der Therapieoptimierung bei indolenten und aggressiven primären Lymphomen des<br />
<strong>Magen</strong>s in den <strong>Stadien</strong> I und II, die den retrospektiven Vergleich mit den Daten der Studien<br />
GIT <strong>NHL</strong> 01/92 und GIT <strong>NHL</strong> 02/96 vorsieht.<br />
Im Kollektiv der aggressiven Lymphome wird eine randomisierte Phase-II-Prüfung durchgeführt<br />
mit der Frage der Anzahl der Gaben von Rituximab.<br />
3.2 Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten (Amendment v. 15.03.2011)<br />
Es ist davon auszugehen, daß alle Zentren aus den Münsteraner und Würzburger Studiengruppen<br />
(ca. 250) auch an diesem gemeinsamen Projekt der DSGL teilnehmen werden. Aufgrund<br />
der bisherigen Rekrutierungsraten ist davon auszugehen, daß im Rahmen einer Rekrutierungsphase<br />
von 6 Jahren ca. 350 Patienten eingebracht werden.<br />
3.3 Erwartete Studiendauer (Amendment v. 15.03.2011)<br />
Für den individuellen Patienten dauert die Therapie einschließlich der Zeit bis zur Therapieevaluation<br />
maximal 6 Monate. Als Rekrutierungsphase sind 6 Jahre vorgesehen. Die Nachbeobachtungszeit<br />
beginnt mit Beendigung der Therapie und soll innerhalb der Studie 2 Jahre<br />
betragen. Die Studiendauer beträgt 6 Jahre.<br />
3.4 Abbruch der Studie<br />
3.4.1 Abbruch der Studie für einzelne Patienten<br />
1. Nachträgliche Streichung:<br />
Ein Patient wird von der Therapieauswertung ausgeschlossen, wenn ein Ausschlußkriterium<br />
nach Aufnahme in die Studie bekannt wird, daß es bereits zum Zeitpunkt der Meldung<br />
vorgelegen hat, und das nicht durch das Lymphom oder die Therapie bedingt ist.<br />
Hierzu gehören neben allen unter Punkt 4.3 genannten Ausschlußkriterien insbesondere<br />
die nachträgliche Änderung der histologischen Diagnose durch die Referenzpathologie.<br />
Diese nachträgliche Änderung wird dem behandelnden Arzt von der Studienleitung mitgeteilt.<br />
Die weitere Dokumentation erfolgt in reduzierter Form auf speziellen Dokumentationsbögen.<br />
Eine nachträgliche Streichung aus der Studie auf Wunsch des Patienten ist zwingend. Tritt dieser<br />
Fall ein, erfolgt lediglich die biometrische Erfassung dieser Tatsache.<br />
2. Abbruch der Therapie:<br />
Folgende Gründe können zu einem Abbruch der Therapie eines Patienten führen:<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Nichtansprechen auf die Therapie entsprechend der Protokollkriterien<br />
Schwere Protokollverletzung<br />
Non-Compliance des Patienten<br />
exzessive Toxizität<br />
Wunsch des Patienten (nicht zu Verwechseln mit dem Wunsch, aus der Studie gestrichen<br />
zu werden!)<br />
Entscheidung des behandelnden Arztes<br />
Abbruch des Kontaktes durch den Patienten<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
23<br />
Der Grund für einen Therapieabbruch muß schriftlich dokumentiert und der Studienleitung<br />
mitgeteilt werden. Im Gegensatz zur nachträglichen Streichung sind diese Patienten<br />
nach Abbruch der Therapie weiter zu dokumentieren (Remissionsstatus, Überleben<br />
mit und ohne Lymphom), da sie nicht von der Therapieauswertung ausgeschlossen<br />
werden („Intent-to-Treat-Auswertung“).<br />
3.4.2 Abbruch der Studie<br />
Folgende Gründe können zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie oder eines Therapiearmes<br />
führen:<br />
<br />
<br />
<br />
Auftreten schwerer Nebenwirkungen der Therapie<br />
gehäuftes Auftreten von therapiebedingten Todesfällen<br />
neue Erkenntnisse aus anderen Studien oder Publikationen<br />
Bei Auftreten dieser Ereignisse unterrichtet die Studienleitung die Protokollkommission, die<br />
dann über einen entsprechenden Abbruch innerhalb eines Monats entscheiden muß. Kann in<br />
der Protokollkommission keine einheitliche Meinungsbildung herbeigeführt werden, wird die<br />
Meinung eines unabhängigen Komitees eingeholt, dem auf dem Gebiet der Therapieforschung<br />
bei Lymphomen international anerkannte Experten angehören. Sollte auch dies zu<br />
keiner einheitlichen Meinungsbildung in der Protokollkommission führen, entscheidet die<br />
Studienleitung über einen Abbruch nach Einholung eines Votums der Ethikkommission.<br />
4 Aufnahmekriterien<br />
4.1 Beobachtungsstudie<br />
Abgesehen von den Einschlußkriterien für die Therapiestudie (s. Pkt. 4.2) soll jedes primäre<br />
<strong>Magen</strong>- und Darm-Lymphom aller <strong>Stadien</strong> im Rahmen der Studiengruppe aus folgenden<br />
Gründen aufgenommen und daher auch gemeldet werden:<br />
<br />
Der von den deutschen Lymphknotenregister entwickelte gemeinsamen Standard<br />
für die Diagnostik primärer gastrointestinaler Lymphome soll in dieser Studie<br />
überprüft werden.<br />
Die DSGL hat sich zum Ziel gesetzt, auch epidemiologische Daten innerhalb der<br />
Gruppe der GI-Lymphome und im Vergleich zu nodalen Lymphomen zu etablieren.<br />
Einziges Ausschlußkriterium für die Beobachtungsstudie ist die Ablehnung eines Patienten<br />
der Erfassung seiner Daten!<br />
4.2 Einschlußkriterien für die Therapiestudie<br />
<br />
Patientenkollektiv:<br />
Primäres <strong>Magen</strong>lymphom<br />
Definition: Die Läsion und/oder die Symptomatik seitens des Lymphoms müssen zur<br />
Diagnose geführt haben. 48<br />
<strong>Stadien</strong> I und II<br />
Histologie: Indolente („niedrigmaligne“) und aggressive („hochmaligne“) Lymphome<br />
<br />
<br />
Alter: > 18 Jahre<br />
Allgemeinzustand<br />
Karnofsky 60 – 100 %; ECOG 0 – 2 (s. Pkt. 14.5) (Cave: Gilt nicht für die alleinige<br />
Eradikationsbehandlung)<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
24<br />
<br />
Dokumente<br />
- Teilnahmeerklärung des Zentrums<br />
- schriftliche Einverständniserklärung des Patienten<br />
4.3 Ausschlußkriterien<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Nichterfüllung der Einschlußkriterien<br />
Chemo- oder Strahlentherapie bei früheren Erkrankungen (Cave: Gilt nicht für die alleinige<br />
Eradikationsbehandlung)<br />
bekannte allergische Reaktion auf oder Vorbehandlung mit murinen Antikörpern<br />
oder Hypersensibilität gegenüber murinem Eiweiß (Cave: Gilt nur für die Behandlung<br />
mit Rituximab)<br />
schwere Begleiterkrankung bzw. eingeschränkte Organfunktion, bei der die vorgesehene<br />
Studienbehandlung kontraindiziert ist (Cave: Gilt nicht für die alleinige Eradikationsbehandlung)<br />
bekannte HIV-Positivität<br />
akute Hepatitis-Infektion<br />
Verdacht auf reduzierte Compliance des Patienten<br />
frühere oder simultan vorliegende Tumorerkrankungen<br />
Schwangerschaft, Stillzeit<br />
5 Individueller Studienablauf<br />
5.1 Staging-Untersuchungen<br />
5.1.1 obligate Untersuchungen<br />
Anamnese Beschwerdesymptomatik und deren Beginn<br />
B-Symptomatik (Pkt. 5.2)<br />
Medikamentenanamnese (insbesondere Säuresekretionshemmer<br />
und Antibiotika) mit zeitlicher Zuordnung zum Diagnosedatum<br />
klinischer Befund peripherer Lymphknotenstatus, Leber, Milz, abdomineller<br />
Tastbefund, Inspektion des Rachenrings<br />
Körpergewicht, Blutdruck<br />
Beurteilung des Allgemeinzustandes (Karnofsky-Index)<br />
Labor Blutbild und Differentialblutbild<br />
LDH, sGOT, sGPT, alkalische Phosphatase, -GT, Bilirubin,<br />
Kreatinin, Eiweißelektrophorese (Albumin !; Gesamteiweiß)<br />
Immunelektrophorese (Paraprotein)<br />
2-Mikroglobulin, Serum-TK<br />
HIV-Test<br />
Schwangerschaftstest (z.B. HCG)<br />
Serumeisen, Ferritin, Vitamin B12, Folsäure (bei Anämie)<br />
Bildgebung Röntgen-Thorax in 2 Ebenen im Stehen<br />
CT Thorax und Abdomen<br />
Sonographie Hals und Abdomen<br />
Endoskopie Ösophagogastroduodenoskopie (mit entsprechender Biopsietechnik;<br />
s. Pkt. 5.1.3)<br />
Endosonographie (endoskopischer Ultraschall) des oberen GI-<br />
Trakts (EUS) (Pkt. 5.1.4). (falls nicht verfügbar Rücksprache mit<br />
Studienzentrale).<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
25<br />
<br />
<br />
Ileokoloskopie (Pkt. 5.1.3.2)<br />
zusätzliche Biopsien: Knochenmarkhistologie (Zytologie reicht nicht aus!)<br />
Blutentnahmen für wissenschaftliche Begleitprojekte<br />
5.1.2 fakultative Untersuchungen (bei klinischem Verdacht)<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
HNO-ärztliche Inspektion<br />
selektive Dünndarmdarstellung nach<br />
Sellink (Enteroklysma)<br />
Leber-PE<br />
Skelettszintigramm<br />
5.1.3 Endoskopie und Biopsietechnik<br />
5.1.3.1 Gastroskopie<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Schädel/Hals-CT<br />
Bronchoskopie<br />
Liquorpunktion (obligat bei aggressiven<br />
Lymphomen > Stadium II)<br />
MRT<br />
Die Endoskopie stellt die entscheidende Untersuchung zur Sicherung der Diagnose Lymphom<br />
und zur Erfassung fokaler niedrig- und hochmaligner Komponenten dar. Deshalb ergibt sich<br />
die Notwendigkeit einer subtilen endoskopisch-bioptischen Technik im Sinne des „gastric<br />
mapping“ in der nachfolgenden Weise:<br />
Je 1 Biopsie aus Antrum und Korpus für den Urease-Schnelltest (CLO oder HUT ).<br />
Ein Kontakt der Zange mit Formalin ist zur Verhinderung falsch negativer Ergebnisse<br />
zu vermeiden.<br />
10 Biopsien aus makroskopisch auffälligen Arealen zur konventionellen Fixierung in<br />
Formalin und histologischen Aufarbeitung.<br />
Je 4 Biopsien aus makroskopisch unauffälligen Arealen des Antrums und Korpus<br />
(jeder Quadrant) sowie 2 Biopsien aus dem Fundus.<br />
für das wissenschaftliche Beiprogramm sind weitere Biopsien zur molekularbiologischen<br />
Untersuchung zu entnehmen (entsprechende Behälter und Biopsieanleitung werden<br />
durch Prof. Neubauer, Marburg, zur Verfügung gestellt)<br />
Dokumentation des endoskopischen Befundes und des bioptischen Mappings auf entsprechendem<br />
Dokumentationsbogen.<br />
Hat die primäre Endoskopie die Verdachtsdiagnose eines <strong>Magen</strong>lymphoms ergeben, so wird in der Regel<br />
eine zweite Untersuchung notwendig sein, um die umfangreichen diagnostischen Biopsien komplett<br />
durchzuführen.<br />
5.1.3.2 Ileokoloskopie<br />
Diese Untersuchung ist zum Ausschluß eines weiteren GI-Befalls erforderlich. Biopsien sind<br />
zu entnehmen aus makroskopisch erkennbaren Läsionen sowie aus makroskopisch unauffälliger<br />
Schleimhaut der einzelnen Darmsegmente (je 2 Biopsien aus terminalem Ileum, Kolon<br />
aszendens, Kolon transversum, Kolon deszendens, Sigma und Rektum).<br />
5.1.4 Endosonographie<br />
5.1.4.1 Konventionelle Endosonographie<br />
Die konventionelle Endosonographie dokumentiert folgende Parameter:<br />
longitudinale Ausdehnung<br />
horizontale Ausdehnung<br />
Tiefeninfiltration (Mucosa, Submucosa, M. propria, Serosa, Organüberschreitung)<br />
Lymphknoten (Zahl, Größe, Echogenität)<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
26<br />
5.1.4.2 Minisonden-Endosonographie<br />
Interessierte gastroenterologische Zentren, die über das entsprechende Equipment und die<br />
notwendige Erfahrung in der konventionellen und der Minisonden-Endosonographie verfügen,<br />
können sich an einer prospektiven Vergleichsstudie beteiligen (Studienleitung: Prof.<br />
Fischbach, Aschaffenburg; PD Rösch, München).<br />
5.1.4.3 Endosonographie im Follow-up nach Radio-/Chemotherapie<br />
Endosonographische Verlaufskontrollen sollen Änderungen der Echogenität unter Radio-/Chemotherapie<br />
aufzeigen.<br />
5.2 <strong>Stadien</strong>einteilung<br />
Bei nodalen und extralymphatischen Non-Hodgkin-Lymphomen und beim Morbus Hodgkin<br />
kommen in Deutschland unterschiedliche <strong>Stadien</strong>einteilungen oder divergierende Auslegungen<br />
zur Anwendung, so daß eine Vereinheitlichung dringend erforderlich erscheint. Sie läßt<br />
sich am sinnvollsten auf der Basis der Ann Arbor-Klassifikation erzielen:<br />
1. Grundlage sind die <strong>Stadien</strong> I, II, III, IV*<br />
2. Das Suffix „E“ wird nur angewendet, wenn infiltratives Wachstum („per continuitatem“)<br />
in ein Nachbarorgan/-gewebe vorliegt (z.B. <strong>Magen</strong> Leber, <strong>Magen</strong> Ösophagus, <strong>Magen</strong><br />
Duodenum etc.)*.<br />
3. Die Ann Arbor <strong>Stadien</strong> werden ergänzt durch die Modifikationen von<br />
a. Musshoff 20 : Stadium II 1 Beteiligung regionärer Lymphknoten und Stadium II 2 <br />
Beteiligung entfernter Lymphknoten<br />
b. Radaszkiewicz 21 : Stadium I 1 Befall von Mukosa und Submucosa und Stadium I 2<br />
über die Submukosa hinausgehender Lymphombefall (<strong>Stadien</strong>zuordnung obligat, aber<br />
nur endosonographisch möglich)<br />
Stadium<br />
Befallsmuster<br />
I<br />
II<br />
III<br />
IV<br />
I 1<br />
I 2<br />
Befall eines gastrointestinalen Organs<br />
Lymphom begrenzt auf die Mukosa und Submukosa<br />
Ausdehnung des Lymphoms über die Submukosa hinaus<br />
Befall eines GI-Organs mit Befall infradiaphragmaler Lymphknoten<br />
(LK) und/oder mit organüberschreitendem Wachstum (E; s.o.)<br />
II 1 Befall eines GI-Organs einschließlich der regionären LK (II 1<br />
)<br />
und/oder eines weiteren benachbarten Organs (II 1<br />
E) unterhalb des<br />
Zwerchfells<br />
II 2<br />
Perigastrische Lymphknoten bildgebend 10 %“ ist nicht sicher zu differenzieren, ob nicht die Lokalisation und die damit verbun-<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
27<br />
denen Beschwerden ursächlich sind. Als B-Symptome sollten daher im Fall von GI <strong>NHL</strong><br />
nur Fieber und Nachtschweiß bezeichnet werden.<br />
*Anmerkung: Problematisch ist die Einordnung bei Befall mehrerer GI-Organe. Sind <strong>Magen</strong> und Duodenum<br />
betroffen, kann man in der Regel von einem p.c.-Befall (also E) ausgehen. Gleiches gilt für <strong>Magen</strong> und Ösophagus.<br />
Bei gleichzeitigem Befall von <strong>Magen</strong> und Anteilen des Intestinums gibt es keine etablierte <strong>Stadien</strong>einteilung.<br />
Insbesondere bei indolenten Lymphomen besteht in besonderen Fällen noch die Möglichkeit einer lokalisierten<br />
kurativen Bestrahlung, obwohl ein „disseminierter“ Befall vorliegt. Eine Rücksprache mit der Studienzentrale<br />
ist daher erforderlich zur Planung der Behandlung.<br />
5.3 Aufklärung der Patienten über die Studie<br />
Die Aufklärung des Patienten erfolgt vor Beginn der Therapie durch den behandelnden Arzt.<br />
Der Patient wird vom behandelnden Arzt (ggf. in Anwesenheit eines Zeugen) in verständlicher<br />
Sprache über die Diagnose eines <strong>Magen</strong>lymphoms und den derzeitigen Stand der Wissenschaft<br />
hinsichtlich Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung sowie über die Ziele der<br />
Studie aufgeklärt.<br />
Die Aufklärung beinhaltet außerdem Informationen über zu erwartende und mögliche Wirkungen<br />
und Nebenwirkungen der Therapie. Es muß gewährleistet sein, daß der Patient sich<br />
darüber bewußt ist, daß er jederzeit frei über seine Teilnahme an der Studie entscheiden kann,<br />
daß er diese Entscheidung jederzeit wieder rückgängig machen kann und daß ihm aus einer<br />
Nichtteilnahme an der Studie kein Nachteil entsteht.<br />
Der Patient wird weiterhin darüber informiert, daß im Falle seiner Einwilligung zur Studie<br />
zum Zwecke der Dokumentation Einsicht in seine Krankenakte genommen wird und personenbezogene,<br />
für die wissenschaftliche Überwachung des Krankheitsverlaufes notwendige<br />
Daten gesammelt und ausgewertet werden. Ziel und Zweck dieser Datensammlung werden<br />
dem Patienten erklärt. Weiterhin soll sich der Patient verpflichten, alle Gesundheitsstörungen,<br />
die im Verlauf der Therapie oder später auftreten und mit der Therapie in Zusammenhang<br />
stehen könnten (z.B. späte Veränderungen des Blutbildes) unmittelbar seinem behandelnden<br />
Arzt zu melden.<br />
Der Patient wird außerdem darüber aufgeklärt, daß regelmäßige Kontrolluntersuchungen nach<br />
Abschluß der Therapie in seinem Interesse, aber besonders auch im Interesse zukünftiger Patienten<br />
über viele Jahre hinweg durchgeführt werden und die Ergebnisse dieser Nachuntersuchungen<br />
der Studienzentrale gemeldet werden sollen.<br />
Der Patient ist darüber zu informieren, daß beim Gerling-Konzern eine Probandenversicherung<br />
abgeschlossen wurde.<br />
Die Einverständniserklärung des Patienten erfolgt schriftlich und wird vom aufklärenden Arzt<br />
gegengezeichnet. Sie beinhaltet ausdrücklich die Zustimmung zur Erfassung der Patientendaten,<br />
sowie ihrer Weitergabe an die Studienzentrale und ihrer Auswertung in anonymer Form,<br />
sowie die Zustimmung zur Durchführung wissenschaftlicher Begleituntersuchungen. Außerdem<br />
stimmt der Patient zu, daß er oder sein Hausarzt von der Studienzentrale direkt angeschrieben<br />
wird, wenn die Studienzentrale über den primär meldenden/behandelnden Arzt die<br />
für das Erreichen der Studienziele notwendige Information nicht mehr erhalten kann.<br />
Das Protokoll der Einverständniserklärung wird von Patient und Arzt, sowie gegebenenfalls<br />
durch den Zeugen unterzeichnet. Die Originale der Einverständniserklärung und des Protokolls<br />
der Einverständniserklärung verbleiben beim Arzt. Dem Patienten werden die zugehörigen<br />
Kopien, sowie die Patienteninformation ausgehändigt.<br />
Formblätter für die Patienteninformation und die Einverständniserklärung sind im Anhang des Studienprotokolls<br />
zu finden.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
28<br />
5.4 Meldung des Patienten und Aufnahme in die Studie<br />
Unmittelbar nach Abschluß der Staginguntersuchungen, Aufklärung des Patienten über die<br />
Studie und Einholung der schriftlichen Einverständniserklärung und vor Beginn der Behandlung<br />
erfolgt die Meldung an die Studienzentrale.<br />
Voraussetzung für die Meldung sind folgende Unterlagen, die zu diesem Zeitpunkt möglichst<br />
schon als Fax der Studienzentrale vorliegen sollten:<br />
ausgefüllte Melde- und Staging-Bögen<br />
Einverständniserklärung des Patienten<br />
Kopie des Befundes der Primärhistologie<br />
Teilnahmeerklärung des Zentrums<br />
Name des Zentrums und des behandelnden Arztes<br />
Erfüllung aller Einschlußkriterien<br />
Fehlen aller Ausschlußkriterien<br />
Im Rahmen der Meldung wird der meldende Arzt über den Bedarf an Primärmaterial für die<br />
im Rahmen der Studie unterstützten wissenschaftlichen Begleitprojekte aufgeklärt und bei der<br />
Versendung des Materials von der Studienleitung logistisch unterstützt. In der Patienteninformation<br />
und der Einverständniserklärung sind die Patienten zuvor gebeten worden, den wissenschaftlichen<br />
Untersuchungen zuzustimmen und das primäre Lymphommaterial für diese<br />
Untersuchungen der Studienzentrale zur Verfügung zu stellen.<br />
Nachdem der behandelnde Arzt dem zuständigen Studiensekretariat die erforderlichen Daten<br />
übermittelt hat, wird der Patient in die Studie aufgenommen.<br />
5.5 Randomisierung von Patienten mit aggressiven Lymphomen<br />
Sie können die Randomisierung Ihres Patienten telefonisch durchführen. Ein Checkliste für<br />
das Randomisierungsgespräch befindet sich im Dokumentations-Set PM (Anhang). Im Falle<br />
der aggressiven Lymphome meldet das Studiensekretariat den Patienten telefonisch zur Randomisierung<br />
bei der Biometrie in Münster. Das Ergebnis der Randomisierung wird unverzüglich<br />
dem Studiensekretariat und dem behandelnden Arzt von der Biometrie per FAX und per<br />
Post (Randomisierungsbericht) mitgeteilt. Außerdem erhält der meldende Arzt die erforderlichen<br />
Dokumentationsunterlagen.<br />
Nach Aufnahme bzw. Randomisierung des Patienten erhält der Primärpathologe ein Schreiben<br />
des Leiters des Referenzpanels mit der Bitte um Zusendung der Gewebsblöcke zur referenzpathologischen<br />
Beurteilung. Die Referenzpathologen werden von der Biometrie monatlich<br />
über neu in die Studie aufgenommene Patienten unterrichtet.<br />
5.6 Studientherapie<br />
Voraussetzung ist die ordnungsgemäße Meldung der Patienten vor Einleitung der Behandlung.<br />
5.6.1 Marginalzonenzell-Lymphom, Stadium I, H.p. positiv: Keimeradikation<br />
Die Therapie der H.p.-Infektion erfolgt analog den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für<br />
Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten mit der modifizierten Triple-Therapie (“Italian“<br />
Triple-Therapie“ [OMC] oder „French“ Triple-Therapie [OAC]). Führt das primäre Therapieschema<br />
nicht zur Eradikation des H.p., ist eine erneute Behandlung mit einem alternativen<br />
Therapieprotokoll oder der Quadrupel-Therapie durchzuführen.<br />
Eine Eradikationsbehandlung soll nie vor dem Eintreffen eines histologischen Befundes eingeleitet werden.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
29<br />
Therapieschemata<br />
Modifizierte Triple-Therapie OMC („Italian Triple-Therapie)<br />
Protonenpumpenhemmer 2x 1 Standarddosis°;* Tag 1-7<br />
Metronidazol 2x 400 mg Tag 1 - 7<br />
Clarithromycin 2x 250 mg Tag 1 - 7<br />
Modifizierte Triple-Therapie OAC („French“ Triple-Therapie)<br />
Protonenpumpenhemmer 2x 1 Standarddosis° Tag 1-7<br />
Amoxicillin 2x 1 g Tag 1 - 7<br />
Clarithromycin 2x 500 mg Tag 1 - 7<br />
Reserveschema: Quadrupel-Therapie<br />
Protonenpumpenhemmer 2x 1 Standarddosis° Tag 1 - 10<br />
Tetrazyklin 4x 500 mg Tag 4 - 10<br />
Metronidazol 3 x 400 mg Tag 4 - 10<br />
Wismutsalz 4x 120 mg Tag 4 - 10<br />
° Standarddosierung der Protonenpumpenhemmer:<br />
Omeprazol 20 mg<br />
Pantoprazol 40 mg<br />
Lansoprazol 30 mg<br />
Esomoprazol 40 mg<br />
Beurteilung des Therapieerfolgs<br />
Keimeradikation:<br />
Grundsätzlich ist die Kontrolle des Eradikationserfolges auch nicht-invasiv mittels des 13-C-<br />
Atemtestes und, mit Einschränkungen, serologisch (Titerverlauf) möglich. Da aber bei den<br />
hier behandelten Patienten immer auch eine Progression des <strong>Magen</strong>lymphoms ausgeschlossen<br />
werden muß, erfolgt die Beurteilung der Eradikationsbehandlung zwangsläufig endoskopischbioptisch<br />
mit Hilfe der Histologie und des Urease-Schnelltests.<br />
<br />
<br />
<br />
Die erste endoskopisch-bioptische Kontrolle des Eradikationserfolges ist 4-6 Wochen<br />
nach Ende der Eradikationsbehandlung durchzuführen.<br />
Bei persistierender H.p.-Infektion ist ein erneuter Eradikationsversuch nach Resistenzbestimmung<br />
(alternative Triple-Therapie, Quadrupel-Therapie; s.o.) angezeigt.<br />
Eine erfolglose H.p.-Eradikation sollte erst dann angenommen werden, wenn auch nach<br />
Durchführung einer Resistenz-gerechten alternativen Triple-Therapie und der Quadrupel-Therapie<br />
weiterhin eine Infektion besteht.<br />
Lymphombehandlung:<br />
Bei dokumentierter H.p.-Eradikation, aber noch nachweisbarem Lymphom erfolgen endoskopisch-bioptische<br />
Kontrollen in 3-monatigen Abständen.<br />
<br />
<br />
Eine komplette Remission liegt vor, wenn in zwei endoskopisch-bioptischen Kontrollen<br />
im Abstand von mindestens 4 Wochen histologisch keine Lymphominfiltrate mehr<br />
nachgewiesen werden können. In diesem Fall geht der Patient in die Nachsorge ein.<br />
Bei residuellen Läsionen unklarer Dignität, d.h. makroskopische Auffälligkeiten (Endoskopie,<br />
EUS, bildgebende Verfahren) bei negativer Histologie, erfolgen engmaschige<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
30<br />
<br />
<br />
Verlaufskontrollen in 3-monatigen Intervallen. Erst bei Anhalt für Progreß und/oder histologisch<br />
nachgewiesenem Rezidiv in den Kontrollen gilt der Patient als Therapieversager<br />
der Eradikation und wird kurativ bestrahlt<br />
Definition des Therapieversagers: läßt sich nach 1 Jahr immer noch eine Läsion finden,<br />
oder ergeben sich bei einer der 3-monatigen Kontrolluntersuchungen Hinweise auf eine<br />
Lymphomprogression, so gilt der Patient als Therapieversager der Eradikation.<br />
Ein histologischer Lymphomnachweis bei endoskopisch unauffälliger (allenfalls minimale<br />
Restgastritis) Schleimhaut gilt nicht als Therapieversagen, macht allerdings weitere Kontrolluntersuchungen<br />
in 3monatigem Abstand erforderlich!<br />
Woche<br />
1 Triple-Therapie<br />
Flow-Chart Eradikationsbehandlung<br />
6-8 histologische Kontrolle<br />
des H.p.-Status<br />
bei persistierender<br />
H.p.-Infektion<br />
alternative Tripel oder<br />
Quadrupel-Therapie<br />
bei ausbleibendem Erfolg der<br />
Eradikation Strahlentherapie<br />
12 - 14 1. histologisches Lymphomstaging<br />
komplette Remission: Nachsorge<br />
nur bei Progreß<br />
Strahlentherapie<br />
alle 12<br />
Wochen<br />
weitere histologische Kontrollen<br />
bis Nachweis einer CR<br />
nur bei Progreß<br />
Strahlentherapie<br />
nach 12<br />
Monaten<br />
entweder 1. no change<br />
oder<br />
2. CR<br />
oder<br />
3. bei nur histologischer<br />
Resterkrankung<br />
1. Strahlentherapie<br />
2. Nachsorgeprogramm<br />
3. engmaschige endoskopische<br />
+ histologische Kontrollen<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
31<br />
5.6.2 Übrige indolente Lymphome: Strahlentherapie<br />
5.6.2.1 Indikation und Beginn der Strahlentherapie<br />
Innerhalb des Protokolls bestehen folgende Indikationen zur Bestrahlung:<br />
1. Bei Marginalzonenzell-Lymphomen im Stadium I, H.p. positiv (Stadium II 1 bei Patienten<br />
> 65 Jahre), nach Versagen der Eradikationsbehandlung.<br />
2. Bei anderen indolenten Lymphomen nach Beendigung des Stagings und Meldung des<br />
Patienten für die Studie.<br />
3. Bei aggressiven Lymphomen ca. 4 Wochen nach Beendigung des letzten Zyklus der<br />
Chemotherapie. Voraussetzung ist eine weitgehende Erholung des Knochenmarks (Leukozyten<br />
>3000/mm 3 , Thrombozyten > 100.000/mm 3 )<br />
Die Behandlung soll erst nach Vorlage des Bestrahlungsvorschlags der Referenzstrahlentherapie<br />
und nach Beurteilung der Bestrahlungsplanung durch die Referenzstrahlentherapie(s.<br />
Pkt. 9.2) beginnen.<br />
Niereninsuffizienz und Leberschäden sowie Lageanomalien von <strong>Magen</strong> und Nieren können<br />
Kontraindikationen gegen eine Bestrahlung sein. In diesen Fällen ist eine Rücksprache mit<br />
der Referenzstrahlentherapie obligat.<br />
5.6.2.2 Durchführung und Technik<br />
Verwendung von Großfeldtechniken.<br />
Anwendung von Photonenstrahlung im Megavoltbereich (Linearbeschleuniger oder<br />
Kobalt-60-Anlage).<br />
Dosisspezifikation nach ICRU 50.<br />
Dosisvorgabe im Zielvolumen (indolente <strong>NHL</strong>: 30 bzw. 40 Gy; aggressive <strong>NHL</strong><br />
40 Gy). Dokumentation des ICRU-Referenzpunktes, der Risikoorgane und von „hot<br />
spots“ im Isodosenplan. Bei 3D-Planung Erstellung von Dosis-Volumen-Histogrammen<br />
bzgl. Zielvolumen und Risikoorganen (Leber, Nieren). Angabe des ICRU Level (1,2<br />
oder 3) und der Dosisinhomogenität.<br />
Bestrahlungsplanung: CT-gestützte Rechnerplanung für die gesamte Bestrahlungsserie, d.h.<br />
unter Einbeziehung eventueller sequentieller Feldanordnungen der Radiatio.<br />
Eine orale Röntgenkontrastierung des GI-Trakts ist obligat. Darüber hinaus soll grundsätzlich<br />
bei der Feldsimulation im Abdomen eine i.v.-Kontrastierung der Nieren erfolgen.<br />
Falls keine adäquate Tumorerfassung unter gleichzeitiger Schonung der Risikoorgane möglich ist (cave:<br />
Nieren, Leber!), wird nach Rücksprache mit der Referenzstrahlentherapie/Studienzentrale ein individuelles<br />
Therapievorgehen empfohlen!<br />
Dosisbegrenzung: Dosisvorgaben für Risikoorgane:<br />
ganze Niere max. 18 Gy (höhere Dosen für max. 1/3 der Niere; bei Nierenvorschädigung<br />
oder einseitiger Nierenanlage sollte die Dosis individuell niedriger angesetzt werden!)<br />
Rechter Leberlappen 28 Gy, da der linke Leberlappen nicht zu schonen ist. Bei Vorschädigung<br />
der Leber ist nach Rücksprache mit der Referenzstrahlentherapie eine optimierte<br />
individuelle Therapieplanung und eine eventuelle Dosisreduktion zu überlegen.<br />
Anordnung der Bestrahlungsfelder:<br />
<br />
Als probate Standardtechnik zur Realisierung obiger Dosisvorgaben wird empfohlen:<br />
Beginn der Radiatio in ventrodorsal opponierender Feldanordnung und obligate primä-<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
32<br />
re Ausblockung des rechten Leberlappens, Bestrahlung bis zu einer Dosis von 18 Gy<br />
ohne Nierenschonung (bei intakter Nierenfunktion).<br />
Im Weiteren Umstellung der Felder zur Nierenschonung auf eine seitliche oder schrägseitliche<br />
Feldanordnung im Oberbauchbereich und Fortführung bis zur individuell vorgegebenen<br />
Gesamtdosis. Bei Ganzabdomenbestrahlung erfolgt die Fortführung nach 18<br />
Gy über eine geteilte Feldanordnung, d.h. im Oberbauchbereich wie beschrieben seitliche<br />
Felder und im Mittel- bzw. Unterbauchbereich Beibehaltung der primären ap/pa-<br />
Technik bis zur vorgegebenen Gesamtdosis.<br />
Cave: Die Nierenschonung mittels individueller Blöcke bei ap/pa-Feldanordnung (analog zu<br />
nodalen Lymphomen) ist wegen des dadurch erhöhten Rezidivrisikos im <strong>Magen</strong>bereich zu<br />
vermeiden!<br />
<br />
alternativ ist eine weiter individualisierte 3D-CT-Planung möglich (z.B. abdominelle<br />
Radiatio in Boxtechnik) und ggf. vorzuziehen bei Beachtung obiger Dosisvorgaben;<br />
die Referenzstrahlentherapie sollte in derartigen Fällen über geänderte Vorgehensweisen<br />
und deren Hintergründe informiert werden.<br />
Idealerweise würde eine Feldüberschneidung oder eine Unterdosierung bei Feldteilung<br />
durch gleichzeitige Tisch- und Gantrydrehung oder mittels Zentralstrahlausblockung<br />
vermieden werden.<br />
5.6.2.3 Zielvolumina: Indolente Lymphome<br />
Gegenüber früheren Protokollen der GIT STG erfolgt eine weitere Differenzierung der Zielvolumina<br />
in Abhängigkeit vom Stadium!<br />
Das Planungszielvolumen umfaßt:<br />
‣ Stadium I: Involved field-Bestrahlung des <strong>Magen</strong>s<br />
‣ Stadium II 1 : Reduziertes extended field (Ober- und Mittelbauch bis Unterkante<br />
LWK5) und Boost auf die Tumorregion<br />
‣ Stadium II 2 : Abdominelles Bad und Boost auf die Tumorregion<br />
Das Planungszielvolumen der involved-field-Bestrahlung und des Boosts umfaßt<br />
stets den ganzen <strong>Magen</strong> plus das duodenale C mit 2 cm Sicherheitssaum (bei unmittelbarer<br />
Nachbarschaft zu Risikoorganen wie z.B. Nieren ggf. nur 1 cm Sicherheitssaum)<br />
unter Berücksichtigung von räumlicher Verlagerung und Organgrößenänderung;<br />
weiterhin die perigastrischen und benachbarten paraaortalen Lymphknoten; zusätzlich<br />
im Stadium II alle weiteren Tumormanifestationen.<br />
Das abdominelle Bad umfaßt den Bauchraum nach kranial unter Einschluß der<br />
Zwerchfellkuppeln sowie kaudal unter Einschluß der Foramina obturatoria; bei Befall<br />
der iliakalen und/oder inguinalen Lymphknoten schließt das abdominelle Bad die inguinalen<br />
LK mit ein. Primäre Ausblockung rechter Leberlappen. Bei der Feldumstellung<br />
nach 18 Gy Nierendosis ist eine Feldteilung im Tumor zu vermeiden, die Teilungsgrenze<br />
ist individuell festzulegen unter Berücksichtigung der Nierenlokalisation (als grober<br />
Richtwert kann der Beckenkamm gelten).<br />
Das reduzierte infradiaphragmale extended field unterscheidet sich vom abdominellen<br />
Bad durch die Felduntergrenze, sie liegt hier bei der Unterkante LWK 5.<br />
5.6.2.4 Zielvolumina: Aggressive Lymphome<br />
Das Planungszielvolumen der involved field-Bestrahlung umfaßt stets den ganzen <strong>Magen</strong><br />
plus das duodenale C mit 2 cm Sicherheitssaum (bei unmittelbarer Nachbarschaft zu Risikoorganen<br />
wie z.B. Nieren ggf. nur 1 cm Sicherheitssaum) unter Berücksichtigung von räumlicher<br />
Verlagerung und Organgrößenänderung; weiterhin die perigastrischen und benachbarten<br />
paraaortalen Lymphknoten; zusätzlich im Stadium II alle weiteren Tumormanifestationen.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
33<br />
5.6.2.5 Fraktionierung und Dosierung<br />
Konventionell fraktionierte Bestrahlung mit fünf Fraktionen pro Woche. Die Gesamtdosis im<br />
extended field beträgt 30 Gy gefolgt von einem Boost mit 10 Gy auf die Tumorregion, d.h.<br />
bei <strong>Magen</strong>befall grundsätzlich auf den gesamten <strong>Magen</strong> einschließlich perigastrischer und<br />
benachbarter paraaortaler Lymphknoten. Die Einzeldosis beträgt bei abdominellem Bad 1,5<br />
Gy und reduzierter extended field-Bestrahlung 1,8 Gy.<br />
In Einzelfällen kann bei Ganzabdomenbestrahlung ggf. eine Dosisreduktion bis 1,2 Gy erfolgen<br />
in Abhängigkeit von radiogenen Therapienebenwirkungen: z.B. unter Berücksichtigung<br />
der Kinetik einer Blutbilddepression bei Toxizitätsgraden 3 oder 4 , oder Übelkeit etc. 49 Kurzfristige<br />
Blutbildkontrollen werden empfohlen.<br />
Bei Boostmaßnahmen soll die Bestrahlung mit Einzeldosen von 1,8 bis 2 Gy erfolgen.<br />
5.6.2.6 Nebenwirkungen der Strahlentherapie<br />
Appetitlosigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, Müdigkeit, Myelosuppression, Transaminasenerhöhung,<br />
Hautveränderungen und Haarausfall im Bestrahlungsgebiet.<br />
5.6.2.7 Supportive Maßnahmen<br />
Diarrhö: kein Alkohol, keine Laktoseprodukte; kleine, leichtverdauliche Mahlzeiten<br />
Loperamid: Anfangsdosis 4 mg, dann 2 mg alle 4 Stunden<br />
persistierende Diarrhö Grad 3 bis 4 (CTC): stationäre Infusionsbehandlung<br />
Myelosuppression: Ggf. Einsatz von Bestrahlungspausen in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der<br />
Bestrahlungsserie sowie der Dynamik der Blutbildveränderungen und der Größe der Bestrahlungsfelder;<br />
ggf. Anwendung von G-CSF<br />
Fortsetzung nach Unterbrechung: Leukozyten >2000/mm 3 , Thrombozyten >75000/mm/ 3<br />
5.6.2.8 Dokumentation<br />
Dokumentation der relevanten Bestrahlungs- und Toxizitätsdaten sowie der Tumorkontrolle<br />
bzw. des Langzeitverlaufes nach Therapie auf den dafür vorgesehenen Dokumentationsbögen.<br />
Anfertigung von Simulationsaufnahmen und Verifikationsaufnahmen bzw. Portal-imaging in<br />
üblicher Technik und Übersendung an die Referenzstrahlentherapie.<br />
5.6.3 Aggressive Lymphome: Kombinierte Immuno-/Chemo-/Radiotherapie<br />
Alle Patienten werden mit einer kombinierten Immuno-/Chemo-/Radiotherapie behandelt.<br />
Vor Einleitung der Therapie erfolgt eine Randomisierung in<br />
<br />
<br />
Arm A: 4x Rituximab-CHOP-14 (R-CHOP-14) gefolgt von 4 Infusionen von Rituximab<br />
in 14tägigem Abstand und einer IF Rx<br />
Arm B: 4x R-CHOP-14 gefolgt von einer IF Rx)<br />
5.6.3.1 Vorphase-Therapie<br />
Sie ist obligat bei allen Patienten mit einem Karnofsky-Index < 70 % und dauert 1 Woche<br />
(Tag – 6 bis Tag 0; Tag 1 = 1. Tag CHOP-14):<br />
Vincristin 1 mg i.v. Tag* -6<br />
Prednison 100 mg p.o. Tag –6 bis Tag 0<br />
*Tag 1 = 1. Tag der CHOP-Therapie<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
34<br />
In der 1. Studiengeneration der DEUTSCHEN STUDIENGRUPPE HOCHMALIGNE <strong>NHL</strong> (DSH<strong>NHL</strong>)<br />
hat sich gezeigt, daß durch diese Vorphase eine Reduktion der Toxizität insbesondere bei älteren<br />
Patienten und/oder bei reduziertem Allgemeinzustand erzielt werden kann.<br />
5.6.3.2 Chemo-/Immunotherapie (R-CHOP-14)<br />
Dosierung und Zeitplan der Chemotherapie sind in beiden Studienarmen gleich.<br />
Rituximab wird in der Kombination R-CHOP-14 in beiden Studienarmen jeweils am Tag vor<br />
der Chemotherapie gegeben (Tag 0; Einzelheiten s. Pkt. 5.6.3.3)<br />
Cyclophosphamid * 750 mg/m 2 i.v. Tag 1<br />
Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. Tag 1<br />
Vincristin 2 mg i.v. Tag 1<br />
Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5<br />
* Uromitexan 200 mg/m 2 0, 4 und 8 Stunden nach Cyclophosphamid<br />
PEG-Filgrastim 6 mg s.c. Tag 2 (s. Pkt. 5.6.3.2.1))<br />
„Ausschleichen“ des Prednisons: Bei älteren Patienten kann es nach Absetzen des Prednisons<br />
zu starker Abgeschlagenheit kommen. Wir empfehlen daher ein Ausschleichen mit 50 mg an<br />
Tag 6, 25 mg an Tag 7 und 12,5 mg an Tag 8.<br />
CHOP-14 wird an Tag 15 wiederholt. Voraussetzung für die Fortsetzung der Therapie<br />
sind:<br />
1. Durchschreiten des Nadirs der Leukozyten und Thrombozyten<br />
2. Leukozytenwerte >2500/mm 3 an Tag 15 (ohne G-CSF)<br />
3. Thrombozytenwerte >80 000/mm 3 an Tag 15<br />
4. keine aktive Infektion<br />
5. keine schwerwiegende Organ- oder sonstige Infektion<br />
Bei Nicht-Erreichen der Grenzwerte von Leukozyten und Thrombozyten am Tag 15 wird der<br />
Beginn des nächsten Zyklus zunächst um 3 Tage, falls die Grenzwerte dann immer noch nicht<br />
erreicht sind, um weitere 3-4 Tage verschoben. Sollte mehr als 1 Woche Verzögerung nötig<br />
sein, erfolgt eine Dosisreduktion (s. Pkt. 5.6.3.2.2)<br />
5.6.3.2.1 Gabe von PEG-Filgrastim<br />
In den Münsteraner Vorstudien wurde Filgrastim ab Tag 4 bis zur Erholung der neutrophilen<br />
Granulozyten gegeben. In der 1. Studiengeneration der DSH<strong>NHL</strong> („<strong>NHL</strong>-B Studie“) hatte<br />
sich gezeigt, daß die neutropeniebedingten Toxizitäten im CHOP-14-Arm mit obligater Gabe<br />
von G-CSF deutlich geringer als im CHOP-21-Arm (ohne obligate Gabe von G-CSF) waren.<br />
Nach der Verkürzung dieses Zeitraum von 10 auf 7 Tage in der RICOVER-60-Studie der<br />
DSH<strong>NHL</strong> kam es zu einer Verdoppelung der Infektionsrate und des Antibiotikabedarfs.50 Per<br />
Protokoll-Amendment wird daher in den laufenden Studien der DSH<strong>NHL</strong> G-CSF wieder über<br />
einen Zeitraum von 10 Tagen gegeben.<br />
Gegenüber den Münsteraner Vorstudien mit täglicher Gabe von Filgrastim ab Tag 4 bis zur<br />
Erholung der neutrophilen Granulozyten soll im Rahmen des vorliegenden Protokolls die Erholung<br />
der Leukozyten durch eine einmalige Gabe von PEG-Filgrastim (Neulasta) pro<br />
Chemotherapiezyklus sichergestellt werden.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
35<br />
PEG-Filgrastim (Neulasta) wird nach CHOP-14 unabhängig vom Körpergewicht in einer<br />
Dosierung von 6 mg absolut (entspricht 1 Fertigspritze) am Tag 2 gegeben. In Ausnahmefällen<br />
kann die Applikation auch erst an Tag 3 oder 4 erfolgen.<br />
Im Sinne der Toxizitätsverminderung wird in diesem Protokoll die Gabe von G-CSF ausdrücklich<br />
empfohlen! Bei Patienten über 60 Jahren ist sie obligat. 51<br />
5.6.3.2.2 Dosisreduktion<br />
Werden die Grenzwerte (Leukozyten >2500/mm3 und Thrombozyten >80 000/mm3) auch<br />
nach einem Therapieaufschub um 1 Woche am Tag 22 nicht erreicht, wird unter 3-tägigen<br />
Blutbildkontrollen abgewartet, bis diese Werte erreicht sind. Der nächste Zyklus erfolgt dann<br />
in reduzierter Dosis:<br />
1. Therapieverzögerung 0 - 7 Tage: Keine Reduktion<br />
2. Therapieverzögerung 8 – 14 Tage Cyclophosphamid 75 %<br />
Doxorubicin 75 %<br />
Vincristin 100 %<br />
Prednison 100 %<br />
3. Therapieverzögerung > 14 Tage Cyclophosphamid 50 %<br />
Doxorubicin 50 %<br />
Vincristin 100 %<br />
Prednison 100 %<br />
Außerdem sind Dosisreduktionen einzelner Medikamente beim Auftreten anderer Toxizitäten<br />
(z.B. Polyneuropathie, schwere Mucositis) zu erwägen. In diesen Fällen wird eine Rücksprache<br />
mit der Studienzentrale empfohlen.<br />
5.6.3.2.3 Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente<br />
Cyclophosphamid: Myelosuppression, Übelkeit/Erbrechen, Haarausfall, hämorrhagische Zystitis<br />
Doxorubicin:<br />
Vincristin:<br />
Prednison:<br />
Rituximab:<br />
PEG-Filgrastim:<br />
5.6.3.2.4 Supportive Maßnahmen<br />
<br />
<br />
Myelosuppression, Übelkeit/Erbrechen, Haarausfall, Kardiomyopathie<br />
(maximale Gesamtdosis 450 mg/m 2 ), Nekrosen bei paravasaler Injektion<br />
periphere Polyneuropathie, paralytischer Ikterus, Nekrosen bei paravasaler<br />
Injektion<br />
Unruhe, <strong>Magen</strong>beschwerden, Zunahme des Appetits, Osteoporose, Myopathie,<br />
steroidinduzierter Diabetes mellitus<br />
Infusionsbedingte Nebenwirkungen ( hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost,<br />
Rigor) i.d.R. während der ersten Infusion, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall,<br />
Atemprobleme<br />
Knochen-, Gliederschmerzenschmerzen<br />
Zystitis-Prophylaxe: Insbesondere an Tag 1 ausreichende Flüssigkeitszufuhr, ggf. durch<br />
Infusion unter kardialem Monitoring. Uromitexan (Mesna) 200 mg/m 2 0, 4 und 8 Stunden<br />
nach Cyclophosphamid<br />
Antiemese: Metoclopramid (Paspertin) oder Alizaprid (Vergentan) oder Serotoninantagonisten<br />
(Granisetron, Ondansetron, Dolasetron) entsprechend lokalen Standards<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
36<br />
<br />
Mucositis-Prophylaxe: Gründliche Mundhygiene, insbesondere bei Prothesenträgern.<br />
Prophylaktische Mundspülungen mit Chlorheximid (Hexoral) und Nystatin<br />
(Amphomoronal) nach jeder Mahlzeit bei empfindlicher Mundschleimhaut empfohlen<br />
5.6.3.2.5 Kontrolluntersuchungen während der Therapie<br />
durchgehend 2x / Woche: Blutbild (Hb, Leukozyten, Thrombozyten,) mit Differentialblutbild<br />
vor jedem Zyklus: klinische Untersuchung (Ausschluß von Polyneuropathie, Mucositis),<br />
Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten, Hb), LDH, GPT, GOT, AP, Bilirubin,<br />
Kreatinin, Elektrolyte<br />
5.6.3.3 Rituximab<br />
5.6.3.3.1 Dosierung und Zeitpunkte<br />
Rituximab (MabThera) wird bei allen Infusionen (s.u.) in der Dosierung 375 mg/m 2 gegeben.<br />
In der Kombination R-CHOP-14 erfolgt die Infusion jeweils am Tag vor CHOP-14 (= Tag 0)<br />
Die 4 zusätzlichen Infusionen in Arm A werden in 14-tägigem Abstand gegeben. Die 2. Applikation<br />
wird unmittelbar vor dem Beginn der Strahlentherapie gegeben. Für die 3. Gabe muß<br />
die Bestrahlung nach Rücksprache mit dem behandelnden Strahlentherapeuten für 1 Tag<br />
unterbrochen werden. Die letzte Infusion schließt sich unmittelbar an die Radiotherapie an.<br />
Bitte beachten: Sollte eine Verzögerung der Bestrahlung eintreten, hat das keinen Einfluß auf<br />
den zeitlichen Ablauf der Rituximab-Infusionen (ggf. Rücksprache mit der Studienzentrale)<br />
5.6.3.3.2 Durchführung<br />
Das Medikament ist entsprechend den beiliegenden Bestimmung zu lagern. Entsprechend der<br />
individuellen Dosis wird der Antikörper in physiologischer Kochsalzlösung bis zu einer maximalen<br />
Konzentration von 1 mg/ml verdünnt.<br />
Vor Beginn der Infusion sollte vor der ersten Applikation des Antikörpers eine Flüssigkeitszufuhr<br />
(z.B. 500 ml NaCl) und die Gabe von Allopurinol 300 erfolgen.<br />
Außerdem erfolgt 30-60 Minuten vor Infusion eine Vorbehandlung mit Paracetamol<br />
(1000 mg), Fenistil (2 Dragees) und Prednison (100 mg; obligat vor der 1. Infusion, danach<br />
fakultativ).<br />
Vorgesehen ist eine vierstündige Infusion (peripherer oder zentraler Venenkatheter; Empfehlung:<br />
Gebrauch eines Infusomat) mit folgender Infusionsgeschwindigkeit:<br />
1. Applikation: Stunde 1 50 mg/h unter 15minütiger Kontrolle von Blutdruck, Plus,<br />
Atemfrequenz und Temperatur. Tritt keine Nebenreaktion auf:<br />
ab Stunde 2: Steigerung um 50 mg/h halbstündig mit stündlicher<br />
Kontrolle der Vitalfunktionen; maximal: 300 mg/h.<br />
weitere Infusionen: Wurde die erste Applikation gut toleriert, kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit<br />
von 100 mg/h begonnen werden. Bei guter Verträglichkeit<br />
ist eine Steigerung auf maximal 400 mg/h möglich.<br />
5.6.3.3.3 Verhalten bei Auftreten von Nebenwirkungen<br />
Es ist zu beachten, daß folgende Nebenwirkungen besonders während der ersten Applikation<br />
beschrieben worden sind (siehe Durchführungshinweise):<br />
Schüttelfrost, Fieber, Blutdruckabfall, Schleimhautschwellungen<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
37<br />
Vor Infusionsbeginn ist Epinephrin (s.c.) und Fenistil (i.v.) bereitzustellen. Es muß die Möglichkeit<br />
vorhanden sein, im Falle einer anaphylaktischen Reaktion adäquat zu intervenieren.<br />
Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Infusion sofort unterbrochen und erst bei Verschwinden<br />
der Symptome mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt.<br />
Treten die gleichen Nebenwirkungen mit Schweregrad >1 NCI-CTC Toxizitätskriterien (s.<br />
Pkt. 14.7) erneut auf, muß die Behandlung abgebrochen werden.<br />
5.6.3.4 Strahlentherapie<br />
Einzelheiten zur Durchführung s. Pkt. 5.6.2<br />
5.6.3.5 Kontrolluntersuchungen<br />
während R-CHOP-14: wie Pkt. 5.6.3.2.5<br />
<br />
während der 4 Rituximab-Infusionen vor jeder Infusion: Anamnese; Blutbild<br />
5.7 Zwischen- und Abschlußstaging; Nachuntersuchungen<br />
5.7.1 Zwischenstaging (aggressive <strong>NHL</strong>)<br />
Zeitpunkt: In der Woche nach dem 4. Zyklus R-CHOP-14<br />
Umfang:<br />
Anamnese<br />
klinische Untersuchung<br />
Laborparameter: Blutbild und Diff.-BB; Kreatinin, Enzyme (s. Pkt. 5.1.1)<br />
Gastroskopie mit Stufenbiopsien (siehe Pkt. 5.1.3.1)<br />
Endosonographie (siehe Pkt. 5.1.4)<br />
Abdomensonogramm<br />
CT Abdomen falls primär pathologischer Befund<br />
5.7.2 Definitives Restaging (indolente und aggressive <strong>NHL</strong>)<br />
Zeitpunkt: 8 Wochen nach Abschluß der Bestrahlung<br />
bzw. bei Studienabbruch eines Patienten (s. Pkt. 3.4.1, Unterpunkt 2.)<br />
Umfang:<br />
Anamnese<br />
klinische Untersuchung<br />
Laborparameter: Blutbild und Diff.-BB; Kreatinin, Enzyme (s. Pkt. 5.1.1)<br />
Gastroskopie mit Stufenbiopsien (siehe Pkt. 5.1.3)<br />
Endosonographie (siehe Pkt. 5.1.4)<br />
Abdomensonogramm<br />
zusätzlich adäquate Kontrolle aller bei der Erstuntersuchung pathologischer<br />
Befunde<br />
5.7.3 Nachsorgeuntersuchungen<br />
Alle Patienten werden bis zum Abschluß der Studiendurchführung und der geplanten Nachbeobachtungszeit,<br />
möglichst jedoch lebenslang, nachuntersucht.<br />
Frequenz:<br />
1. und 2. Jahr vierteljährlich<br />
3. - 5. Jahr halbjährlich<br />
danach jährlich<br />
Patienten, die nach Eradikation nach 1 Jahr eine unauffällige <strong>Magen</strong>schleimhaut haben bei histologisch<br />
weiterhin positivem Lymphomnachweis, müssen vierteljährlich kontrolliert werden bis ein 2maliger negativer<br />
histologischer Befund vorliegt.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
38<br />
Untersuchungen: klinischer Befund, Blutdruck, Körpergewicht, Karnofsky-Index<br />
großes Blutbild, Leber- und Cholestaseenzyme, LDH, Kreatinin (bei<br />
Verdacht auf eine Nierenfunktionsstörung: seitengetrennte Nierenclearance)<br />
Abdomensonographie<br />
Gastroskopie mit Stufenbiopsien und H.p.-Status (s. Pkt. 5.1.3.1)<br />
Endosonographie (nach Normalisierung 1x jährlich) (s. Pkt. 5.1.4.3)<br />
Eisen, Ferritin, Vitamin B12, Folsäure (1x jährlich)<br />
Verläßt ein Patient die Nachsorge in der primär behandelnden Klinik, ist der Studienzentrale der weiter<br />
behandelnde Arzt zu melden, der durch die primäre Klinik über die Studie zu informieren ist.<br />
5.8 Erhebung der Zielkriterien der Studie<br />
Die Befunde des Restagings (s. Pkt. 5.7.2) sind die Basis zur Beurteilung des Therapieerfolgs.<br />
Die nachfolgenden Kriterien sind auch auf die Ergebnisse von Zwischenstaging und Nachuntersuchungen<br />
anzuwenden und fußen auf den Empfehlungen eines internationalen<br />
Workshops. 52<br />
Da jedoch lediglich Response-Kriterien für nodale <strong>NHL</strong> definiert wurden, kommen im Rahmen<br />
dieses Protokolls insbesondere unter Berücksichtigung der Endosonographie Modifikationen<br />
zur Anwendung, die prospektiv geprüft werden.<br />
5.8.1 Komplette Remission (CR)<br />
Verschwinden aller Krankheitszeichen (histologisch, klinisch, bildgebend, labordiagnostisch).<br />
Andere aufgrund Lymphombefalls vergrößerte Organe (z.B. Leber, Milz) müssen deutlich in<br />
ihrer Größe zurückgegangen sein und bildgebend keine pathologischen Inhomogenitäten aufweisen.<br />
Nach Therapieende muß der Befund einer CR vom Zeitpunkt des Abschlußstagings gerechnet<br />
für mindestens 2 Monate vorliegen.<br />
5.8.2 Komplette Remission mit verbleibender Unsicherheit (CRu)<br />
Eine „unsichere“ CR liegt vor, wenn bildgebend residuelle Veränderungen nachweisbar sind,<br />
bei denen der behandelnde Arzt jedoch keine Indikation zu einer weiteren Therapie sieht.<br />
Dabei kann es sich z.B. um <strong>Magen</strong>wandveränderungen in der Endosonographie handeln, bei<br />
denen trotz suffizienter Biopsien histologisch kein Lymphom nachweisbar ist. Solche Veränderungen<br />
können über Monate nach Bestrahlung noch beobachtet werden. Auch residuelle<br />
Lymphknoten > 1,5 cm, die sich unter Therapie um mehr als 75 % gegenüber dem Ausgangsbefund<br />
verkleinert haben, sind als CRu einzustufen.<br />
Nach Therapieende muß der Befund einer CRu vom Zeitpunkt des Abschlußstagings gerechnet<br />
für mindestens 2 Monate vorliegen. Kommt es innerhalb dieser Zeit wieder zu Tumorwachstum,<br />
liegt ein Progreß der Erkrankung vor.<br />
5.8.3 Partielle Remission (PR)<br />
Eine PR liegt vor, wenn weiterhin Lymphomgewebe (<strong>Magen</strong>: Biopsie obligat; andere Manifestationen<br />
ggf. PE) vorliegt, sich aber alle pathologischen Manifestationen um 50 % reduziert<br />
haben. Neue Lymphommanifestationen dürfen nicht aufgetreten sein.<br />
Die Diagnose einer PR im Abschlußstaging impliziert in der Regel bei aggressiven Lymphomen<br />
eine weiterhin bestehende Therapiebedürftigkeit des Patienten und unterschei-<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
39<br />
det sich damit von einer CRu! Diesbezüglich wird eine Rücksprache mit der Studienzentrale<br />
empfohlen.<br />
5.8.4 No Change (NC)<br />
No Change liegt vor, wenn weder die Kriterien einer PR noch die eines Progreß erfüllt sind.<br />
5.8.5 Progreß (PD)<br />
Ein Progreß der Erkrankung liegt vorbei<br />
Wiederauftreten von Krankheitssymptomen<br />
Auftreten neuer Lymphommanifestationen<br />
Zunahme primärer Lymphommanifestationen 25 %<br />
5.8.6 Rezidiv<br />
Ein Rezidiv liegt vor, wenn nach einer mindestens 2 Monate andauernden CR oder CRu gerechnet<br />
vom Zeitpunkt des Abschlußstagings eines oder mehrere der folgenden Kriterien vorliegen:<br />
‣ Auftreten neuer Lymphommanifestationen<br />
‣ Zunahme früherer Manifestationen um 25 %<br />
5.9 Vorgehen bei Therapieversagen (NC, PD, REZIDIV)<br />
In jedem Fall ist die umgehende Information der Studienzentrale erforderlich. Der Status des<br />
Patient ist zu dokumentieren.<br />
5.9.1 Nach Eradikationsbehandlung<br />
Bei NC oder PD ist die Bestrahlung im Rahmen des Protokolls durchzuführen.<br />
Tritt nach primärer erfolgreicher Eradikationsbehandlung des Lymphoms ein lokales Rezidiv<br />
auf, kann bei erneuter H.p.-Positivität im Stadium I die Therapie wiederholt werden. Bei endgültigem<br />
Versagen ist die kurative Bestrahlung im Rahmen dieses Protokolls vorgesehen.<br />
5.9.2 Nach Strahlen- und/oder Chemotherapie<br />
Zunächst muß geprüft werden, ob ein kurativer Therapieansatz oder zumindest ein Therapieansatz<br />
mit kurativer Intention besteht:<br />
<br />
Bei lokalisiertem Rezidiv im <strong>Magen</strong> ist zu prüfen, ob durch Operation eine Kuration<br />
möglich ist.<br />
Handelt es sich um ein lokalisiertes Rezidiv eines Marginalzonenzell-Lymphoms im<br />
<strong>Magen</strong> bei positivem H.p.-Nachweis, soll zunächst eine Eradikationsbehandlung durchgeführt<br />
werden.<br />
In jedem Fall ist Rücksprache mit der Studienleitung zu nehmen.<br />
6 Feststellung der Sicherheit / unerwünschte Ereignisse<br />
6.1 Feststellung der Sicherheit<br />
Das Protokoll sieht zu fest vorgeschriebenen Zeitpunkten Kontrolluntersuchungen zwingend<br />
vor, die eine Überwachung des Gesundheitszustandes unter und nach der Therapie gewährleisten.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
40<br />
6.2 Unerwünschtes Ereignis (UE)<br />
6.2.1 Definition UE<br />
Ein UE ist jede nachteilige Veränderung des Gesundheitszustandes während und/oder nach<br />
der Therapie, verglichen mit dem Gesundheitszustand des Patienten vor Therapiebeginn,<br />
unabhängig davon, ob diese Veränderung therapiebezogen ist. Die UEs werden entsprechend<br />
den NCI Common Toxicity Criteria (CTC) beurteilt. (siehe Anhang Pkt. 14.7; deutsche Fassung<br />
der Deutschen Krebsgesellschaft)<br />
UEs, welche nicht explizit in der Liste der CTC-Kriterien aufgeführt sind, werden unter Sonstiges<br />
angegeben und nach folgendem 4-Punkte-System beurteilt:<br />
Grad 0 = „keine“<br />
Grad 1 = „gering“/„leicht“<br />
Grad 2 = „mäßig“/„deutlich“<br />
Grad 3 = „stark“/„ausgeprägt“<br />
Grad 4 = „lebensbedrohlich“<br />
6.2.2 Erfassung der UE<br />
Der Grad der aus der Liste der CTC-Kriterien ausgewählten UEs soll auf allen Chemotherapie-<br />
und Radiotherapiebögen in den vorgegebenen Feldern dokumentiert werden. Treten darüber<br />
hinaus Nebenwirkungen auf, welche nicht explizit auf den Dokumentationsbögen abgefragt<br />
werden, soll die entsprechende CTC-Nummer des UE sowie der Grad dem Protokollanhang<br />
(14.7) entnommen werden und auf dem Dokumentationsbogen unter Angabe der entsprechenden<br />
CTC-Nummer dokumentiert werden. UEs, welche nicht in den CTC-Kriterien<br />
aufgelistet sind, werden als Klartext angegeben und der Grad wird in Analogie zu den CTC-<br />
Kriterien entsprechend der Definition (s. Pkt. 6.2.1) vergeben.<br />
Nach Abschluß der Therapie werden auftretende Komplikationen auf dem Folgebogen nach<br />
einem Diagnoseschlüssel für Komplikationen abgefragt.<br />
Zusätzlich werden bei UEs eines bestimmten Grades die Dauer des Vorhandenseins dieser<br />
Ereignisse, sowie die dadurch bedingten Therapiemaßnahmen und der Zusammenhang zu<br />
Therapie oder Lymphom gesondert auf dem Dokumentationsbogen Unerwünschtes Ereignis<br />
erhoben.<br />
Für diese Studie soll das folgende Ereignisse betreffen:<br />
alle Toxizitäten CTC Grad 3 und 4<br />
interkurrente Erkrankungen, die nicht nach CTC verschlüsselbar sind.<br />
Der Dokumentationsbogen Unerwünschtes Ereignis soll bei Auftreten entsprechender Ereignisse<br />
unter Therapie angelegt werden und nach Abschluß der 1. Nachsorgeuntersuchung an<br />
das Studiensekretariat gesandt werden.<br />
6.3 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE)<br />
6.3.1 Definition SUE<br />
UE erhalten den Zusatz schwerwiegend, wenn es sich um Ereignisse handelt, welche für den<br />
Patienten eine besondere „Gefährdung“ darstellen.<br />
Als SUE werden z.B. die folgenden Ereignisse gewertet:<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
41<br />
<br />
<br />
<br />
langdauernde (d.h. über 3 Monate über<br />
das Therapieende hinausreichende) transfusionsbedürftige<br />
Anämien und Thrombozytopenien<br />
lebensbedrohliche Infektionen<br />
jeder Todesfall<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
schwere Kardiomyopathien (NYHA Stadium<br />
III/IV)<br />
therapieinduzierte Myelodysplasien<br />
therapieinduzierte Sekundärneoplasie (insbesondere<br />
Leukämie)<br />
ungeplante stationäre Aufnahme aus medizinischen<br />
Gründen (Notfall)<br />
Bei Ereignissen, welche darüber hinausgehen und von den behandelnden Ärzten als schwerwiegend<br />
eingeschätzt werden, sollte eine Rücksprache mit der Studienzentrale erfolgen.<br />
Ereignisse, welche ausschließlich im Zusammenhang mit einer Tumorprogression stehen,<br />
werden nicht als SUE gewertet.<br />
6.3.2 Erfassung SUE<br />
Alle SUEs müssen auf dem SUE-Meldebogen dokumentiert werden und innerhalb eines Arbeitstages<br />
während der Therapie und innerhalb von 10 Tagen im Follow-up an das Studiensekretariat<br />
gefaxt (0251 834 7592) werden.<br />
Sollten SUEs in einem der beiden Therapiearme oder im Vergleich zu den Studien GIT <strong>NHL</strong><br />
01/92 oder 02/96 gehäuft auftreten, so wird der vorzeitige Abbruch der Studie erwogen<br />
(s. Pkt. 3.4).<br />
7 Biometrische Aspekte der Studie<br />
Die einzelnen Zielkriterien sind in allen Kollektiven der Therapiestudie gleich: Das Hauptzielkriterium<br />
ereignisfreies Überleben (EFS) beginnt mit dem 1. Therapietag. Endpunkte sind<br />
Progreß, Nicht-Ansprechen auf die Eradikation, Rezidiv der Erkrankung oder Tod, je nachdem<br />
welches dieser Ereignisse zuerst eintritt. EFS ist für alle Studienpatienten definiert.<br />
Weitere Zielkriterien sind Gesamtüberleben (OAS) und das Lymphomspezifische Überleben<br />
(LSS) jeweils beginnend mit dem 1. Therapietag. Endpunkte sind Tod jeder Ursache (OAS),<br />
bzw. Tod durch Lymphom oder als Therapiefolge (LSS). All diese Kriterien sind vom Typ<br />
einer Überlebenszeit. Die zugehörigen Überlebensraten, werden wie üblich mit dem Verfahren<br />
von Kaplan und Meier geschätzt und graphisch dargestellt<br />
Alle statistischen Berechnungen werden unter Einsatz der am KKS Münster vorhandenen<br />
Standardsoftware SAS und SPLUS durchgeführt. Die Ergebnisse werden retrospektiv mit<br />
Literaturdaten und speziell mit den früheren Daten aus der Studiengruppe verglichen.<br />
Entsprechend der unterschiedlichen Kollektive der Therapiestudie kommen weitere unterschiedliche<br />
biometrische Verfahren bei der Auswertung zum Tragen.<br />
7.1 Indolente Lymphome<br />
7.1.1 Marginalzonenzell-Lymphome; Stadium I, H.p. positiv<br />
Die Ansprechrate der Keimeradikation (H.p.-Negativität) und des Lymphoms (CR) nach erfolgreicher<br />
Eradikation wird mit Angabe des 95 %-Konfidenzintervalls geschätzt.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
42<br />
Mit Hilfe der logistischen Regression wird der Einfluß der Faktoren ‚Infiltrationstiefe’ und<br />
‚nicht signifikant vergrößerte perigastrische Lymphknoten’ auf die Ansprechrate des Lymphoms<br />
explorativ untersucht.<br />
7.1.2 Übrige indolente Lymphome in den <strong>Stadien</strong> I und II<br />
Die Ergebnisse werden retrospektiv mit Literaturdaten und speziell mit den Daten der Studien<br />
GIT <strong>NHL</strong> 01/92 und 02/96 verglichen. Dazu sind folgende Sicherheitskriterien vorgesehen:<br />
Sobald die auflaufenden Ergebnisse der Studie andeuten, daß die in den Vorstudien der GIT<br />
<strong>NHL</strong> STG erzielte EFS-Rate nicht mehr im einseitigen 95%-Konfidenzintervall dieser Studie<br />
liegt, tritt die Leitkommission der Studie zusammen und berät über das weitere Vorgehen.<br />
Der folgenden Tabelle (Tab. 1) sind die Stichprobenumfänge und die zugehörigen kritischen<br />
EFS-Raten zu entnehmen. Die vorgegebene 1-Jahres EFS-Rate beträgt 92 % (p = 0.92).<br />
Tabelle 1<br />
n = Anzahl der Patienten, die nach 1 Jahr noch im Risiko stehen,<br />
s = zugehörige kritische 1-Jahres EFS-Schranke<br />
s n p s n p<br />
0.60 5 0.92 0.73 11 0.92<br />
0.61 5 0.92 0.74 12 0.92<br />
0.62 5 0.92 0.75 14 0.92<br />
0.63 5 0.92 0.76 15 0.92<br />
0.64 6 0.92 0.77 17 0.92<br />
0.65 6 0.92 0.78 19 0.92<br />
0.66 6 0.92 0.79 21 0.92<br />
0.67 7 0.92 0.80 25 0.92<br />
0.68 7 0.92 0.81 28 0.92<br />
0.69 8 0.92 0.82 33 0.92<br />
0.70 9 0.92 0.83 40 0.92<br />
0.71 9 0.92 0.84 48 0.92<br />
0.72 10 0.92 0.85 60 0.92<br />
Wenn bei Erreichen der angegebenen kritischen Schranke s, n oder mehr Patienten zum betrachteten<br />
Zeitpunkt 1 Jahr noch 'im Risiko' stehen, ist in der Leitkommission über das weitere<br />
Vorgehen zu beraten. Hierbei sollen die eingetretenen Ereignisse kritisch gewürdigt werden.<br />
7.2 Aggressive B-Zell-Lymphome<br />
7.2.1 Explorative Untersuchung<br />
Die Ergebnisse werden retrospektiv mit Literaturdaten und speziell mit den Daten der Studien<br />
GIT <strong>NHL</strong> 01/92 und 02/96 verglichen.<br />
Die Sicherheitskriterien sind wie unter Pkt. 7.1.2 festgelegt.<br />
Der folgenden Tabellen sind die Stichprobenumfänge und die zugehörigen kritischen EFS-<br />
Raten zu entnehmen. Die vorgegebene 1-Jahres EFS-Rate beträgt 90 % (Tab. 2) bzw. für 2<br />
Jahre 87 % (Tab. 3).<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
43<br />
Tabelle 2<br />
s n p s n p<br />
0.60 5 0.9 0.73 14 0.9<br />
0.61 5 0.9 0.74 16 0.9<br />
0.62 6 0.9 0.75 17 0.9<br />
0.63 6 0.9 0.76 20 0.9<br />
0.64 6 0.9 0.77 22 0.9<br />
0.65 7 0.9 0.78 26 0.9<br />
0.66 7 0.9 0.79 30 0.9<br />
0.67 8 0.9 0.80 35 0.9<br />
0.68 9 0.9 0.81 42 0.9<br />
0.69 10 0.9 0.82 52 0.9<br />
0.70 10 0.9 0.83 65 0.9<br />
0.71 11 0.9 0.84 85 0.9<br />
0.72 13 0.9 0.85 118 0.9<br />
Tabelle 3<br />
n = Anzahl der Patienten, die nach 1 Jahr noch im Risiko stehen,<br />
s = zugehörige kritische 1-Jahres EFS-Schranke.<br />
s n p s n p<br />
0.60 6 0.87 0.73 20 0.87<br />
0.61 6 0.87 0.74 23 0.87<br />
0.62 7 0.87 0.75 27 0.87<br />
0.63 7 0.87 0.76 31 0.87<br />
0.64 8 0.87 0.77 37 0.87<br />
0.65 9 0.87 0.78 45 0.87<br />
0.66 10 0.87 0.79 56 0.87<br />
0.67 11 0.87 0.80 71 0.87<br />
0.68 12 0.87 0.81 94 0.87<br />
0.69 13 0.87 0.82 131 0.87<br />
0.70 14 0.87 0.83 199 0.87<br />
0.71 16 0.87<br />
n = Anzahl der Patienten, die nach 2 Jahren noch im Risiko stehen,<br />
s = zugehörige kritische 2-Jahres EFS-Schranke.<br />
Wenn bei Erreichen der angegebenen kritischen Schranke s, n oder mehr Patienten zum betrachteten<br />
Zeitpunkt (1 Jahr bzw. 2 Jahre) noch 'im Risiko' stehen, ist in der Leitkommission<br />
über das weitere Vorgehen zu beraten. Hierbei sollen die eingetretenen Ereignisse kritisch<br />
gewürdigt werden.<br />
7.2.2 Randomisierte Phase II<br />
7.2.2.1 Fragestellung und Design<br />
Es handelt sich um eine randomisierte Phase II-Studie, in der neben der kombinierten Chemo-<br />
/Strahlentherapie die quantitativ unterschiedliche Gabe (4 vs. 8x) eines monoklonalen Antikörpers<br />
im Hinblick auf eine zukünftige Verwendung als Standardtherapie bzw. eine Erprobung<br />
im Rahmen einer umfangreichen Phase III-Studie abgeschätzt werden soll. Die Zielgröße<br />
des Vergleichs ist die 2-Jahresrate des progressionsfreien Überlebens (PFS) als Ereignisse<br />
werden primärer Progreß oder Rezidiv gewertet. Diese Abschätzung erfolgt zunächst in Form<br />
einer explorativen Studie.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
44<br />
Das Design der randomisierten Phase-II-Studie wird seit Anfang der 80er Jahre vor allem aus<br />
dem Umfeld des amerikanischen National Cancer Institute propagiert. 53,54 Die Randomisierung<br />
bietet die Möglichkeit, einen Teil der bei Phase-II-Studien typischen großen Variabilität<br />
der Ergebnisse (bedingt durch Selektionsphänomene) einzuengen. Die Randomisation soll<br />
dazu führen, daß beobachtete Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen tatsächliche<br />
Unterschiede der Therapie widerspiegeln, und nicht etwa Unterschiede in der Patientenselektion<br />
oder anderen Faktoren. Das Ziel einer randomisierten Phase II-Studie ist jedoch nicht ein<br />
statistisch formaler, definitiver Vergleich von zwei oder mehr Behandlungsarmen, sondern<br />
ein entscheidungstheoretisch begründetes Ergebnis unter Ausschluß gewisser Quellen von<br />
Variabilität, wie sie (üblicherweise) Phase-II-Studien beeinträchtigen. Das Design bietet darüber<br />
hinaus den Vorteil, daß bei vielversprechenden Hinweisen die Untersuchung auch unmittelbar<br />
in Form einer Phase-III-Studie "erweitert werden könnte.<br />
7.2.2.2 Fallzahl<br />
Die Fallzahlberechnung basiert auf einem einstufigen Design von Fleming. 55 Da beide Arme<br />
eine Standardtherapie (kombinierte Chemo-/Strahlentherapie) beinhalten, ist die Anwendung<br />
eines Zweistufen-Designs, das einen frühen Abbruchs im Falle einer inakzeptabel geringeren<br />
Ansprechrate erlaubt, nicht erforderlich.<br />
Das Design basiert auf folgenden Rahmenbedingungen:<br />
<br />
Auf Basis der vorliegenden umfangreicheren Vorstudien und Daten der Literatur kann mit<br />
einer standardmäßigen CHOP-/Rx-Therapie sowie auch der Kombination von 4x R-<br />
CHOP/Rx von einem PFS nach 2 Jahren von 90 % ausgegangen werden. Somit würde<br />
die zusätzliche Gabe von 4x Rituximab als nicht hinreichend effektiv angesehen, wenn<br />
auch unter ihr nicht mehr als 90 % der Fälle nach 2 Jahren noch progressionsfrei wären.<br />
<br />
<br />
Andererseits würde, wenn das PFS 96 % oder mehr betrüge, sich eine aussichtsreiche<br />
Grundlage für eine weitere Erprobung (z.B. in einer vergleichenden<br />
Phase-III-Studie) bieten.<br />
Die Wahrscheinlichkeit, die achtmalige Antikörpergabe irrtümlich als vielversprechend<br />
zu beurteilen, obwohl die wahre Erfolgsrate unter 90 % liegt<br />
(-Fehler), soll nur 10 % betragen.<br />
Die Wahrscheinlichkeit, die Therapie irrtümlich als nicht hinreichend effektiv<br />
(< 90 % PFS) zu verwerfen, obwohl die wahre Erfolgsrate vielversprechend<br />
(>96 %) ist (-Fehler), soll nicht mehr als 20 % betragen, entsprechend<br />
einer Power von 80%.<br />
Gemäß diesen Parametern werden n = 84 bezüglich Effektivität auswertbare Patienten im<br />
Prüfarm benötigt. Es sei betont, daß in das zitierte Ein-Stichproben-Verfahren nach Fleming<br />
nur die Patienten des Prüfarms einbezogen werden. Geprüft werden die Hypothesen:<br />
H 0 : progressionsfreie 2-Jahres-Rate 0.90<br />
H1: progressionsfreie 2-Jahres-Rate 0.96<br />
Eine vergleichbare Anzahl wird in den Referenzarm randomisiert, um zu sehen, ob sich die<br />
oben zitierten Erfahrungswerte bei den aktuellen Patienten reproduzieren lassen. Insgesamt<br />
ergibt sich so eine Gesamtfallzahl von ca. 170 Patienten. Mit dieser Fallzahl kann mit guter<br />
Sicherheit eine Genauigkeit der ermittelten Erfolgsraten von ca. +/- 15 % erzielt werden, wie<br />
in der folgenden Tabelle mit Vertrauensbereichen für verschiedene potentiell ermittelte Raten<br />
dargestellt:<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
45<br />
Fallzahl progressionsfreie 2-Jahres-Rate exaktes 90 % - Konfidenzintervall<br />
84 71 ( 85 %) 77 ... 91 %<br />
84 76 ( 90 %) 83 ... 95 %<br />
84 80 ( 95 %) 89 ... 98 %<br />
7.2.2.3 Auswertungskategorien der Patienten<br />
Alle Patienten, die mindestens eine Chemo-Immuntherapie-Applikation erhalten haben, sind<br />
bezüglich Toxizität auswertbar. Im Sinne des "Intent-to-treat"-Prinzips basiert die Berechnung<br />
der Erfolgsrate primär auf allen randomisierten Patienten. Für eine Auswertbarkeit "per<br />
protocol" bzgl. des primären Zielkriteriums ist die vollständige Applikation von mindestens 2<br />
Zyklen der Therapiekombination erforderlich, es sei denn, die Behandlung muß wegen eines<br />
massiven frühen Progresses abgebrochen werden.<br />
7.2.2.4 Statistische Verfahren<br />
Die Analyse aller Parameter erfolgt deskriptiv unter Angabe von Häufigkeiten, Mittelwerten,<br />
Medianen, Wertebereichen und Konfidenzintervallen. Bei eventuell zum Vergleich der Therapiearme<br />
oder von Subgruppen durchgeführten explorativen statistischen Tests werden explizite<br />
p-Werte angegeben. Eine Adjustierung des Signifikanzniveaus in Hinblick auf eine<br />
Multiplizität der Analyse wird in der Regel nicht vorgenommen, so daß die p-Werte einen auf<br />
den Einzelvergleich und nicht auf das Gesamtexperiment bezogenen -Fehler reflektieren.<br />
Soweit nicht anders angegeben, kommen zweiseitige Tests zur Anwendung. Die unten aufgeführten<br />
statistischen Methoden sind üblicherweise für die bei derartigen Studien zu erwartenden<br />
Daten und Verteilungen geeignet. Die Eignung wird nach der Erfassung der Daten geprüft.<br />
Nötigenfalls wird die Wahl der Methodik entsprechend modifiziert.<br />
Objektive Remissionsraten, Toxizitätshäufigkeiten, Überlebens- bzw. progressionsfreie Überlebensraten<br />
zu bestimmten Zeitpunkten werden je nach Ausprägungsart und Umfang mittels<br />
Fisher´s Exact Test, dem 2 -Test oder dem Mantel-Haenszel-Test (bzw. Trendtest von Cochran<br />
und Armitage) verglichen. Kontinuierlich ausgeprägte Daten wie Laborwerte oder Dosierungen<br />
werden mit dem Wilcoxon-Test für unabhängige bzw. verbundene Stichproben analysiert.<br />
Ereignisbezogene Daten wie die progressionsfreie bzw. die Gesamtüberlebenszeit werden<br />
nach der Life-Table-Methode von Kaplan und Meier dargestellt und ggf. mit dem Logrank-<br />
Test verglichen. Falls die dem Peto-Logrank-Test 56-58 zugrundeliegende Annahme des "Proportional<br />
Hazard" nicht erfüllt ist 59 , wird Gehans Generalisierung des Wilcoxon-<br />
Rangsummentests auf zensierte Daten 60 herangezogen, und zwar vorzugsweise in ihrer Modifikation<br />
durch Peto 56 und Prentice 61 . Hierbei werden im Bedarfsfalle weitere prognostische<br />
Schichten berücksichtigt. 57,58<br />
Für die univariate Betrachtung prognostischer Faktoren kommen die o.g. Methoden entsprechend<br />
zur Anwendung. Bei einer ggf. durchzuführenden multivariaten Analyse werden geeignete<br />
Regressionsmodelle verwendet (logistische Regression, Proportional Hazard Regression<br />
Model).<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
46<br />
8 Dokumentation und Monitoring<br />
8.1 Dokumentationsmaterial<br />
Die teilnehmenden Institutionen verpflichten sich zu einer sorgfältigen und vollständigen Dokumentation<br />
des Krankheitsverlaufes jedes Patienten. Nach Aufnahme des Patienten in die<br />
Studie erhält der behandelnde Arzt von dem zuständigen Studiensekretariat umgehend eine<br />
Dokumentationsmappe für diesen Patienten.<br />
Die Dokumentationsmappe enthält:<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
die Meldebestätigung<br />
Bögen zur Materialeinsendung für die wissenschaftlichen Begleitprojekte<br />
das Flow-chart der Studie<br />
eine Seite mit Ansprechpartnern<br />
Hinweise zum Ausfüllen der Dokumentationsbögen<br />
Adressenetiketten zum Einsenden der Bögen<br />
Dokumentationsbögen<br />
Bögen zur Meldung Schwerwiegender Unerwünschter Ereignisse<br />
(Dokumentationsbögen zur Strahlentherapie werden mit dem Vorschlag der Referenzstrahlentherapie<br />
an den Strahlentherapeuten versandt.)<br />
8.2 Bearbeitung der Dokumentation<br />
Die sorgfältig ausgefüllten Dokumentationsbögen werden an das Studiensekretariat geschickt.<br />
Die Bearbeitung der eingesandten Dokumentationsbögen erfolgt in mehreren Schritten:<br />
Schritt 1 (Vorprüfung):<br />
Alle Dokumentationsbögen werden vom Studienarzt im Studiensekretariat auf folgende Gesichtspunkte<br />
hin überprüft:<br />
<br />
<br />
Abweichen vom Studienprotokoll;<br />
Auftreten von Unerwünschten Ereignissen;<br />
Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse (SUE-Meldefax)<br />
Dies dient dazu, rechtzeitig medizinische Probleme zu erkennen und gezielte Nachfragen auszulösen.<br />
Außerdem werden die Dokumentationsbögen auf Plausibilität und Vollständigkeit<br />
überprüft. Bei medizinischen Unklarheiten ruft der Studienarzt gegebenenfalls beim behandelnden<br />
Arzt an, um Mißverständnisse aufzuklären oder ausstehende Informationen zu erhalten.<br />
Datenkorrekturen, die sich daraus ergeben, werden auf den jeweiligen Dokumentationsbögen<br />
vermerkt und vom Studienarzt datiert unterzeichnet. Anschließend werden die Dokumentationsbögen<br />
zur weiteren Bearbeitung an die Biometrie in Münster gesandt.<br />
Schritt 2 (Überprüfung der Dokumentation):<br />
In der Dokumentationszentrale in Münster werden alle Dokumentationsbögen registriert und<br />
auftretende Ereignisse und Protokollabweichungen in der Datenbank vermerkt. Die Bögen<br />
werden auf Vollständigkeit, Plausibilität und Korrektheit geprüft. Gegebenenfalls wird die<br />
teilnehmende Institution schriftlich oder telefonisch um ausstehende oder um zusätzliche Informationen<br />
gebeten. Ausstehende Dokumentationsbögen werden regelmäßig angemahnt.<br />
Vor allem wird auf eine kontinuierliche Dokumentation der Nachsorge geachtet. Gegebenenfalls<br />
werden Patienten zur Vorstellung bei Ärzten ihrer Wahl aufgefordert. Es werden außer-<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
47<br />
dem die Urteile der Referenzpathologie und der Referenzstrahlentherapie sowie die Daten aus<br />
den Begleituntersuchungen eingeholt.<br />
Schritt 3 (Datenbank; Data Entry):<br />
Die vorgeprüften Dokumentationsbögen werden über entsprechend vorbereitete Masken in<br />
die Datenbank eingegeben. Alle Daten werden zur Gewährleistung einer hohen Datenintegrität<br />
in einem sogenannten „second look“ von einem zweiten Datenerfasser geprüft.<br />
Schritt 4 (Auswertbarkeit):<br />
In gemeinsamen Konferenzen von Studienarzt, Dokumentar und Biometriker wird die Auswertbarkeit<br />
jedes einzelnen Patienten nach Vorliegen der gesamten Therapiedokumentation<br />
und des Urteils der Referenzpathologie erklärt und die Wertung eventueller Protokollabweichungen<br />
festgelegt.<br />
Die Vorprüfung und das 1. Monitoring der Dokumentationsbögen (Schritt 1) erfolgen im Studiensekretariat.<br />
Die Schritte 2 und 3 werden von der Biometrie der Studie (Prof.Dr. Köpcke,<br />
Dr. Heinecke) durchgeführt. Schritt 4 (Auswertbarkeitserklärung) erfolgt im Rahmen halbjährlicher<br />
Treffen von Studienarzt, Biometriker und Dokumentar.<br />
9 Referenzbeurteilungen<br />
9.1 Referenzpathologie<br />
Das Referenzpanel der Pathologen dient der Qualitätssicherung in der histopathologischen<br />
Diagnostik. Diesem Panel gehören folgende Mitglieder an:<br />
Prof.Dr. P. Möller, Ulm (Koordination)<br />
Prof.Dr. A.C. Feller, Lübeck<br />
Prof.Dr. M.-L. Hansmann, Frankfurt<br />
Prof.Dr. H.K. Müller-Hermelink, Würzburg<br />
Prof.Dr. R. Parwaresch (Dr. M. Tiemann), Kiel<br />
Prof.Dr. H. Stein, Berlin<br />
Die histologische Diagnose erfolgt an multiplen Biopsien primär durch den örtlichen Pathologen,<br />
der möglichst frühzeitig auf die Referenzpathologie im Rahmen der Studie hingewiesen<br />
werden soll. Merkblätter mit Einzelheiten und Formblätter finden sich im Anhang der einzelnen<br />
Studienprotokolle.<br />
Wann immer möglich sollte seitens der über die Studie informierten Primärpathologen Frischmaterial<br />
oder zumindest (formalinfixiertes) Naßmaterial für immunologische und molekularbiologische<br />
Untersuchungen asserviert oder direkt an eine der o.a. Referenzpathologien geschickt<br />
werden. Frischmaterial sollte in einem Weichplastikröhrchen in physiologischer Kochsalzlösung<br />
in flüssigem Stickstoff schockgefroren und darin oder bei –80°C gelagert werden. Für molekularbiologische<br />
Untersuchungen ( sowie eingeschränkt für immunhistochemische Untersuchungen)<br />
ist auch Material verwendbar, das im Rahmen einer gegebenenfalls stattgehabten Schnelldiagnostik<br />
tiefgefroren und anschließend ebenfalls bei –80°C eingelagert wurde.<br />
Die vorläufige Aufnahme des Patienten in die Studie erfolgt mit der Lymphomdiagnose bzw. der<br />
Lymphomverdachtsdiagnose seitens des Primärpathologen. Danach erhält der lokale Pathologe,<br />
der die Diagnose gestellt hat, ein Schreiben der Praxis/Klinik mit der Bitte, die Paraffinblöcke<br />
und eventuelles Restmaterial mit einer Kopie seines Befundberichtes an einen der Referenzpathologen<br />
zu schicken (falls dies nicht bereits erfolgt ist) und einen beigefügten Meldezettel mit<br />
der Information, an welches Referenzzentrum das Material gesandt wurde, an die Studienzentrale<br />
und den koordinierenden Referenzpathologen zu faxen. In der Biometrie in Münster erfolgt<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
48<br />
die Registrierung des Patienten, des Primärpathologen und des beauftragten Referenzpathologen<br />
sowie das Monitoring zum Materialversand und zur Diagnoseverschlüsselung.<br />
Ohne referenzpathologisches Urteil des paraffineingebetteten Gewebes kann ein Patient<br />
nicht in die Endauswertung für die Therapie aufgenommen werden.<br />
Die Referenzpathologie bearbeitet das eingegangene Material in zwei Schritten:<br />
Schritt 1: Nach Eingang der Proben wird vom Referenzpathologen umgehend festgestellt,<br />
welcher histologische Subtyp eines Lymphoms vorliegt. Sollte sich hierdurch eine therapierelevante<br />
Änderung der Diagnose ergeben, so wird diese Feststellung sofort der einsendenden<br />
Praxis/Klinik, den primär untersuchenden Pathologen und der Studienzentrale mitgeteilt. Die<br />
endgültige Referenzdiagnose wird ebenfalls an die Praxis/Klinik, den Primärpathologen und<br />
der Studienzentrale übermittelt. Das Ziel dieses ersten Schrittes ist es, die Diagnose abzusichern.<br />
Schritt 2: Alle Fälle werden im Rahmen einer zweiten, übergeordneten Referenzbeurteilung<br />
in jährlichen Panelsitzungen von jedem Panelpathologen einzeln und unabhängig voneinander<br />
beurteilt. In der anschließenden Diskussion wird in strittigen Fällen eine Konsensusdiagnose<br />
erstellt, die als endgültige wissenschaftliche Diagnose definiert und gespeichert wird. Diese<br />
Daten werden zum Zweck der Metaanalytik (Intra- und Interobserver-Reliabilität) gespeichert.<br />
Über das Ergebnis der endgültigen wissenschaftlichen Klassifikation durch das Gremium<br />
der Referenzpathologen werden die Studienzentrale und der primär untersuchende Pathologe<br />
unterrichtet.<br />
Der Primärpathologe wird in Kenntnis der initialen Referenzdiagnose die histopathologische<br />
Diagnostik im weiteren Verlauf eigenverantwortlich weiterbetreuen können. Er kann, muß<br />
aber nicht, den jeweiligen Referenzpathologen dabei mit einbinden oder konsultieren. Eine<br />
erneute Referenzbeurteilung wird nur dann erforderlich, wenn seitens des Primärpathologen<br />
eine Tumorprogression vermutet oder definitiv diagnostiziert wird. In diesem Fall wiederholen<br />
sich Schritt 1 und Schritt 2.<br />
Diese Studie definiert die referenzpathologische Tätigkeit als studienbegleitende wissenschaftliche<br />
Leistung des jeweiligen referenzpathologischen Instituts.<br />
Die Referenzdiagnostik wird fallbezogen aus Geldern der Studiengruppe finanziert („Fallpauschale“).<br />
Ein „Fall“ ist eine bioptische oder chirurgische Episode, die zu einer histopathologischen<br />
Diagnose führt. So ist eine Primärbiopsie eines Patienten X ein „Fall“ und eine spätere<br />
Kontrollbiopsie vom selben Patienten X ein zweiter „Fall“.<br />
9.2 Referenzstrahlentherapeutische Beurteilung<br />
Die Referenzstrahlentherapie hat die Aufgabe, die Qualität der durchzuführenden Strahlentherapie<br />
sicherzustellen. Zusammen mit den der Protokollkommission angehörenden Strahlentherapeuten<br />
organisiert sie darüber hinaus klinisch-wissenschaftliche Begleitforschung radiotherapeutischer<br />
Aspekte. Die Aufgabe der Qualitätssicherung in der Studie wird folgendermaßen<br />
bearbeitet:<br />
Auf der Basis der Eingangsdokumentation der gemeldeten Patienten erstellt die Referenzstrahlentherapie<br />
einen Bestrahlungsvorschlag, den sie an den behandelnden Strahlentherapeuten<br />
versendet. Nach Abschluß der Bestrahlungsplanung schickt der behandelnde Strahlentherapeut<br />
die wesentlichen diagnostischen CT-Bilder vor Chemotherapie, nach Chemotherapie<br />
(dies können auch Planungs-CT’s sein) sowie Isodosenplan, Simulationsbilder und erste Verifikationsbilder<br />
an die Referenzstrahlentherapie in Münster. Dies soll unmittelbar zu Beginn<br />
der therapeutischen Bestrahlungen erfolgen. Die Referenzstrahlentherapie prüft innerhalb von<br />
48 Stunden die Unterlagen, gibt eine Rückmeldung über etwaig erforderliche Änderungen des<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
49<br />
Bestrahlungskonzepts oder der Bestrahlungstechnik an den behandelnden Strahlentherapeuten,<br />
legt eine digitale Dokumentation der eingereichten Unterlagen an und schickt diese dem<br />
Einsender wieder zurück. Nach Abschluß der Bestrahlung übersendet der behandelnde Strahlentherapeut<br />
etwaige weitere Simulations- und Verifikationsaufnahmen (Feldumstellungen!)<br />
neben den Dokumentationsbögen zur Therapie zusätzlich an die Referenzstrahlentherapie.<br />
Diese Unterlagen werden der digitalen Dokumentation hinzugefügt und sodann dem Einsender<br />
zurückgegeben. Abschließend beurteilt die Referenzstrahlentherapie die Korrektheit der<br />
durchgeführten Bestrahlung.<br />
Mit diesem Verfahren soll sichergestellt werden, daß<br />
1. nach den Richtlinien der Studie bestrahlt wird,<br />
2. etwaige Bestrahlungsfehler soweit wie möglich vermieden werden,<br />
3. bei Besonderheiten, die eine suffiziente oder nebenwirkungsarme Bestrahlung unmöglich<br />
machen, etwaige Alternativen rechtzeitig überlegt werden können.<br />
4. eine spätere Analyse der Rezidive hinsichtlich einer adäquaten Strahlentherapie möglich<br />
ist.<br />
Insgesamt stellt die Aktivität der Referenzstrahlentherapie eine Maßnahme zur Qualitätssicherung<br />
der Bestrahlung dar.<br />
Im Rahmen der klinisch wissenschaftlichen Begleitforschung radiotherapeutischer Aspekte<br />
nimmt die Referenzstrahlentherapie in Zusammenarbeit mit den in der Protokollkommission<br />
vertretenen Strahlentherapeuten eine Analyse aufgetretener Rezidive bezüglich einer adäquaten<br />
Strahlentherapie vor. Hierfür benötigt sie eine exakte Information über Ort und Ausdehnung<br />
des Rezidivs, bei Rezidiven im <strong>Magen</strong> auch die genaue Lokalisation des Rezidivtumors<br />
im <strong>Magen</strong>. Sie überprüft insbesondere, inwieweit als mögliche Ursache für das Rezidiv die<br />
Modalitäten der Bestrahlung in Frage kommen. Wenn für diese Fragestellung die in der Referenzstrahlentherapie<br />
vorhandene Dokumentation über die durchgeführte Bestrahlung nicht<br />
ausreicht, fordert die Referenzstrahlentherapie für die Rezidivanalyse erneut die Bestrahlungsunterlagen<br />
bei dem behandelnden Strahlentherapeuten an.<br />
10 Arbeitsgruppen/Wissenschaftliche Begleitprojekte<br />
10.1 Toxizität und Späteffekte<br />
Die Arbeitsgruppe hat die Aufgabe, die Akuttoxizität sowie unerwünschte Späteffekte der<br />
Behandlungen zu kontrollieren. Bezüglich der Strahlentherapie basieren die Empfehlungen in<br />
der dritten Studiengeneration auf den Erfahrungen der zwei ersten Münsteraner Studien. Hier<br />
hatte eine Toxizitätsanalyse gezeigt, daß die Bestrahlungen im Rahmen der Studien mit einer<br />
geringen und tolerablen Toxizität durchführbar waren. Da die in den zwei Münsteraner Studien<br />
durchgeführten Toxizitätsanalysen mit Bezug auf die Strahlentherapie jedoch nur ein<br />
Teilkollektiv erfaßt haben und retrospektiv durchgeführt wurden, sind weitere Erhebungen im<br />
Rahmen der jetzt durchgeführten Studie prospektiv erforderlich.<br />
Die vorgesehenen Untersuchungen beziehen sich insgesamt sowohl auf klinische Daten wie<br />
auch auf technische Befunde. Bezüglich der Strahlentherapie sind insbesondere Organtoxizitäten<br />
bezüglich der Leber sowie eine etwaige Beeinträchtigung der <strong>Magen</strong>schleimhaut von<br />
besonderem Interesse. Bezüglich der medikamentösen Behandlungen ist ebenfalls die Entwicklung<br />
der Schleimhauttoxizität im <strong>Magen</strong> von besonderem Interesse, darüber hinaus weitere<br />
Organtoxizitäten, die insbesondere in Abhängigkeit vom Ausgangszustand des Patienten<br />
zu bewerten sind. In der Arbeitsgruppe sollen wegen des Spektrums der Aufgabenstellung<br />
Strahlentherapeuten, Internisten und Biometriker zusammenarbeiten.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
50<br />
Zur Erfassung der Toxizitäten wurde ein Dokumentationsbogen nach modifizierten CTC-<br />
Kriterien erstellt, in die auch spezielle radiotherapeutische Kriterien eingearbeitet wurden.<br />
Der Bogen soll bei jeder Nachsorgeuntersuchung durch Ankreuzen ausgefüllt und dann an die<br />
Studienzentrale eingeschickt werden. Die Arbeitsgruppe Toxizität und Späteffekte wird die<br />
Qualität der Dokumentation fortlaufend kontrollieren und in kurzen Abständen Zwischenergebnisse<br />
zur Toxizität erarbeiten.<br />
10.2 Wissenschaftliches Begleitprogramm<br />
Zu definierten Zeitpunkten innerhalb der Studie (Ersterhebung, Zwischen- und Abschlußstaging,<br />
Nachsorge) soll Material für wissenschaftliche Begleituntersuchungen entnommen und<br />
eingesandt werden. Die entsprechenden Materialentnahmen sind zu den jeweiligen Zeitpunkten<br />
klinisch indiziert und stellen keine zusätzliche Belastung für den Patienten dar. Durch die<br />
enge Zusammenarbeit mehrerer Forschergruppen im Rahmen einer multizentrischen Studie<br />
und den dadurch möglichen Vergleich wissenschaftlicher und klinischer Daten besteht die<br />
Chance, den klinischen Stellenwert experimentell erhobener Daten zu bestimmen. Die Patienten<br />
stimmen mit ihrer Unterschrift auf der Patienteneinverständniserklärung der Durchführung<br />
der wissenschaftlichen Untersuchungen zu unter der Bedingung, daß keine kommerziellen<br />
Projekte durchgeführt werden. Die Patienten stellen der Studienzentrale Lymphknotenund<br />
Blutproben zur Verfügung. Die behandelnden Ärzte werden gebeten, das Material zum<br />
Zeitpunkt des Stagings, Restagings und während der Nachsorge an die entsprechenden Sammelstellen<br />
für Material zu schicken. In Abhängigkeit von der Art des Materials erfolgt die<br />
Sammlung an unterschiedlichen Stellen. Ein Monitoring des Versands, der Lagerung und der<br />
Verwendung des Materials im Rahmen von wissenschaftlichen Projekten erfolgt durch die<br />
Biometrie in Münster. Wissenschaftliche Projekte bedürfen der Zustimmung der Protokollkommission.<br />
11 Ethische Grundlagen<br />
Die vorliegende Studie wird unter Berücksichtigung der ICH-GCP-Kriterien durchgeführt.<br />
Jeder Studienteilnehmer verpflichtet sich, die Deklaration von Helsinki zu beachten.<br />
Der Protokollentwurf dieser Studie wurde auf der Sitzung der Protokollkommission am 18.<br />
Dezember 2002 und den Teilnehmern der Studiengruppe gebilligt. Das Studienprotokoll, Version<br />
1.1, wurde der zuständigen Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe und der<br />
Medizinischen Fakultät der Westfälischen Wilhelms Universität Münster vorgelegt und auf<br />
der Sitzung vom 15. Dezember 2003 diskutiert. Die im Schreiben der Kommission vom 6.<br />
Januar 2004 vorgeschlagenen Änderungen sind ab Version 1.2 im Protokoll enthalten. Eine<br />
Kopie des Votums findet sich im Anhang. Die Ethikkommission wird über mögliche Änderungen<br />
oder Addenda zu diesem Protokoll umgehend informiert. Änderungen treten erst in<br />
Kraft, wenn ein positives Votum der zuständigen Ethikkommission vorliegt. Sollten im Vergleich<br />
zu den Studien der 1. und 2. Generation aus dieser Studiengruppe gehäuft Schwerwiegende<br />
Unerwünschte Ereignisse (SUE) eintreten, so wird die Ethikkommission hierüber informiert<br />
und ein Votum eingeholt, ob Bedenken gegen eine Fortführung der Studie oder eines<br />
Studienarms bestehen. Es wird darauf hingewiesen, daß jeweils regional abhängig Studienteilnehmer<br />
die für ihr Zentrum zuständige Ethikkommission informieren und die Notwendigkeit<br />
eines separaten Votums klären müssen. Patienten dürfen in diesen Fällen erst dann in die<br />
Studie aufgenommen werden, wenn das positive Votum der zuständigen Ethikkommission<br />
vorliegt.<br />
Das Amendment vom 10.04.2007 wurde der Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe<br />
und der Medizinischen Fakultät der Westfälischen Wilhelms Universität<br />
Münster vorgelegt. Das positive Votum erfolgte mit Datum vom 04.06.2007.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
51<br />
12 Organisation<br />
12.1 Datenverarbeitung<br />
Die wie in Abschnitt 8 beschrieben erfaßten Daten werden in eine Studiendatenbank eingegeben.<br />
Die Studiendatenbank wird von dem verantwortlichen Biometriker in Zusammenarbeit<br />
mit dem Dokumentar auf Fehler überprüft, validiert und zum Einsatz freigegeben. Es erfolgt<br />
eine tägliche Komplettsicherung aller Daten. Durch ein hierarchisches Zugriffskonzept ist ein<br />
unberechtigter Zugriff auf die Studiendaten unmöglich. Die Anonymität der Daten im Rahmen<br />
von statistischen Auswertungen ist sichergestellt. Die Dokumentationsbögen werden<br />
mindestens 10 Jahre in den Studiensekretariaten und bei der Biometrie in Münster aufgehoben.<br />
Die elektronisch erfaßten Daten werden mindestens 20 Jahre bei der Biometrie in Münster<br />
aufbewahrt. Zwischen- und Abschlußberichte werden mindestens 20 Jahre bei den Studiensekretariaten<br />
aufbewahrt.<br />
Die Daten und Dokumente im Rahmen der Referenzstrahlentherapie werden entsprechend<br />
dort archiviert.<br />
Die behandelnden Ärzte der teilnehmenden Zentren sollen die Studienunterlagen (Patienteneinverständniserklärung,<br />
Protokoll der Patienteneinverständniserklärung, ausgefüllte und eingesandte<br />
Dokumentationsbögen) bis zum Zeitpunkt des Vorliegens des Abschlußberichtes der<br />
Studie aufbewahren.<br />
12.2 Nachträgliche Protokolländerungen<br />
Nachträgliche Änderungen des Protokolls können nur durch Beschluß der Protokollkommission<br />
erfolgen. Sie beschließt auch, wann solche Protokolländerungen wirksam werden sollen.<br />
Die gemeinsame Studienleitkommission im Studienhaus Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft<br />
wird unterrichtet. Für alle nachträglichen Änderungen wird ein Votum der zuständigen<br />
Ethikkommission eingeholt. Bestehen gegen die Protokolländerungen keine Bedenken,<br />
werden die Studienteilnehmer über diese Protokolländerungen schriftlich informiert. Außerdem<br />
werden im Studienbuch Datum der Protokolländerung durch die Protokollkommission,<br />
des Votums der Ethikkommission, der Information der Studienteilnehmer und des Inkrafttretens<br />
der Änderungen festgehalten. Die Änderungen müssen außerdem als Amendement im<br />
Studienprotokoll festgehalten werden.<br />
12.3 Finanzierung<br />
Eine Unterstützung für die Durchführung dieser Studie wird bei der Deutschen Krebshilfe/Mildred-Scheel-Stiftung<br />
beantragt.<br />
12.4 Publikationsvereinbarungen<br />
Über die Autorenschaft entscheidet die Leitkommission. Neben dem konzeptionellen Beitrag<br />
wird die aktive Mitarbeit in der Studie - gemessen an der Mitarbeit in Arbeitsgruppen und der<br />
Zahl der rekrutierten Patienten - berücksichtigt. Manuskripte dürfen erst eingereicht werden,<br />
wenn alle Autoren ihre Zustimmung zum Inhalt des Manuskripts gegeben haben. Der federführende<br />
Autor geht von der Zustimmung der Koautoren aus, wenn er nicht binnen 4 Wochen<br />
nach Verschickung des Manuskriptentwurfs von den Koautoren über Änderungswünsche informiert<br />
wird.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
52<br />
13 Literaturverzeichnis<br />
1 Stansfeld AG, Diebold J, Noel H et al. Updated Kiel classification for lymphomas Lancet. 1988;1:292-293.<br />
2 National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas: Summary and description of a<br />
working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer.<br />
1982;49:2112-2135.<br />
3 Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma.<br />
Cancer. 1983;52:1410-1416.<br />
4 Isaacson PG, Spencer J, Wright DH. Classifying primary gut lymphomas. Lancet. 1988;2:1148-1149.<br />
5 Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from<br />
the International Lymphoma Study Group [see comments]. Blood. 1994;84:1361-1392.<br />
6 Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic<br />
and lymphoid tissue: Report of the clinical advisory committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin<br />
Oncol. 1999;17:3835-3849.<br />
7 World Health Organization classifications of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid<br />
tissues. Lyon: IARC Press; 2001.<br />
8 Koch P, Berdel WE, Willich N, Tiemann M, Parwaresch R. Grading in Marginal-zone lymphomas. J Clin Oncol.<br />
2000;18:2788.<br />
9 Wotherspoon AC, Ortiz Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell<br />
gastric lymphoma. Lancet. 1991;338:1175-1176.<br />
10 Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE, Spencer J. The response of cells from low-grade B-cell gastric lymphomas of mucosa-associated<br />
lymphoid tissue to Helicobacter pylori. Lancet. 1993;342:571-574.<br />
11 Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosaassociated<br />
lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet. 1993;342:575-577.<br />
12 Bayerdörffer E, Neubauer A, Rudolph B et al. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid<br />
tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. Lancet. 1995;345:1591-1594.<br />
13 Zucca E, Roggero E, Cavalli F. Gastric MALT lymphomas, new insight and still unanswered questions . Ital J Gastroenterol<br />
Hepatol. 1998;30:5-9.<br />
14 Sackmann M, Morgner A, Rudolph B et al. Regression of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter<br />
pylori is predicted by endosonographic staging. MALT Lymphoma Study Group. Gastroenterology. 1997;113:1087-<br />
1090.<br />
15 Koch P, del Valle F, Berdel WE et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma I: Anatomical and histological<br />
distribution, clinical features, and survival data of 371 patients registered in the German Multicenter Study (GIT <strong>NHL</strong><br />
01/92). J Clin Oncol. 2001;19:3861-3873.<br />
16 Blackledge G, Bush H, Dodge OG, Crowther D. A study of gastro-intestinal lymphoma. Clin Oncol. 1979;5:209-219.<br />
17 Herrmann R, Panahon AM, Barcos MP, Walsh D, Stutzman L. Gastrointestinal involvement in non-Hodgkin's lymphoma.<br />
Cancer. 1980;46:215-222.<br />
18 Rohatiner A, d'Amore F, Coiffier B et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications<br />
of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol. 1994;5:397-400.<br />
19 Shimodaira M, Tsukamoto Y, Niwa Y et al. A proposed staging system for primary gastric lymphoma. Cancer.<br />
1994;73:2709-2715.<br />
20 Musshoff K. Klinische <strong>Stadien</strong>einteilung der Nicht-Hodgkin-Lymphome. Strahlentherapie. 1977;153:218-221.<br />
21 Radaszkiewicz T, Dragosics B, Bauer P. Gastrointestinal malignant lymphomas of the mucosa-associated lymphoid<br />
tissue: factors relevant to prognosis. Gastroenterology. 1992;102:1628-1638.<br />
22 Junginger T, Hossfeld DK, Müller RP. Konsensus der CAO, AIO und ARO zur Diagnostik und Therapie des primären<br />
<strong>Magen</strong>lymphoms. Onkologie. 1996;19:360-363.<br />
23 Maor MH, Velasquez WS, Fuller LM, Silvermintz KB. Stomach conservation in stages IE and IIE gastric non-Hodgkin's<br />
lymphoma. J Clin Oncol. 1990;8:266-271.<br />
24 Morton JE, Leyland MJ, Vaughan Hudson G et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma: A review of 175<br />
British National Lymphoma Investigation cases. Br J Cancer. 1993;67:776-782.<br />
25 Brincker H, d'Amore F. A retrospective analysis of treatment outcome in 106 cases of localized gastric non-Hodgkin<br />
lymphomas. Leuk Lymphoma. 1995;18:281-288.<br />
26 Coiffier B, Salles G. Does surgery belong to medical history for gastric lymphomas Ann Oncol. 1997;8:419-421.<br />
27 Schechter NR, Portlock CS, Yahalom J. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach with<br />
radiation alone. J Clin Oncol. 1998;16:1916-1921.<br />
28 Cortelazzo S, Rossi A, Roggero F et al. Stage-modified international prognostic index effectively predicts clinical outcome<br />
of localized primary gastric diffuse large B-cell lymphoma. International Extranodal Lymphoma Study Group<br />
(IELSG). Ann Oncol. 1999;10:1433-1440.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
53<br />
29 Koch P, del Valle F, Berdel WE et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma II: Combined surgical and<br />
conservative or conservative management only in localized gastric lymphoma. Results of the prospective German multicenter<br />
study (GIT <strong>NHL</strong> 01/92). J Clin Oncol. 2001;19:3874-3883.<br />
30 Koch P, Willich N, Brockmann J, Tiemann M, and Berdel WE. Localized primary gastric lymphoma (PGL): Treatment<br />
results in 369 patients from two consecutive multicentre studies. Proc Asco. 2001;20:297a.<br />
31 Fischbach W, Dragosics B, Kolve-Gobeler ME et al. Primary gastric B-cell-lymphoma:Results of a prospective multicenter<br />
study. Gastroenterology. 2000;119:1191-1202.<br />
32 Fischbach W. Gastrointestinale Lymphome. Ätiologie, Pathogenese und Therapie. Internist. 2000;41:831-840.<br />
33 Brittinger G, Musshoff K, Bremer K, Meusers P. Grundlagen und allgemeine Probreme der Therapie der Non-Hodgkin-<br />
Lymphome. Internist. 1980;21:493-501.<br />
34 Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S et al. Comparison of a standard regimen (CHOP with three intensive chemotherapy<br />
regimens for advanced Non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993;328:1002-1006.<br />
35 Bagley CM, DeVita VT, Berad CW, Canellos GP. Advanced lymphosarcoma: Intensive cyclical combination chemotherapy<br />
with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Ann Intern Med. 1972;76:227-234.<br />
36 Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M et al. 2-Weekly CHOP (CHOP-14): The new standard regimen for patients with<br />
aggressive non-Hodgkin's lymphoma (<strong>NHL</strong> >60 Years of Age. Blood. 2001;98:725a.<br />
37 Morgner A, Miehlke S, Fischbach W et al. Complete remission of primary high-grade B-cell gastric lymphoma after cure<br />
of Helicobacter pylori. J Clin Oncol. 2001;19:2041-2048.<br />
38 Maloney DG, Liles TM, Czerwinski DK et al. Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-<br />
CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma. Blood. 1994;84:2457-2466.<br />
39 Maloney DG, Smith B, Rose A. Rituximab: Mechanism of action and resistance. Semin Oncol. 2002;29 Suppl 2:2-9.<br />
40 McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK et al. Rituximab chimeric Anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed<br />
indolent lymphoma: Half of patients respond to a four- dose treatment program. J Clin Oncol. 1998;16:2825-2833.<br />
41 Link BK, Grossbard ML, Fisher RI et al. Phase II pilot study of the safety and efficacy of Rituximab in combination with<br />
CHOP chemotherapy in patients with previously untreated intermediate- or high-grade <strong>NHL</strong>. Proc Asco. 1998;17:3a.<br />
42 Vose JM, Link BK, Grossbard ML et al. Phase II study of Rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients<br />
with previously untreated, aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2001;19:389-397.<br />
43 Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus Rituximab compared with CHOP alone in elderly patients<br />
with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235-242.<br />
44 Willich NA, Reinartz G, Horst EJ et al. Operative and conservative management of primary gastric lymphoma: Interim<br />
results of a German multicentre study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;46:895-901.<br />
45 Reinartz G, Willich N, Koch P. Strahlentherapie bei primären gastrointestinalen Lymphomen. Chir Gastroenterol.<br />
2002;18:53-59.<br />
46 Reinartz G, Kardels B, Koch P, Willich N. Analysis of failures after whole abdominal irradiation in gastrointestinal<br />
lymphomas. Is prophylactic irradiation of inguinal lymph nodes required Strahlenther Onkol. 1999;175:601-605.<br />
47 Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized<br />
intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1998;339:21-26.<br />
48 Lewin KJ, Ranchod M, Dorfman RF. Lymphomas of the gastrointestinal tract: A study of 117 cases presenting with<br />
gastrointestinal disease. Cancer. 1978;42:693-707.<br />
49 Seegenschmiedt MH, Sauer H, Müller R-P. Interdisziplinäre Dokumentation von akuten Nebenwirkungen in der Onkologie:<br />
Common Toxicity Criteria (CTC). Forum DKG. 1998;13:178-188.<br />
50 Kloess M, Zeynalova S, Trümper L et al. Effects of G-CSF schedule on leukocyte recovery and infection rate in the<br />
CHOP-14 regimen for elderly patients with aggressive lymphoma. Proc Asco. 2004;22:597.<br />
51 Ozer H, Armitage JO, Bennett CL et al. 2000 update of recommendations for the use of hematopoetic colony-stimulating<br />
factors: Evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol. 2000;18:3558-3585.<br />
52 Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-<br />
Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol. 1999;17:1244-1253.<br />
53 Leventhal BG, Wittes RE. Research methods in clinical oncology. New York: Raven Press; 1988.<br />
54 Buyse M. Randomized designs for early trials of new cancer treatments. Drug Inf J. 2000;34:387-396.<br />
55 Fleming TR. One-sample multiple testing procedure for phase II clinical trials. Biometrics. 1982;38:143-151.<br />
56 Peto R, Peto J. Asymptotically efficient rank invariation test procedures. J Roy Stat Soc (A). 1972;135:185-206.<br />
57 Peto R, Pike MC. Design and analysis of clinical trials requiring prolonged observation of each patient (part 1). Br J<br />
Cancer. 1976;34:585-612.<br />
58 Peto R, Pike MC. Design and analysis of clinical trials requiring prolonged observation of each patient (part 2). Br J<br />
Cancer. 1977;35:1-39.<br />
59 Haybittle JL. Significance testing in the comparison of survival curves from clinical trials of cancer treatment. Rec Res<br />
Cancer Res. 1988;111:75-81.<br />
60 Gehan E. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily single censored samples. Biometrika. 1965;52:203-223.<br />
61 Prentice RL. Linear rank tests with right censored data. Biometrika. 1978;65:167-197.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
54<br />
14 Anhang<br />
14.1 Formular für die Teilnahmeerklärung der Zentren<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
FÖRMLICHE ERKLÄRUNG ZUR TEILNAHME<br />
Protokoll DSGL 01/2003<br />
Mit meiner Unterschrift erkläre ich mich bereit, mit meiner Institution an der obengenannten<br />
Studie teilzunehmen. Ich verpflichte mich, alle Patienten mit der Diagnose „<strong>Magen</strong>lymphom“,<br />
welche die Aufnahmekriterien für die Studie erfüllen, an die Studienzentrale zu melden. Ich<br />
werde die Patienten über den Inhalt der Studie aufklären und bei deren Einverständnis, die<br />
Patienten gemäß dem Studienprotokoll therapieren und eine kontrollierte Nachsorge durchführen.<br />
Für die Institution, an der ich tätig bin, ist gewährleistet, daß sowohl die chemotherapeutische<br />
Behandlung der Patienten als auch die Strahlentherapie nach den im Protokoll genannten Voraussetzungen<br />
durchführbar ist. Ich verpflichte mich, die Kooperationspartner (Pathologen,<br />
Internisten und/oder Strahlentherapeuten) meiner Einrichtung über die Studie zu informieren.<br />
Ich werde den Studienzentralen denjenigen ärztliche Mitarbeiter/in bzw. Dokumentationsbeauftragten<br />
benennen, der für die Studienzentrale als Ansprechpartner zur Verfügung steht und<br />
berechtigt und verpflichtet ist, alle Belange der Meldung, Dokumentation und Nachsorge in<br />
meiner Einrichtung zu koordinieren. Sollten Ärzte die Klinik verlassen, oder Patienten die<br />
Einrichtung wechseln, wird der Studienleitung mitgeteilt, wer die Behandlung und die weitere<br />
Dokumentation für die Studienpatienten übernimmt. Patienten mit vorzeitigem Therapieabbruch<br />
werden der Studienleitung gemeldet. Wir verpflichten uns, durch Materialeinsendungen<br />
die wissenschaftlichen Begleitprojekte zu unterstützen.<br />
Weiterhin verpflichte ich mich, persönlich oder durch einen mitarbeitenden Kollegen meiner<br />
Institution vertreten, an den regelmäßig stattfindenden Arbeitssitzungen („Studientreffen“)<br />
teilzunehmen und die Dokumentationsbögen gewissenhaft und vollständig auszufüllen und<br />
umgehend der Studienzentrale zuzuleiten.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
55<br />
Teilnahmeerklärung zu den Studien der DSGL Seite 2<br />
Leiter der Klinik (Druckschrift)<br />
Datum, Unterschrift<br />
für die Studie verantwortlicher Mitarbeiter<br />
Datum, Unterschrift<br />
Name des Co-Autors bei Publikation der Studie<br />
Datum, Unterschrift<br />
Telefon __________________________________<br />
Telefon __________________________________<br />
FAX ____________________________________<br />
Stempel<br />
E-Mail ___________________________________<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
56<br />
14.2 Patienteninformation und Protokoll der Patientenaufklärung<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Patienteninformation Studie DSGL 01/2003<br />
Original für den Patienten<br />
Kopie für den Arzt<br />
Kopie für das Studiensekretariat<br />
Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient,<br />
Wir möchten Sie um Ihr Einverständnis zur Teilnahme an einer klinischen Studie im Rahmen<br />
der Deutschen Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome (DSGL) bitten.<br />
Sinn der Studie<br />
Studien wie diese werden durchgeführt, um etablierte Therapieverfahren zu verbessern. Man<br />
nennt sie auch „Therapieoptimierungsstudien“. Dabei kann das Ziel einerseits sein, bessere<br />
Behandlungsergebnisse zu erreichen – letztlich also die Heilungsrate zu erhöhen. Anderseits<br />
kann es aber auch Ziel sein, durch Änderung der etablierten Therapie bei gleicher Effektivität<br />
die Nebenwirkungen der Behandlung zu vermindern.<br />
Es werden keine neuen Medikamente getestet. Die gegebenenfalls zur Anwendung kommenden<br />
Medikamente und die Strahlentherapie sind seit Jahren bezüglich ihrer Wirkung und<br />
Nebenwirkung bekannt, und Ihre behandelnden Ärzte haben Erfahrung in Ihrer Anwendung.<br />
Die DSGL ist ein Zusammenschluß deutscher Studiengruppen, die zu Beginn der 90er Jahre<br />
begonnen haben, Konzepte zur Behandlung Ihrer Erkrankung zu entwickeln. Das Studienprotokoll<br />
01/2003 ist das Ergebnis der bisher durchgeführten Studien, die weltweit Anerkennung<br />
gefunden haben. In konsequenter Fortsetzung der bisherigen Untersuchungen soll insbesondere<br />
eine Verminderung von Nebenwirkungen erzielt werden.<br />
Ihre Erkrankung<br />
Ihr behandelnder Arzt hat Sie darüber aufgeklärt, daß Sie an einem <strong>Magen</strong>lymphom erkrankt<br />
sind, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems des <strong>Magen</strong>s.<br />
Die Art der für Sie vorgesehenen Behandlung hängt von verschiedenen Faktoren ab:<br />
<br />
<br />
Der feingewebliche Aufbau des Lymphoms.<br />
Die Ärzte unterscheiden grundsätzlich 2 Gruppen: Die indolenten (weniger bösartigen)<br />
und die aggressiven (mehr bösartig) Lymphome. Beide Gruppen lassen sich mit unterschiedlichen<br />
Methoden sehr gut behandeln.<br />
Die Ausdehnung des Lymphoms (Stadium).<br />
Bein Ihnen ist entweder nur der <strong>Magen</strong> (Stadium I) oder zusätzlich auch Lymphknoten<br />
erkrankt (Stadium II). Sind lediglich dem <strong>Magen</strong> benachbarte Lymphknoten betroffen,<br />
spricht man vom Stadium II 1 . Sind weitere Lymphknoten befallen, handelt es sich um<br />
das Stadium II 2 .<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
57<br />
Patienteninformation DSGL 01/2003 Seite 2<br />
<br />
Helicobacter pylori (H.p.) ist ein Bakterium, das man bei vielen Menschen, die nicht<br />
an einem Lymphom erkrankt sind, nachweisen kann. Man weiß aber auch, daß dieses<br />
Bakterium die Entstehung eines Lymphoms begünstigen kann. Ist H.p. bei Ihnen nachgewiesen<br />
worden, wird eine Medikamentenbehandlung durchgeführt („H.p. wird eradiziert“).<br />
Unter bestimmten Voraussetzungen führt in einigen Fällen bereits diese Eradikationsbehandlung<br />
zur Rückbildung des Lymphoms.<br />
Aus der Kombination dieser Faktoren ergeben sich unterschiedliche Behandlungskonzepte.<br />
Welches für Sie zutrifft, wird Ihnen Ihr Arzt genau erläutern, wenn alle Untersuchungen zur<br />
Therapieplanung abgeschlossen sind.<br />
Behandlungsarten<br />
1. Indolente Lymphome<br />
a) Antibakterielle Therapie<br />
Wird Helicobacter pylori (H.p.) bei Ihnen nachgewiesen, und handelt es sich um den häufigsten<br />
Lymphomtyp, das Marginalzonenzell-Lymphom, im begrenzten Stadium, so wird man<br />
zunächst versuchen, durch die sogenannte Eradikationsbehandlung (Kombination von Antibiotika<br />
und mit speziellem Säurehemmer) erst das Bakterium zu beseitigen (eventuell ist dazu<br />
auch ein 2. Versuch erforderlich) und dann abwarten, ob es in den folgenden Wochen und<br />
Monaten zu einer Rückbildung des Lymphoms kommt.<br />
Gelingt die Eradikation nicht, oder kommt es zu keiner Rückbildung des Lymphoms innerhalb<br />
von 12 Monaten, muß eine Strahlenbehandlung durchgeführt werden.<br />
b) Strahlentherapie<br />
Sie wird durchgeführt, wenn die Eradikation versagt hat, oder bei Ihnen kein Keim nachgewiesen<br />
wurde. Der Strahlentherapeut wird Sie genau über Planung und Durchführung der Behandlung<br />
aufklären. Sie dauert etwa 4 – 5 Wochen und wird – abgesehen von den Wochenenden<br />
– täglich durchgeführt. Sechs bis 8 Wochen nach Beendigung wird dann eine <strong>Magen</strong>spiegelung<br />
zur Kontrolle des Therapieerfolgs durchgeführt.<br />
2. Aggressive Lymphome<br />
Auch bei aggressiven Lymphomen wird, wenn Helicobacter nachgewiesen wurde, zunächst<br />
eine Keimeradikation durchgeführt. Sie kann beginnen, wenn der feingewebliche Befund des<br />
Lymphoms vorliegt, und die Untersuchungen zur Krankheitsausdehnung erfolgen.<br />
Wenn diese Untersuchungen abgeschlossenen sind wird eine Chemotherapie mit einer Kombination<br />
von 4 Medikamenten (abgekürzt CHOP) eingeleitet, die in 14-tägigem Abstand<br />
durchgeführt wird. Insgesamt sind 4 Zyklen CHOP-14 vorgesehen. Danach erfolgt eine erste<br />
Kontrolle des Therapieerfolgs durch eine <strong>Magen</strong>spiegelung.<br />
Am Tag vor jedem Therapiezyklus erhalten Sie eine Infusion mit einem Antikörper (Rituximab;<br />
abgekürzt: R), der gegen typische Merkmale der Lymphomzellen gerichtet ist. Damit<br />
können Mechanismen des Immunsystems aktiviert werden, die die bösartigen Zellen zerstören.<br />
Diese Immuno-/Chemotherapie wird R-CHOP-14 genannt..<br />
Aggressive Lymphome, die in einem Lymphknoten und nicht im <strong>Magen</strong> entstanden sind, werden<br />
mit 6-8 Zyklen CHOP + R behandelt, während Sie lediglich 4 Zyklen CHOP erhalten,<br />
weil noch eine zusätzliche Bestrahlung erfolgt. Bisher ist nicht untersucht worden, ob es sinnvoll<br />
ist, wenn eine Bestrahlung vorgesehen ist, die Gabe von R in 14-tägigem Abstand (ohne<br />
CHOP) vor, während und nach Ende der Bestrahlung fortzusetzen<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
58<br />
Patienteninformation DSGL 01/2003 Seite 3<br />
Aggressive Lymphome (Forts.)<br />
Diese Frage läßt sich durch eine sogenannte Randomisierung klären. Das heißt, daß nach dem<br />
Zufallsprinzip entschieden wird, ob Sie 4x R-CHOP + Bestrahlung oder zusätzlich 4x R während<br />
der Bestrahlung (führt nicht zur Verlängerung der Therapiedauer) erhalten. Diese Entscheidung<br />
trifft nicht Ihr behandelnder Arzt, sondern das die Studie betreuende unabhängige<br />
statistische Institut aufgrund Ihrer klinischen Daten wie Alter, Geschlecht oder Stadium der<br />
Erkrankung. Mit dieser Randomisierung müssen Sie selbstverständlich einverstanden sein.<br />
Eine Ablehnung bedeutet für Sie kein Nachteil!<br />
Die bereits angesprochene Bestrahlung beginnt etwa 4-5 Wochen nach dem 4. Zyklus R-<br />
CHOP. Sie ist in der Ausdehnung auf den Bereich des Lymphoms beschränkt und dauert etwa<br />
4 - 5 Wochen. Über Einzelheiten wird Sie der Strahlentherapeut informieren. Ca. 6 – 8 Wochen<br />
nach Ende der Behandlung wird eine Abschlußuntersuchung durchgeführt.<br />
Untersuchungen zur Therapieplanung<br />
Wichtig ist, daß Sie Ihrem Arzt genau von Ihren augenblicklichen Beschwerden, früheren Erkrankungen<br />
und möglicherweise regelmäßig eingenommen Medikamenten berichten. Das ist<br />
wichtig, um individuelle Risiken einer geplanten Therapie erkennen zu können. Aus diesen<br />
Gründen wird man auch die Funktion der Lungen prüfen und eine Ultraschalluntersuchung<br />
des Herzens durchführen, um eventuelle bisher nicht festgestellte Beeinträchtigungen dieser<br />
Organe festzustellen. Möglicherweise ergeben sich bei diesen Untersuchungen Befunde, die<br />
eine weitere Diagnostik erforderlich machen.<br />
Nachdem ein <strong>Magen</strong>lymphom bei einer <strong>Magen</strong>spiegelung und einer mikroskopischen Untersuchung<br />
des dabei entnommenen Gewebes festgestellt wurde, sind weitere Untersuchungen<br />
erforderlich, um eine mögliche über den <strong>Magen</strong> hinausgehende Verbreitung des Lymphoms<br />
festzustellen.<br />
Es wird sicherlich eine 2. Spiegelung des <strong>Magen</strong>s erforderlich sein, um die Ausdehnung im<br />
<strong>Magen</strong> selbst und möglicherweise auch in dem sich anschließenden Zwölffingerdarm genau<br />
festzulegen. Diese Spiegelung kann noch durch eine inwendige Ultraschalluntersuchung der<br />
<strong>Magen</strong>wand (Endosonographie) ergänzt werden. Außerdem können nochmals Gewebeproben<br />
entnommen werden, die zusätzlich auch von einem in der Lymphomdiagnostik besonders qualifizierten<br />
Pathologen untersucht werden sollen. Durch eine Spiegelung des Dickdarms, dem<br />
auch Gewebeproben entnommen werden, muß ein weiterer Lymphombefall ausgeschlossen<br />
werden. Natürlich werden Sie von Ihrem Arzt nochmals speziell über Techniken und Risiken<br />
der bereits genannten und noch folgenden Untersuchungen gesondert aufgeklärt werden, da<br />
Sie auch diesen Maßnahmen zustimmen müssen.<br />
Weiterhin wird man mit „bildgebenden“ Verfahren untersuchen, ob sich vergrößerte und damit<br />
möglicherweise auch betroffene Lymphknoten in Ihrem Körper befinden. Dazu benutzt<br />
man die Computertomographie, ein röntgenologisches Verfahren, mit dem man Brust- und<br />
Bauchraum durch per Computer erstellte Schnittbilder genau beurteilen kann. Zusätzlich läßt<br />
sich der Bauchraum auch durch eine Ultraschalluntersuchung beurteilen.<br />
Auch die Knochenmarkbiopsie (Punktion von Knochen im Becken unter örtlicher Betäubung)<br />
dient der Festlegung der Krankheitsausdehnung, ebenso wie eine Untersuchung durch einen<br />
HNO-Arzt. Es erfolgen Blutentnahmen für ein Blutbild und zur Überprüfung Ihrer Organfunktionen<br />
(Leber, Nieren). Fragen Sie immer Ihren Arzt, wenn Ihnen etwas unklar erscheint, und<br />
scheuen Sie sich nicht, auch ein 2. Mal zu fragen, wenn Ihrerseits Unsicherheiten bestehen.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
59<br />
Patienteninformation DSGL 01/2003 Seite 4<br />
Nebenwirkungen / Risiken<br />
a) Eradikationsbehandlung<br />
Falls Ihnen bekannt ist, daß Sie auf bestimmte Antibiotika allergischen reagieren, müssen Sie<br />
dies Ihrem Arzt mitteilen.<br />
Insbesondere durch die Zahl der Medikamente kann Übelkeit auftreten.<br />
b) Bestrahlung<br />
Unter einer Bestrahlung können Nebenwirkungen auftreten wie Appetitlosigkeit, Übelkeit,<br />
Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit, Hautveränderungen und Haarausfall im Bestrahlungsgebiet;<br />
Blutbildveränderungen wie Blutarmut und Rückgang der Blutzellen; Erhöhung der Leberwerte.<br />
Diese Nebenwirkungen sind in der Regel reversibel. Bei einer Bestrahlung im Unterbauch<br />
kann bei Frauen eine Schädigung der Eierstöcke eintreten. Fragen Sie grundsätzlich den behandelnden<br />
Strahlentherapeut nach den für Sie persönlich möglichen Nebenwirkungen.<br />
c) Chemotherapie<br />
Bekannte Nebenwirkungen, die individuell sehr unterschiedlich auftreten und empfunden<br />
werden können, sind: Übelkeit und Erbrechen; Unterdrückung der Blutbildung und Verminderung<br />
der Blutzellen, dadurch bedingtes Risiko der Infektion, Blutung und Anämie; Haarausfall;<br />
Nervenschädigung; Schädigung des Herzmuskels; Gewebeschädigung bei falscher Injektion<br />
der Chemotherapie; Blasenschädigung; allergische Reaktionen. Nach Cyclophosphamidgabe<br />
kann selten eine Entzündung der Blase oder des Darmes auftreten. Während der chemotherapeutischen<br />
Behandlung sollten Sie keine alkoholhaltigen Getränke zu sich nehmen.<br />
Während der gesamten Zeit der Chemotherapie sind sie verstärkt durch Infektionen gefährdet.<br />
Dieses gilt insbesondere für die Zeit zwischen Tag 6 und 12 nach Beginn des jeweiligen Chemotherapiezyklus,<br />
wenn es zum vorübergehenden Abfall der weißen Blutkörperchen (Leukozyten)<br />
kommt. Zur Vermeidung eines stärkeren Abfalls erhalten Sie ein Medikament, das unter<br />
die Haut gespritzt wird. Während der gesamten Behandlungszeit sollten sie daher auf eine<br />
ausreichende Hygiene, insbesondere Mundhygiene, achten. Sollte es bei Ihnen zu einem stärkeren<br />
Abfall der Leukozyten kommen wird Ihnen Ihr Arzt/Ärztin ev. Antibiotika zur Vermeidung<br />
von Infektion verordnen. Sie sollten diese entsprechend der Anweisungen einnehmen.<br />
Sollte es bei Ihnen in dieser Zeit zu Infektzeichen, insbesondere Fieber oder Schüttelfrost<br />
kommen, setzen Sie sich bitte umgehend mit Ihrem behandelnden Arzt bzw. einem Krankenhaus<br />
in Verbindung, um eine entsprechende Abklärung und zeitgerechte Einleitung einer<br />
Antibiotikabehandlung zu ermöglichen.<br />
Es ist möglich, daß während der Behandlung die Gabe von Blutprodukten, insbesondere von<br />
Erythrozyten (roten Blutkörperchen), seltener von Thrombozyten (Blutplättchen) erforderlich<br />
ist. Diese Gabe ist trotz sorgfältiger Untersuchung mit einem geringen Risiko einer Infektionsübertragung<br />
verbunden. Vor der Therapie wird Sie der behandelnde Arzt nochmals speziell<br />
aufklären.<br />
d) Allgemein<br />
Nach der Chemotherapie oder Strahlentherapie kann es, noch verstärkt durch die Gabe von<br />
Medikamenten, die Übelkeit verhindern, zur vorübergehenden Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit<br />
kommen. Sie dürfen in der betreffenden Zeit nicht eigenhändig ein Fahrzeug führen.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
60<br />
Patienteninformation DSGL 01/2003 Seite 5<br />
e) Antikörperbehandlung<br />
Die Behandlung mit dem Antikörper kann zu typischen Nebenwirkungen führen wie z.B. sogenannte<br />
„Grippesymptome“ wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopf- oder Gliederschmerzen.<br />
Möglich sind jedoch auch Kreislauf- und allergische Reaktionen (beispielsweise<br />
Blutdruckabfall, Ödeme oder Juckreiz), da ein körperfremdes Eiweiß verabreicht wird. Die<br />
mit dieser Therapie verbundenen Nebenwirkungen sind jedoch erfahrungsgemäß nur von geringer<br />
bis mittlerer Schwere. Sie treten nach den bisherigen Erfahrungen ganz überwiegend<br />
während der ersten Infusion auf und lassen im weiteren Verlauf deutlich an Intensität nach<br />
oder werden gar nicht mehr beobachtet. Falls eine derartige Nebenwirkung auftritt, wir die<br />
Behandlung unterbrochen. Sie kann jedoch nach Abklingen der Nebenwirkungen wieder aufgenommen<br />
werden..<br />
Untersuchungen Feststellung des Therapieerfolgs oder in der Nachsorge<br />
Nach Beendigung der Therapie wird eine erneute Spiegelung des <strong>Magen</strong>s erfolgen ebenso wie<br />
eine Wiederholung aller Untersuchungen, die vor oder während der Therapie einen krankhaften<br />
Befund ergeben haben. Im Rahmen der Nachsorge erfolgen <strong>Magen</strong>spiegelungen während<br />
der ersten zwei Jahre alle 3 Monate, später halbjährlich und nach 5 Jahren alle 12 Monate<br />
Verantwortlichkeiten des Patienten<br />
Sollten Sie sich dazu entschließen an der Studie teilzunehmen, werden Sie gebeten, in folgender<br />
Weise mit Ihrem behandelnden Arzt zusammenzuarbeiten und dabei folgende Punkte zu<br />
berücksichtigen:<br />
Regelmäßiges Erscheinen zu allen Kontrolluntersuchungen<br />
Einhalten der Anweisungen des behandelnden Arzt<br />
Mitteilung anderer Medikamente, die zeitgleich mit der Studie eingenommen werden<br />
Regelmäßiges Erscheinen zu allen Kontrolluntersuchungen<br />
Einhalten der Anweisungen des behandelnden Arzt<br />
Mitteilung anderer Medikamente, die zeitgleich mit der Studie eingenommen werden<br />
Mitteilung von Begleiterkrankungen; bei Frauen einer bestehenden Schwangerschaft.<br />
Während der Therapie muß eine wirkungsvolle Empfängnisverhütung erfolgen.<br />
Im Falle eines vorzeitigen Therapieabbruchs zur Abschlußuntersuchung und zu den<br />
Nachsorgeuntersuchungen zu erscheinen<br />
Weitere Informationen<br />
Dieses Studienprotokoll wurde der Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe und<br />
der Medizinischen Fakultät der Westfälischen Wilhelms Universität Münster zur Begutachtung<br />
vorgelegt und in der Sitzung vom 15.12.2003 sowie die Ergänzungen des Protokolls am<br />
10.04.2007 und 15.03.2011 positiv begutachtet. Die Teilnahme an dieser klinischen Prüfung<br />
ist freiwillig. Ihr Arzt wird Sie bitten, ein Einverständnisformular zu unterzeichnen und damit<br />
auch zu bestätigen, daß Sie vollständig über die Studie informiert wurden und deren Zielsetzung<br />
verstehen. Der behandelnde Arzt ist bereit, alle die Prüfung betreffenden Fragen in Einzelheiten<br />
zu erläutern, auch jederzeit während des weiteren Studienverlaufs.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
61<br />
Patienteninformation DSGL 01/2003 Seite 6<br />
Sie haben jedoch das Recht, Ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie jederzeit und ohne<br />
Angabe von Gründen zu widerrufen, ohne daß das Vertrauensverhältnis zu Ihrem behandelnden<br />
Arzt in irgendeiner Weise leidet. Aus Sicherheitsgründen soll jedoch auch bei vorzeitigem<br />
Studienabbruch eine abschließende Untersuchung stattfinden.<br />
Bei vorzeitigem Abbruch erhalten Sie weiterhin alle Maßnahmen, die Ihrer Krankheit angemessen<br />
sind. Sie werden selbstverständlich auch über jegliche Informationen, die für die Teilnahme an der<br />
Studie relevant sein könnten, umgehend informiert.<br />
Neben den ohnehin notwendigen Untersuchungen und Blutabnahmen erfolgen im Rahmen dieser Studie<br />
keine weiteren zusätzlichen Untersuchungen. Wir bitten Sie um Ihr Einverständnis, daß Teile der<br />
im Rahmen der Routine und Diagnostik vor Therapiebeginn entnommenen Blutproben und Lymphombiopsate<br />
für wissenschaftliche Untersuchungen eingefroren und aufbewahrt werden. Diese werden<br />
nicht zu kommerziellen Zwecken verwendet. Außerdem bitten wir Sie um Ihr Einverständnis, daß<br />
Sie ihr Verfügungsrecht über diese Materialien der Studienleitung übertragen, die für die sachgerechte<br />
und wissenschaftlich fundierte Durchführung der Arbeiten Sorge trägt und von einem wissenschaftlichen<br />
Beratungsgremium darin unterstützt wird.<br />
Beim Gerling-Konzern wurde eine Probandenversicherung abgeschlossen.<br />
Ihr Einverständnis vorausgesetzt, wird Ihr Hausarzt informiert, daß Sie an dieser Studie teilnehmen.<br />
Vertraulichkeit der Unterlagen<br />
Alle im Rahmen der Studie anfallenden Daten über einzelne Patienten werden an die Datenauswertung<br />
in Münster (Institut für Medizinische Informatik und Biomathematik) zur vertraulichen Verwendung<br />
weitergegeben. Die Belange der ärztlichen Schweigepflicht und des Datenschutzes werden voll gewahrt.<br />
Auch im Fall von Veröffentlichungen in wissenschaftlichen Zeitschriften wird der Datenschutz<br />
in vollem Umfang gewahrt. Alle Personen, die Einblick in die gespeicherten Daten haben, sind zur<br />
Wahrung des Datenschutzes verpflichtet. Sie können jederzeit in die über Ihre Erkrankung gespeicherten<br />
Daten Einsicht nehmen.<br />
Wir danken für Ihre Mitarbeit.<br />
Datum und Unterschrift des aufklärenden Arztes<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
62<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Protokoll der Patientenaufklärung<br />
Studie DSGL 01/2003<br />
Name des Patienten:<br />
Original für den Arzt<br />
Kopie für den Patienten<br />
Kopie an die Studienzentrale<br />
Nachname: ....................................... Vorname: ..................................... Geb.Dat.........................<br />
Das Aufklärungsgespräch erstreckt sich auf:<br />
1. Art der Erkrankung<br />
2. Prognose der Erkrankung bei protokollgerechter Therapie<br />
3. Stand der Wissenschaft, Ziele der Studie<br />
4. Wirkungen und Nebenwirkungen<br />
Wirkungen: Möglichkeit der vollständigen Rückbildung aller Krankheitszeichen und Heilung.<br />
Nebenwirkungen: Des Antikörpers: Sogenannte „Grippesymptome“ wie Fieber,<br />
Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopf- oder Gliederschmerzen. Möglich sind jedoch auch Kreislauf-<br />
und allergische Reaktionen (beispielsweise Blutdruckabfall, Ödeme oder Juckreiz).<br />
Nach Chemo-/Strahlentherapie: Übelkeit, Brechreiz, Schluckbeschwerden, Durchfälle,<br />
Kopfschmerzen, Müdigkeit, Leukozytopenie (Abfall der weißen Blutkörperchen mit erhöhter<br />
Gefährdung durch Infekte), Anämie (Blutarmut), Hautveränderungen und Haarausfall<br />
im Strahlengebiet.<br />
5. Weitergabe von Daten<br />
Der Patient ist damit einverstanden, daß personenbezogene Daten und Informationen an<br />
Dritte zum Zweck der wissenschaftlichen Auswertung der Studie weitergegeben werden.<br />
Der Patient ist damit einverstanden, daß die Studienzentrale Kontakt mit ihm aufnimmt,<br />
wenn über die Dauer eines Jahres keine Informationen über seinen Krankheitsverlauf eingehen.<br />
6. Für den Patienten wurde eine Probandenversicherung abgeschlossen.<br />
7. Entscheidungsfreiheit des Patienten<br />
Der Patient kann frei über die Teilnahme an der Studie entscheiden.<br />
8. Entscheidung des Patienten:<br />
◦ Teilnahme<br />
◦ keine Teilnahme<br />
Arzt:<br />
.........................................................................................................................................................<br />
Funktion Datum Unterschrift<br />
Patient:<br />
........................................................................................................................<br />
.................................<br />
Datum<br />
Unterschrift<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
63<br />
14.3 Formular für die Einverständniserklärung des Patienten<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Patienteneinverständniserklärung<br />
Studie DSGL 01/2003<br />
Original für den Arzt<br />
Kopie für den Patienten<br />
Kopie für das Studiensekretariat<br />
Ich,<br />
Name:................................................, Vorname.........................., geb. am........................., wurde<br />
von den behandelnden Ärzten in einem ausführlichen Gespräch darüber aufgeklärt, daß ich<br />
an einem <strong>Magen</strong>lymphom erkrankt bin, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems<br />
des <strong>Magen</strong>s, die durch eine Behandlung in den meisten Fällen geheilt werden kann.<br />
Mir wurde mitgeteilt, daß nur zugelassene Medikamente zur Anwendung kommen. Über das<br />
Ziel der Studie bin ich informiert und erkläre mich in Kenntnis dieser Information freiwillig<br />
bereit, an der Studie teilzunehmen. Ich bin damit einverstanden, daß zum Zwecke der Dokumentation<br />
Einsicht in meine Krankenakte genommen wird und daß meine personenbezogenen<br />
für die wissenschaftliche Überwachung des Krankheitsverlaufes notwendigen<br />
Daten gesammelt und ausgewertet werden. Ich habe Anspruch auf Information über Ziel,<br />
Zweck und Verbleib dieser Datensammlung. Die Verarbeitung dieser Daten (Speicherung,<br />
Übermittlung, Veränderung, Löschung) dient der medizinischen Dokumentation von Therapie<br />
und Nachsorge im Rahmen der wissenschaftlichen Zusammenarbeit mehrerer Kliniken. Alle<br />
Personen, die Zugang zu den Daten haben, sind zur Wahrung des Datengeheimnisses verpflichtet.<br />
Publikationen erfolgen nur anonymisiert. Ich bin mit der Weitergabe meiner personenbezogenen<br />
Daten an den von mir benannten Hausarzt und die in die Behandlung einbezogenen Ärzte/Ärztinnen<br />
einverstanden. Ich verpflichte mich, alle Gesundheitsstörungen, die im Verlauf der<br />
Therapie oder später auftreten und mit der Therapie in Zusammenhang stehen könnten (z.B.<br />
späte Veränderungen des Blutbildes) unmittelbar meinem behandelnden Arzt zu melden.<br />
Meine Teilnahme an der Studie erfolgt freiwillig, und ich kann meine Teilnahme an der<br />
Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen. Ich kann bei Verweigerung der<br />
Studienteilnahme die Therapie frei wählen. Ich bin außerdem damit einverstanden, daß die<br />
mir entnommene Gewebsprobe einem besonders qualifizierten Pathologen (Referenzpathologen)<br />
zur Überprüfung der Diagnose zugeschickt wird.<br />
Ich bin weiterhin damit einverstanden, daß Teile der zu diagnostischen Zwecken entnommenen<br />
Blut- , Knochenmark- und Gewebeproben zu wissenschaftlichen, nicht-kommerziellen<br />
Untersuchungen verwendet werden und übertrage hiermit der Studienleitung mein Verfügungsrecht<br />
an diesem Material. Das Eigentumsrecht an den von mir entnommenen Blut- und<br />
Gewebeproben verbleibt bei mir. Ich kann jederzeit meine Zustimmung zur Durchführung der<br />
wissenschaftlichen Untersuchungen zurückziehen! Keinesfalls werden zusätzliche Gewebsoder<br />
Blutuntersuchungen über das aus medizinischer Indikation notwendige Maß hinaus<br />
durchgeführt.<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
64<br />
Patienteneinverständniserklärung DSGL 01/2003 Seite 2<br />
Ich wurde darüber aufgeklärt, daß regelmäßige Kontrolluntersuchungen in meinem Interesse<br />
über viele Jahre hinweg durchgeführt werden sollen. Die Ergebnisse dieser Nachuntersuchungen<br />
werden der Studienzentrale gemeldet.<br />
Die Aufklärung über die Teilnahme an der Studie war mir in allen Punkten verständlich. Ich<br />
hatte ausreichend Gelegenheit, die Einzelheiten der Behandlung, ihre Ziele und Nebenwirkungen<br />
mit den behandelnden Ärzten zu diskutieren. Ich stimme in Kenntnis dieser Information<br />
den geplanten wie auch weiteren, sich durch die Umstände ergebenden und für die Behandlung<br />
notwendigen Maßnahmen zu. Ich bestätige, daß mir eine Kopie der Patienteninformation<br />
und der Einwilligungserklärung ausgehändigt wurde.<br />
Ich erkläre mich damit einverstanden, daß ich nach Ablauf eines Jahres ohne Kontrolluntersuchung<br />
von der Studienzentrale selbst angeschrieben werden kann. Diese kann mich zu einer<br />
Nachuntersuchung durch einen Arzt meiner Wahl auffordern.<br />
Mir wurde mitgeteilt, daß beim Gerling-Konzern eine Probandenversicherung abgeschlossenen<br />
wurde.<br />
Ich wurde darüber informiert, daß ich mich mit Fragen zur Studie an das Studiensekretariat<br />
wenden kann.<br />
Arzt /Funktion<br />
Datum, Unterschrift<br />
Zeuge<br />
Datum, Unterschrift<br />
___________________________________________________________________________<br />
Patient<br />
Datum, Unterschrift<br />
________________________________________<br />
Vor- und Nachname des/r Patient/in (Druckschrift)<br />
________________________________________<br />
Straße<br />
Stempel der Klinik<br />
________________________________________<br />
PLZ, Ort<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
65<br />
14.4 Votum der Ethikkommission<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
66<br />
14.5 Definition des Allgemeinzustands<br />
Grad (%) Karnofsky - Index Grad ECOG - Skala<br />
100 normale Aktivität; keine Krankheitszeichen<br />
90 normale Aktivität; kleinere Krankheitszeichen<br />
80 normale Aktivität unter Einschränkung;<br />
einige Krankheitszeichen<br />
70 Selbstversorgung, aber keine normale<br />
Aktivität möglich<br />
60 bedarf gelegentlicher Hilfe; sorgt<br />
meist für sich selbst<br />
50 Bedarf erheblicher Unterstützung +<br />
häufiger medizinischer Versorgung<br />
40 behindert; bedarf besonderer medizinischer<br />
Versorgung<br />
30 schwer behindert; Krankenhausaufenthalt<br />
nicht unbedingt erforderlich<br />
20 sehr krank; Krankenhausaufenthalt<br />
mit aktiver Supportion erforderlich<br />
10 moribund<br />
0 volle Leistungsfähigkeit; Aktivität<br />
wie vor der Erkrankung<br />
1 Aktivität eingeschränkt; ambulant;<br />
leichtere Arbeit möglich<br />
2 ambulant; Selbstversorgung möglich;<br />
tagsüber 50 % bettlägerig<br />
4 Selbstversorgung nicht mehr möglich;<br />
völlig bettlägerig<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
67<br />
14.6 Dokumente, Dokumentation und Formulare zum Studienablauf<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Dokumentations-Set: MELDUNG und PATHOLOGIE<br />
PM<br />
Füllen Sie den Bogen möglichst sofort aus und senden ihn noch vor Abschluß des Stagings aus, damit<br />
der Befund der Referenzpathologie vor Therapiebeginn vorliegt.<br />
Bitte beachten:<br />
1. BITTE FÜGEN SIE KOPIEN ALLER HISTOLOGIEN BEI, WENN<br />
MEHRFACH PEs ENTNOMMEN WURDEN<br />
2. Referenzpathologie für die Studie sind die pathologischen Institute der<br />
Universitäten Berlin, Frankfurt, Kiel, Lübeck, Ulm oder Würzburg. Bitten<br />
Sie Ihren Pathologen, Blockmaterial von entnommenen PEs an die Register<br />
zu senden<br />
Es hat sich als wichtig erwiesen, daß wirklich von allen Proben Blöcke geschickt<br />
werden!<br />
Bei Einsendung bitte auf die Studie verweisen. Formular in diesem Set.<br />
Rückfragen bitte an:<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Telefon 0251 / 83 - 49526<br />
0251 / 83 - 47593<br />
0251 / 83 - 47591<br />
Fax 0251 / 83 - 47592<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
68<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
An das Pathologische Institut<br />
________________________________<br />
________________________________<br />
________________________________<br />
________________________________<br />
Absender:<br />
____________________________<br />
____________________________<br />
____________________________<br />
____________________________<br />
Betrifft: Ihre E-Nr. : Name: .....................................................................................<br />
Vorname: .........................................................................<br />
Geb.-Datum: ....................................................................<br />
Sehr geehrter Herr Kollege,<br />
der/die o.a. Patient(in) wird im Rahmen der Multicenter-Studie Gastrointestinale Lymphome<br />
behandelt, in der die Durchführung einer zentralen pathologischen Diagnostik vorgesehen ist.<br />
Würden Sie bitte Blöcke, Feucht- und/oder Frischmaterial unter Verweis auf die Studie<br />
weiterleiten an einen der folgenden Referenzpathologen übersenden:<br />
Prof.Dr. P. Möller (Koordination)<br />
Institut für Pathologie der Universität<br />
Albert-Einstein-Allee 11<br />
89081 Ulm<br />
Prof.Dr.med. H.K. Müller-Hermelink<br />
Pathologisches Institut der Universität<br />
Josef-Schneider-Straße 2<br />
97080 Würzburg<br />
Prof.Dr.med. A.C. Feller<br />
Institut für Pathologie der Universität<br />
Ratzeburger Allee 160<br />
23558 Lübeck<br />
Prof.Dr. R. Parwaresch<br />
Institut für Hämatopathologie der Universität<br />
Niemannsweg 11<br />
24105 Kiel<br />
Prof.Dr.med. M.-L. Hansmann<br />
Institut f. Pathologie<br />
Theodor-Stern-Kai 7<br />
60596 Frankfurt<br />
Prof.Dr. H. Stein<br />
Institut für Pathologie<br />
Klinikum Benjamin Franklin<br />
Hindenburgdamm 30<br />
12200 Berlin<br />
Der Patient hat bei der Aufklärung über die Studie ausdrücklich diesem Verfahren zugestimmt.<br />
Mit freundlichen Grüßen und vielem Dank für Ihre Mühe<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
69<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
PATHOLOGIE- + MELDEBOGEN PM<br />
Patientenname ......................................................<br />
Vorname ..............................................................<br />
Geburtsdatum .......................................................<br />
Geschlecht: W o<br />
M o<br />
LYMPHOM*: indolent (niedrigmaligne) o * bitte jeweils Zutreffendes ankreuzen<br />
aggressiv (hochmaligne)/T-<strong>NHL</strong><br />
o<br />
gemischt groß-/kleinzellig o<br />
T-<strong>NHL</strong><br />
o<br />
lymphoblastisch<br />
o<br />
Burkitt-Lymphom o<br />
DIAGNOSE* DURCH<br />
PE oder Resektion<br />
LOKALISATION IM GI-TRAKT: Mundhöhle o o o<br />
Ösophagus o o o<br />
nur histologisch <strong>Magen</strong> o o o<br />
gesicherte Duodenum o o o<br />
Lokalisation Dünndarm o o o<br />
DIAGNOSEDATUM: (Datum der endgültigen Histologie)<br />
Ileozökalregion o o o<br />
Kolon o o o<br />
Rektum o o o<br />
Datum: _________________<br />
BITTE KOPIE JEDES HISTOLOGIE-BEFUNDES BEIFÜGEN<br />
Nr. ___________________________________<br />
An welche Referenzpathologie wurde die Histologie weitergereicht<br />
(Voraussetzung für eine Auswertung innerhalb der Studie! )<br />
Nr. __________________________________<br />
Nr. __________________________________<br />
Berlin 0<br />
Frankfurt 0<br />
Kiel 0<br />
Lübeck 0<br />
Ulm 0<br />
Würzburg 0<br />
Kopie der histologischen Befunde nicht vergessen! Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
70<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
ENDOSONOGRAPHIE<br />
ENDO<br />
Patientenname ......................................................<br />
Vorname ..............................................................<br />
Geburtsdatum .......................................................<br />
Geschlecht: W o<br />
M o<br />
Das „Pariser Staging System“, das sich an der TNM Klassifikation orientiert, soll im Rahmen<br />
der Studie prospektiv evaluiert werden.<br />
Legen Sie Ihren Kollegen, die die Endosonographie bei Ihren Patienten durchführen, diesen<br />
Bogen for, um den EUS-Befund entsprechend dokumentiert.<br />
o T0 kein Anhalt für ein Lymphom<br />
o TX Lymphomausdehnung nicht beurteilbar<br />
o T1 Infiltration der Mukosa/Submukosa<br />
o T1m Infiltration der Mukosa<br />
o T1sm Infiltration der Submukosa<br />
o T2 Infiltration der Muscularis propria oder der<br />
Subserosa<br />
o T3 Penetration der Serosa (viszerales Peritoneum)<br />
ohne Invasion benachbarter Organe<br />
o T4 Penetration benachbarter Organe<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
71<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Folgende Unterlagen/Informationen sind für die Randomisierung erforderlich (sie müssen der Studienzentrale<br />
entweder schriftlich vorliegen oder beim Randomisierungstelefonat bereitliegen):<br />
Ihre Klinik/Praxis: ________________________________________________________________<br />
Ihr Name: _________________________________________ Ihre Tel.-+ Fax-Nr. _____________<br />
Liegt die Einverständniserklärung des Patienten vor _____________<br />
Name des Patienten: _______________________________________ geboren am: ____________<br />
Anschrift des Patienten: ___________________________________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
(Einverständnis des Patienten, von der Studienzentrale angeschrieben, muß vorliegen)<br />
Sind alle Einschlußkriterien erfüllt _________________<br />
Sind alle Ausschlußkriterien ausgeschlossen _________<br />
Primärpathologe: ______________________________________________ Befundnummer _____<br />
Welcher Referenzpathologe wurde eingeschaltet _______________________________________<br />
LDH: __________ :LDH Normwert: _____________<br />
Staging abgeschlossen ________ Stadium: _________<br />
Studienzentrale:<br />
Telefon 0251 83 49526<br />
0251 83 47593<br />
0251 83 47591<br />
Fax 0251 83 47591<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
72<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Dokumentations-Set: ANAMNESE und BEFUND<br />
AB<br />
Bitte beachten:<br />
1. Bitte senden Sie die Eingangsdokumentation möglichst umgehend an die Studienzentrale. Sie ist Basis für<br />
die Erstellung des Vorschlages zur Strahlentherapie, falls der Patient für diese Therapie qualifiziert.<br />
2. Bitte Beachten Sie unsere Bitte nach einer Kopie des Gastroskopiebefundes bzw. der Gastroskopieskizze und<br />
des Befundes der Endosonographie.<br />
3. Bitte teilen Sie uns Ihre kooperierenden Kollegen mit (Bogen AB4).<br />
Stadium<br />
Befallsmuster<br />
I<br />
II<br />
III<br />
IV<br />
I 1<br />
I 2<br />
II 1<br />
II 2<br />
Befall eines gastrointestinalen Organs<br />
Lymphom begrenzt auf die Mukosa und Submukosa<br />
Ausdehnung des Lymphoms über die Submukosa hinaus<br />
Befall eines GI-Organs mit Befall infradiaphragmaler Lymphknoten (LK) und/oder<br />
mit organüberschreitendem Wachstum (E)<br />
Befall eines GI-Organs einschließlich der regionären LK (II 1<br />
) und/oder eines weiteren<br />
benachbarten Organs (II 1<br />
E) unterhalb des Zwerchfells<br />
Perigastrische Lymphknoten bildgebend
73<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
ANAMNESE und BEFUND<br />
AB1<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Beschwerden des Patienten:<br />
1. Appetitlosigkeit ..................................... o<br />
2. Druckgefühl, Schmerzen ....................... o<br />
3. Erbrechen ............................................. o<br />
4. Blutung ................................................. o<br />
5. Obstipation ........................................... o<br />
6. Diarrhö ................................................. o<br />
7. Perforation ............................................ o<br />
8. Ileus ...................................................... o<br />
9. Fieber >38 ........................................... o<br />
10. Nachtschweiß ...................................... o<br />
11. Gewichtsverlust > 10 % ...................... o<br />
12. .............................................................. o<br />
13. .............................................................. o<br />
14. Zeitpunkt der 1. Beschwerden: ...............<br />
Anamnese (Onkologie):<br />
Malignom in der Vorgeschichte ja ( )<br />
nein ( )<br />
wenn ja, welches: ____________________<br />
wann: ______________________<br />
Anamnese (<strong>Magen</strong>): ja ( ) nein ( )<br />
Gastritis ....................................................... o<br />
Ulcus/Ulzera ................................................ o<br />
Zeitpunkt des 1. Auftretens: _______<br />
<strong>Magen</strong>operation .......................................... o<br />
Zeitpunkt: _____________________<br />
Indikation: _____________________<br />
Anamnese (Darm):<br />
Besteht/bestand eine Sprue oder ein Sprueähnliches<br />
Krankheitsbild ja ( ) nein ( )<br />
wenn ja, seit wann ___________________<br />
Anamnese (Helicobacter p.):<br />
Wurde bereits außerhalb der Studie eine Eradikation<br />
durchgeführt ja ( ) nein ( )<br />
wenn ja, wie häufig _________________<br />
wann zuletzt ___________________<br />
Ergebnis ___________________<br />
Medikamente<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
74<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Allgemeinzustand nach Karnofsky: (bitte ankreuzen)<br />
ANAMNESE und BEFUND<br />
AB2<br />
100 normale Aktivität o<br />
90 gering verminderte Aktivität o<br />
80 deutlich verminderte Aktivität o<br />
70 arbeitsunfähig, versorgt sich selbst o<br />
60 gelegentlich fremde Hilfe erforderlich o<br />
50 ständig fremde Hilfe erforderlich o<br />
40 überwiegend bettlägerig o<br />
30 dauernd bettlägerig o<br />
20 schwerkrank o<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
<strong>Magen</strong> Duodenum Dünndarm Ileozökalregion<br />
_______ x _____ cm<br />
Fundus .................... o<br />
Corpus .................... o<br />
Antrum .................... o<br />
multifokal ................ o<br />
_______ x _____ cm<br />
isolierter Befall ........ o<br />
per-continuitatem Befall<br />
vom <strong>Magen</strong> .............. o<br />
multifokal ................ o<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)<br />
_______ x _____ cm<br />
Jejunum ................... o<br />
Ileum ................... o<br />
Abst. zu Ileozökalklappe<br />
____________ cm<br />
_______ x ____ cm<br />
term. Ileum .............. o<br />
Zökum o<br />
Appendix ................. o<br />
Kolon Ösophagus Mundhöhle<br />
_______ x _____ cm<br />
Aszendens ............... o<br />
Transversum ............ o<br />
Deszendens.............. o<br />
Sigma .................... o<br />
Rektum .................... o<br />
_______ x _____ cm<br />
isolierter Befall ......... o<br />
per-continuitatem Befall<br />
vom <strong>Magen</strong> ............... o<br />
_______ x ____ cm<br />
Lage: ..........................<br />
...................................<br />
...................................<br />
Befall außerhalb des GI-Traktes:<br />
histologisch klinisch Röntgen CT Sonogramm Endosono<br />
1. Waldeyer R L R L R L R L<br />
2. zervikal R L R L R L R L<br />
3. klavikulär R L R L R L R L<br />
4. axillär R L R L R L R L<br />
5. mediastinal O O O O<br />
6. hilär R L R L<br />
7. perigastrisch O O O O O<br />
8. periprankreatisch O O O O<br />
9. Leber-Hilus-LK O O O O<br />
10. Milz-Hilus-LK O O O O<br />
11 paraaortal O O O O<br />
12. parailiakal R L R L R L R L<br />
13. inguinal R L R L R L R L R L<br />
14. Truncus coeliacus O O O O<br />
15. Dünndarmmeso O O O O<br />
16. Mesokolon O O O O<br />
17. Omentum majus O O O<br />
18. Leber O O O O<br />
19. Milz O O O O<br />
20. Lunge O O O<br />
21. Knochenmark O<br />
22. weitere Manifestationen (z.B. Aszites): ________________________________________________________<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003
75<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Helicobacter-Status:<br />
positiv o negativ o<br />
Methode:<br />
histologisch o<br />
Schnelltest<br />
o<br />
serologisch<br />
o<br />
ANAMNESE und BEFUND<br />
AB3<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Durchgeführte Diagnostik<br />
Gastroskopie<br />
Endosonographie<br />
Koloskopie<br />
Thorax-CT<br />
Abdomen-CT<br />
Abdomensonogramm<br />
MDP/Sellink<br />
Kontrasteinlauf<br />
Beckenkamm-Histologie<br />
HNO-Untersuchung<br />
weitere Untersuchungen:<br />
________________________________<br />
________________________________<br />
________________________________<br />
________________________________<br />
Blutdruck ______________________<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
Labor<br />
BSG<br />
______________ mm<br />
Hb<br />
______________ g/dl<br />
Hb<br />
____________ mmol/l<br />
HK ________________ %<br />
Leukozyten<br />
_______________ ../µl<br />
Granulozyten ________________ %<br />
Lymphozyten ________________ %<br />
Thrombozyten _______________ /µl<br />
LDH<br />
_______________ U/l<br />
LDH NORMWERT<br />
Kreatinin<br />
Kreatinin NORMWERT<br />
_______________ U/l<br />
__________________<br />
______________________<br />
weitere auffällige Laborwerte:<br />
__________________<br />
__________________<br />
__________________<br />
Welchem Stadium ordnen Sie Ihren Patient zu __________________ B-Symptomatik o<br />
Welche Therapie planen Sie<br />
Eradikation (Marginalzonenzell-Lymphom, Stadium I H.p. positiv)<br />
Bestrahlung (MZZL, Stadium I H.p. neg.; andere indolente Lymphome)<br />
o<br />
o<br />
Aggressive Lymphome Stadium I, II Randomisation beachten!<br />
ARM A (4x R-CHOP-14 + 4x R + IF Rx<br />
ARM B (4x R-CHOP-14 + IF Rx)<br />
Außerhalb des Protokolls 01/2003 (innerhalb der Beobachtungsstudie):<br />
o<br />
o<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
76<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Bitte fügen Sie der Dokumentation folgende<br />
unterlagen bei:<br />
Gastroskopiebefund<br />
Endosonographiebefund (ENDO-Bogen)<br />
beigefügt sind:<br />
Dokumentation der Aufklärung des Patienten und<br />
seines Einverständnis an der Studienteilnahme o<br />
o<br />
o<br />
ANAMNESE und BEFUND<br />
AB4<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Da nicht alle Patienten im gleichen Zentrum diagnostiziert/behandelt/nachuntersucht werden, sind für<br />
den Dialog zwischen Studienzentrale und behandelnden Kliniken folgende Informationen wichtig:<br />
1. In folgender Klinik/Praxis wird die Eradikationsbehandlung und/oder Chemotherapie durchgeführt:<br />
(Klinik<br />
________________________________________________________________________<br />
(Ansprechpartner) ____________________________________________________________<br />
(Anschrift) _________________________________________________________________<br />
________________________________________________________________________<br />
2. In folgender Klinik/Praxis wird die Bestrahlung durchgeführt:<br />
(Klinik/Praxis<br />
________________________________________________________________________<br />
(Ansprechpartner) ____________________________________________________________<br />
(Anschrift) _________________________________________________________________<br />
________________________________________________________________________<br />
3. In folgender Klinik/Praxis wird das Abschlußstaging durchgeführt:<br />
(Klinik/Praxis<br />
________________________________________________________________________<br />
(Ansprechpartner) ____________________________________________________________<br />
(Anschrift) _________________________________________________________________<br />
________________________________________________________________________<br />
4. In folgender Klinik/Praxis erfolgt die Nachsorge:<br />
(Klinik/Praxis<br />
________________________________________________________________________<br />
(Ansprechpartner) ____________________________________________________________<br />
(Anschrift) _________________________________________________________________<br />
________________________________________________________________________<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
77<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
ENDOSONOGRAPHIE<br />
ENDO<br />
Patientenname ......................................................<br />
Vorname ..............................................................<br />
Geburtsdatum .......................................................<br />
Geschlecht: W o<br />
M o<br />
Das „Pariser Staging System“, das sich an der TNM Klassifikation orientiert, soll im Rahmen<br />
der Studie prospektiv evaluiert werden.<br />
Legen Sie Ihren Kollegen, die die Endosonographie bei Ihren Patienten durchführen, diesen<br />
Bogen for, um den EUS-Befund entsprechend dokumentiert.<br />
o T0 kein Anhalt für ein Lymphom<br />
o TX Lymphomausdehnung nicht beurteilbar<br />
o T1 Infiltration der Mukosa/Submukosa<br />
o T1m Infiltration der Mukosa<br />
o T1sm Infiltration der Submukosa<br />
o T2 Infiltration der Muscularis propria oder der<br />
Subserosa<br />
o T3 Penetration der Serosa (viszerales Peritoneum)<br />
ohne Invasion benachbarter Organe<br />
o T4 Penetration benachbarter Organe<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
78<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Dokumentations-Set: Eradikationsbehandlung<br />
Woche<br />
1 Triple-Therapie<br />
Flow-Chart Eradikationsbehandlung<br />
6-8 histologische Kontrolle<br />
des H.p.-Status<br />
bei persistierender<br />
H.p.-Infektion<br />
alternative Tripel oder<br />
Quadrupel-Therapie<br />
bei ausbleibendem Erfolg der<br />
Eradikation Strahlentherapie<br />
12 - 14 1. histologisches Lymphomstaging<br />
komplette Remission: Nachsorge<br />
nur bei Progreß<br />
Strahlentherapie<br />
alle 12<br />
Wochen<br />
weitere histologische Kontrollen<br />
bis Nachweis einer CR<br />
nur bei Progreß<br />
Strahlentherapie<br />
nach 12<br />
Monaten<br />
entweder 1. no change<br />
oder<br />
2. CR<br />
oder 3. bei nur histologischer<br />
Resterkrankung<br />
1. Strahlentherapie<br />
2. Nachsorgeprogramm<br />
3. engmaschige endoskopische<br />
+ histologische Kontrollen<br />
Rückfragen bitte an:<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Telefon 0251 / 83- 49526<br />
0251 / 83-47593<br />
0251 / 83-47591<br />
Fax 0251 / 83-47592<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
79<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Eradikationsbehandlung ERAD 1<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Helicobacter-Nachweis: histologisch o<br />
Urease-Schnelltest<br />
o<br />
serologisch<br />
o<br />
Triple-Therapie (von – bis): ________________________________________<br />
Medikament Einzeldosis alternative Medikamente Einzeldosis<br />
Omeprazol<br />
Amoxyllin<br />
Clarithromycin<br />
H.p.-Status (nach 4-6 Wochen) am: ______________ positiv o<br />
negativ: o<br />
Methode: histologisch o<br />
Urease-Schnelltest<br />
o<br />
serologisch<br />
o<br />
Bei weiter positivem H.p.-Nachweis Quadrupel - Therapie auf ERAD 2 – Bogen dokumentieren<br />
Bei negativem Ausfall Fortsetzung der Dokumentation mit ERAD 3 - Bogen<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
80<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Eradikationsbehandlung ERAD 2<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Quadrupel-Therapie (von – bis): ____________________________________<br />
Medikament Einzeldosis alternative Medikamente Einzeldosis<br />
Omeprazol<br />
Wismut<br />
Tetrazyklin<br />
Metronidazol<br />
H.p.-Status (nach 4-6 Wochen) am: ______________ positiv o<br />
negativ: o<br />
Methode: histologisch o<br />
Urease-Schnelltest<br />
o<br />
serologisch<br />
o<br />
Bei negativem H.p.-Nachweis Fortsetzung der Dokumentation mit ERAD 3 - Bogen<br />
Positiver H.p.-Nachweis = Therapieversagen<br />
Ist der Patient weiterhin im Stadium I<br />
Ist der Patient > Stadium I = Progreß <br />
= Indikation zur Strahlentherapie<br />
Mitteilung an die Studienzentrale zur Erstellung<br />
des Vorschlags zur Strahlentherapie.<br />
neuer AB2-Bogen für den Strahlentherapievorschlag<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
81<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Eradikationsbehandlung ERAD 3<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Erste Beurteilung des Ansprechens des Lymphoms<br />
ca. 3 Monate nach Beginn der erfolgreichen Keimeradikation (DATUM):<br />
H.p. negativ, Lymphom histologisch in CR o weitere Dokumentation nach 3 Monaten auf<br />
N-Bogen<br />
H.p. negativ, Lymphom nicht progredient o Kontrolle nach 3 Monaten; Dokumentation auf<br />
ERAD 4.1-Bogen<br />
H.p. positiv und/oder Lymphom progredient* o<br />
= Versagen der Therapie<br />
= Indikation zur Strahlentherapie<br />
*Ist der Patient weiterhin im Stadium I o Mitteilung an die Studienzentrale zur Erstellung<br />
des Vorschlags zur Strahlentherapie.<br />
*Ist der Patient > Stadium I = Progreß o neuer AB2-Bogen für den Strahlentherapievorschlag<br />
erforderlich<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
82<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Eradikationsbehandlung ERAD 4.1<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Beurteilung des Ansprechens des Lymphoms<br />
ca. 6 Monate nach Beginn der erfolgreichen Keimeradikation (DATUM):<br />
H.p. negativ, Lymphom histologisch in CR o weitere Dokumentation nach 3 Monaten auf<br />
N-Bogen<br />
H.p. negativ, Lymphom nicht progredient o Kontrolle nach 3 Monaten; Dokumentation auf<br />
ERAD 4.2-Bogen<br />
H.p. positiv und/oder Lymphom progredient* o<br />
= Versagen der Therapie<br />
= Indikation zur Strahlentherapie<br />
*Ist der Patient weiterhin im Stadium I o Mitteilung an die Studienzentrale zur Erstellung<br />
des Vorschlags zur Strahlentherapie.<br />
*Ist der Patient > Stadium I = Progreß o neuer AB2-Bogen für den Strahlentherapievorschlag<br />
erforderlich<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
83<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Eradikationsbehandlung ERAD 4.2<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Beurteilung des Ansprechens des Lymphoms<br />
ca. 9 Monate nach Beginn der erfolgreichen Keimeradikation (DATUM):<br />
H.p. negativ, Lymphom histologisch in CR o weitere Dokumentation nach 3 Monaten auf<br />
N-Bogen<br />
H.p. negativ, Lymphom nicht progredient o Kontrolle nach 3 Monaten; Dokumentation auf<br />
ERAD 4.3-Bogen<br />
H.p. positiv und/oder Lymphom progredient* o<br />
= Versagen der Therapie<br />
= Indikation zur Strahlentherapie<br />
*Ist der Patient weiterhin im Stadium I o Mitteilung an die Studienzentrale zur Erstellung<br />
des Vorschlags zur Strahlentherapie.<br />
*Ist der Patient > Stadium I = Progreß o neuer AB2-Bogen für den Strahlentherapievorschlag<br />
erforderlich<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
84<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Eradikationsbehandlung ERAD 4.3<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Beurteilung des Ansprechens des Lymphoms<br />
12 Monate nach Beginn der erfolgreichen Keimeradikation (DATUM):<br />
H.p. negativ, Lymphom histologisch in CR o weitere Dokumentation nach 3 Monaten auf<br />
N-Bogen<br />
H.p. negativ, <strong>Magen</strong>schleimhaut makroskopisch<br />
und endosonographisch unauffällig, aber<br />
histologisch weiter Lymphomnachweis o<br />
H.p. positiv und/oder Lymphom progredient* o<br />
Kontrolle nach 3 Monaten; Dokumentation auf<br />
ERAD 4. N-Bogen<br />
= Versagen der Therapie<br />
= Indikation zur Strahlentherapie<br />
*Ist der Patient weiterhin im Stadium I o Mitteilung an die Studienzentrale zur Erstellung<br />
des Vorschlags zur Strahlentherapie.<br />
*Ist der Patient > Stadium I = Progreß o neuer AB2-Bogen für den Strahlentherapievorschlag<br />
erforderlich<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
85<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Eradikationsbehandlung ERAD 4.N<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Dieser Bogen dient der Dokumentation von Patienten, die nach 12 Monaten<br />
ohne H.p.-Nachweis waren<br />
deren <strong>Magen</strong>schleimhaut makroskopisch und endosonographisch unauffällig war<br />
aber noch positiven histologischen Lymphomnachweis hatten<br />
Bei diesen Patienten sind weiterhin regelmäßige vierteljährliche Kontrollen erforderlich<br />
Beurteilung des Ansprechens des Lymphoms am:<br />
H.p. negativ, Lymphom histologisch in CR o weitere Dokumentation nach 3 Monaten auf<br />
N-Bogen<br />
H.p. negativ, <strong>Magen</strong>schleimhaut makroskopisch<br />
und endosonographisch unauffällig, aber<br />
histologisch weiter Lymphomnachweis o<br />
H.p. positiv und/oder Lymphom progredient* o<br />
Kontrolle nach 3 Monaten; Dokumentation auf<br />
ERAD4.N-Bogen<br />
= Versagen der Therapie<br />
= Indikation zur Strahlentherapie<br />
*Ist der Patient weiterhin im Stadium I o Mitteilung an die Studienzentrale zur Erstellung<br />
des Vorschlags zur Strahlentherapie.<br />
*Ist der Patient > Stadium I = Progreß o neuer AB2-Bogen für den Strahlentherapievorschlag<br />
erforderlich<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
86<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Dokumentations-Set: R-CHOP-14<br />
Der Set enthält folgende Dokumentationsunterlagen:<br />
1. 6 Bögen zur Dokumentation der Chemotherapie und ihrer Nebenwirkungen<br />
Bitte beachten: Nebenwirkungen werden jeweils mit der CHx des Folgezyklus dokumentiert.<br />
2. 1 Bogen zur Dokumentation des Zwischenstagings nach Zyklus 4<br />
3. 1 Bogen Abschlußstaging (8 Wochen nach Beendigung der Strahlentherapie)<br />
4. 1 Bogen zur Meldung von SUEs<br />
Primäre aggressive B-Zell-Lymphome des <strong>Magen</strong>s: Stadium I und II<br />
Staging<br />
Randomisierung<br />
Woche 1<br />
Woche 3<br />
Woche 5<br />
Woche 7<br />
Arm A<br />
4x Rituximab-CHOP-14<br />
Arm B<br />
4x Rituximab-CHOP-14<br />
Woche 8<br />
Zwischenstaging<br />
Woche 9<br />
Woche 11<br />
Woche 13<br />
Woche 15<br />
4x<br />
Rituximab<br />
in 14-tägigem<br />
Abstand<br />
plus<br />
Involved field-Bestrahlung<br />
(Woche 11 – 14)<br />
Woche 20<br />
Abschlußstaging<br />
Remissionsbeurteilung<br />
Nachsorge<br />
Rückfragen bitte an:<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Telefon 0251 / 83- 49526<br />
0251 / 83-47593<br />
0251 / 83-47591<br />
Fax 0251 / 83-47592<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
87<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
R-CHOP-14 Zyklus 1<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Zyklus 1 Einzeldosis Therapiedurchführung<br />
Rituximab (Tag 0)<br />
CHOP-14<br />
von – bis:<br />
_______________<br />
Adriamycin<br />
Cyclophosphamid<br />
VCR<br />
Prednison<br />
Dosisreduktion _____ %<br />
Grund:<br />
____________________<br />
PEG-Filgrastim am: ______________________<br />
TOXIZITÄT DIESES ZYKLUS BITTE MIT DER THERAPIE DES FOLGEZYKLUS<br />
DOKUMENTIEREN<br />
DIESEN BOGEN BITTE SOFORT NACH VORLIEGEN DER DATEN AN DIE STU-<br />
DIENZENTRALE SENDEN.<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
88<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
R-CHOP-14 Zyklus 2<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Zyklus 2 Einzeldosis Therapiedurchführung<br />
Rituximab (Tag 0) zeitgerecht o<br />
CHOP-14<br />
von – bis:<br />
_______________<br />
Adriamycin<br />
Cyclophosphamid<br />
VCR<br />
Prednison<br />
Verzögerung*:<br />
1 Woche o<br />
2 Wochen o<br />
Dosisreduktion* ____ %<br />
*Gründe:<br />
____________________<br />
PEG-Filgrastim am: ______________________<br />
Toxizität des Vorzyklus ( = 1) (bitte jeweils ankreuzen;)<br />
Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o
89<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
R-CHOP-14 Zyklus 3<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Zyklus 3 Einzeldosis Therapiedurchführung<br />
Rituximab (Tag 0) zeitgerecht o<br />
CHOP-14<br />
von – bis:<br />
_______________<br />
Adriamycin<br />
Cyclophosphamid<br />
VCR<br />
Prednison<br />
Verzögerung*:<br />
1 Woche o<br />
2 Wochen o<br />
Dosisreduktion* ____ %<br />
*Gründe:<br />
____________________<br />
PEG-Filgrastim am: ______________________<br />
Toxizität des Vorzyklus ( = 2) (bitte jeweils ankreuzen;)<br />
Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o
90<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
R-CHOP-14 Zyklus 4<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Zyklus 4 Einzeldosis Therapiedurchführung<br />
Rituximab (Tag 0) zeitgerecht o<br />
CHOP-14<br />
von – bis:<br />
_______________<br />
Adriamycin<br />
Cyclophosphamid<br />
VCR<br />
Prednison<br />
Verzögerung*:<br />
1 Woche o<br />
2 Wochen o<br />
Dosisreduktion* ____ %<br />
*Gründe:<br />
____________________<br />
PEG-Filgrastim am: ______________________<br />
Toxizität des Vorzyklus ( = 3) (bitte jeweils ankreuzen;)<br />
Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o
91<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
R-CHOP-14<br />
Restaging<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Toxizität des Vorzyklus ( = 4) (bitte jeweils ankreuzen;)<br />
Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o
92<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
R-CHOP-14 ARM A Rituximab 5 - 8<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Rituximab Datum Dosis<br />
Woche 9<br />
Woche 11<br />
Woche 13<br />
Woche 15<br />
Toxizität während der Rituximab-Monotherapie (bitte jeweils ankreuzen;)<br />
Hb (g/dl): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o
93<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Abschlußstaging nach Ende der Therapie<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
RESTAGING (Dokumentation von persistierendem Befall) am: ...............................................................<br />
1. Bei persistierendem GI-Befall nennen Sie bitte das Organ und kreuzen die Art des Nachweises an.<br />
2. Bei persistierendem Lymphknotenbefall nennen Sie bitte die Region und kreuzen die Art des<br />
Nachweis an.<br />
3. Bei persistierendem Befall anderer Organe, führen Sie bitte auf und kreuzen die Art des Nachweis<br />
an.<br />
Restaging am: ____________________________________________________________<br />
LOKALISATION bitte noch nachweisbares Lymphom eintragen histologisch klinisch/<br />
bildgebend<br />
1. GI - Organ o o<br />
o o<br />
2. Lymphknotenregion o o<br />
o o<br />
3. andere Organe o o<br />
o o<br />
THERAPIEERGEBNIS: CR ( ) CRu ( ) PR ( )
94<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Schweres Unerwünschtes Ereignis SUE<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Beginn des SUE: ________ Endes SUE: ___________<br />
Art des SUE: ____________________________________________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
Behandlung des SUE: ____________________________________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
Verlauf des SUE: ________________________________________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
Zuordnung des SUE: tödlicher Verlauf o<br />
lebensbedrohend<br />
o<br />
Hospitalvisierung/Intensivstation aus akutem Anlaß (s.o.)<br />
o<br />
bleibende körperliche Behinderung oder Funktionseinschränkung o<br />
Ausgang des SUE wiederhergestellt o noch nicht wiederhergestellt o<br />
bleibender Schaden o bleibender Schaden o<br />
unbekannt o verstorben o<br />
Zusammenhang des SUE: Studienmedikation o Begleitmedikation o<br />
gesichert o wahrscheinlich o<br />
unwahrscheinlich o kein Zusammenhang o<br />
nicht zu beurteilen o<br />
Ansprechpartner für Rückfragen und Telefon-Nummer: __________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
Bitte diesen Bogen unverzüglich per FAX an die Studienzentrale 0251 8347592<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
95<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Dokumentations-Set: Strahlentherapie<br />
RX<br />
Der Set enthält einen Bogen zur Therapie- und einen Bogen zur Toxizitäts-Dokumentation. Füllen Sie<br />
diese Bögen bitte bei Ende der Therapie umgehend aus, und senden Sie sie an die Studienzentrale<br />
(nicht an die Referenzstrahlentherapie!)<br />
Rückfragen bitte an:<br />
Referenzstrahlentherapie<br />
Prof.Dr. N. Willich<br />
Fr. Dr. G. Reinartz<br />
Medizinische Universitätsklinik<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Telefon 0251 / 83- 49526<br />
0251 / 83-47593<br />
0251 / 83-47591<br />
Fax 0251 / 83-47592<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
96<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Strahlentherapie Rx 1<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Therapie: von bis Zielvolumen EF IF<br />
Ösophagus o o<br />
<strong>Magen</strong> o o<br />
Pausentage: Pat.-bedingt o Erläuterung: Duodenum o o<br />
Anzahl gerätetechn. o Jejunum o o<br />
sonstige o Ileum o o<br />
Abbruch der Grund: Ileozökalregion o o<br />
Therapie Kolon o o<br />
Dosisberech- Isodose: ....... % Milz o o<br />
nung * nach ICRU: o andere o o<br />
ICRU-Level (1-3): ............ perigastrisch o o<br />
Inhomogenität im Zielvolumen: ....... % Mesenterium o o<br />
Strahlenart 60 Co o Leberhilus o o<br />
MV Phot. ........ Milzhilus o o<br />
MeV e - ......... paraaortal o o<br />
iliakal re. o li. o re. o li. o<br />
Dosis EF IF inguinal re. o li. o re. o li. o<br />
Gesamtdosis zervikal re. o li. o re. o li. o<br />
Einzeldosis clavikulär re. o li. o re. o li. o<br />
Boost: ja ( ) axillär re. o li. o re. o li. o<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)<br />
paraösophageal re. o li. o re. o li. o<br />
mediastinal o o<br />
hilär re. o li. o re. o li. o<br />
andere o o<br />
*Bei 3D bitte DVH für Nieren, Leber und ZV mitschicken !<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003
97<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Die Restaging-Untersuchungen werden durchgeführt<br />
von:<br />
.............................................................................<br />
.............................................................................<br />
.............................................................................<br />
.............................................................................<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Strahlentherapie Rx 2<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
TOXIZITÄT unter Strahlentherapie (bitte jeweils ankreuzen)<br />
Hb (g%): 9,5-10,9 o 8,0-9,4 o 6,5-7,9 o 10 *N o<br />
alk.Phosphat. 1.26-2.5 *N o 2.6-5 *N o 5.1-10 *N o >10 *N o<br />
LDH 1.26-2.5 *N o 2.6-5 *N o 5.1-10 *N o >10 *N o<br />
Kreatinin 1.26-2.5 *N o 2.6-5 *N o 5.1-10 *N o >10 *N o<br />
Appetit mäßig beeinträchtigt o stark beeinträchtigt o appetitlos o künstl. Ernährung o<br />
Gewicht 5 % KG o 10 % KG o > 15 % KG o > 20 % KG<br />
Übelkeit vorhanden o geleg.Erbrechen o therapiebedürft. o unstillbar o<br />
Diarrhö < 5x/d o > 5x/d o therapiebedürft. o Dehydration o<br />
Obstipation: leicht o mäßig o geblähtes Abd. o Ileus o<br />
Karnofsky-Index 80-90 o 60-70 o 40-50 o < 40 o<br />
weitere Nebenwirkungen:Blutung o (<strong>Magen</strong> o; Darm o)<br />
Perforation o (<strong>Magen</strong> o; Darm o; Fistelbildung o)<br />
Aszites o<br />
Kommentar: _____________________________________________________________________________<br />
_________________________________________________________________________________________________<br />
_________________________________________________________________________________________________<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
98<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Abschlußstaging nach Ende der Therapie<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
RESTAGING (Dokumentation von persistierendem Befall) am: ...............................................................<br />
4. Bei persistierendem GI-Befall nennen Sie bitte das Organ und kreuzen die Art des Nachweises<br />
an.<br />
5. Bei persistierendem Lymphknotenbefall nennen Sie bitte die Region und kreuzen die Art<br />
des Nachweis an.<br />
6. Bei persistierendem Befall anderer Organe, führen Sie bitte auf und kreuzen die Art des<br />
Nachweis an.<br />
Restaging am: ____________________________________________________________<br />
LOKALISATION bitte noch nachweisbares Lymphom eintragen histologisch klinisch/<br />
bildgebend<br />
1. GI - Organ o o<br />
o o<br />
2. Lymphknotenregion o o<br />
o o<br />
3. andere Organe o o<br />
o o<br />
THERAPIEERGEBNIS: CR ( ) uCR ( ) PR ( )
99<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Schweres Unerwünschtes Ereignis SUE<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Beginn des SUE: ________ Endes SUE: ___________<br />
Art des SUE: ____________________________________________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
Behandlung des SUE: ____________________________________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
Verlauf des SUE: ________________________________________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
Zuordnung des SUE: tödlicher Verlauf o<br />
lebensbedrohend<br />
o<br />
Hospitalvisierung/Intensivstation aus akutem Anlaß (s.o.)<br />
o<br />
bleibende körperliche Behinderung oder Funktionseinschränkung o<br />
Ausgang des SUE wiederhergestellt o noch nicht wiederhergestellt o<br />
bleibender Schaden o bleibender Schaden o<br />
unbekannt o verstorben o<br />
Zusammenhang des SUE: Studienmedikation o Begleitmedikation o<br />
gesichert o wahrscheinlich o<br />
unwahrscheinlich o kein Zusammenhang o<br />
nicht zu beurteilen o<br />
Ansprechpartner für Rückfragen und Telefon-Nummer: __________________________________<br />
_______________________________________________________________________________<br />
Bitte diesen Bogen unverzüglich per FAX an die Studienzentrale 0251 8347592<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
100<br />
DEUTSCHE STUDIENGRUPPE<br />
GASTROINTESTINALE LYMPHOME<br />
DSGL<br />
Dokumentations-Set: Nachsorge<br />
N<br />
Dieser Set enthält 8 Bögen. Nachsorgeuntersuchungen sind erforderlich in folgenden Abständen:<br />
<br />
<br />
<br />
1. und 2. Jahr: vierteljährlich<br />
3. bis 5. Jahr: halbjährlich<br />
ab 5. Jahr: jährlich<br />
Rückfragen bitte an:<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Telefon 0251 / 83- 49526<br />
0251 / 83-47593<br />
0251 / 83-47591<br />
Fax 0251 / 83-47592<br />
Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
101<br />
Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome<br />
Ihr Stempel<br />
Studienzentrale DSGL<br />
Dr. Peter Koch<br />
UKM - Medizinische Klinik A<br />
Ebene 15A West<br />
Albert-Schweitzer-Straße 33<br />
48149 MÜNSTER<br />
Datum / Ihre lesbare Unterschrift<br />
Nachsorge<br />
N<br />
Patientenname ....................................................<br />
Vorname ............................................................<br />
Geburtsdatum .....................................................<br />
Geschlecht: W o M o<br />
Folgende Untersuchungen wurden durchgeführt am : _______________________<br />
Klinischer Befund<br />
Standard-Labor<br />
Abdomensonogramm<br />
Endoskopie<br />
Endosonographie<br />
weitere (bitte angeben):<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
o<br />
mit pathologischem Befund: (bitte näher bezeichnen)<br />
Wenn ein pathologischer Befund im Zusammenhang mit dem Lymphom oder seiner Behandlung besteht,<br />
bitte angeben:<br />
Ist ein Rezidiv des Lymphoms aufgetreten nein o ja o<br />
Ist ein Zweitmalignom aufgetreten<br />
wenn ja, welches und wann:<br />
Bitte Kopie dieses Bogens unverzüglich an die Studienzentrale senden Stand September 2003<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
102<br />
14.7 NCI-CTC Toxizitätskriterien<br />
Auf den Folgeseiten finden Sie Tabellen zur Toxizitätsbewertung. Verwenden Sie bitte, wenn<br />
Sie UEs und SUEs dokumentieren müssen, und die Vorgaben auf den Dokumentationsbögen<br />
nicht ausreichen.<br />
Schlüssel V: Common Toxicity Criteria (CTC) : Klassifikation von akuten<br />
Nebenwirkungen bei der Chemo- und Radiotherapie<br />
C<br />
R<br />
<br />
<br />
Definition gilt nur für Nebenwirkungen von Chemotherapie<br />
Definition gilt nur für Nebenwirkungen von Radiotherapie<br />
Modifikation der Phase I/II Studiengruppe der AIO<br />
Modifikation der ARO<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)
103<br />
Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004)<br />
Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich<br />
[1] Laborwerte N N = Normalbereich<br />
Hämatologie<br />
01.01 Hämoglobin (g/100 ml) 11,0 10,0 – 10,9 8,0 – 9,9 6,5 – 7,9 < 6,5<br />
01.02 Leukozyten (x 10 9 /l) 4,0 3,0 – 3,9 2,0 – 2,9 1,0 – 1,9 < 1,0<br />
01.03 Granulozyten (x 10 9 /l) 2,0 1,5 – 1,9 1,0 – 1,4 0,5 – 0,9 < 0,5<br />
01.04 Thrombozyten (x 10 9 /l) 100,0 75,0 – 99,9 50,0 – 74,9 25,0 – 49,9 < 25<br />
01.05 Lymphozyten (x 10 9 /l) 2,0 1,5 – 1,9 1,0 – 1,4 0,5 – 0,9 < 0,5<br />
01.06 Fibrinogen N 0,99 x N – 0,75 x N 0,74 x N – 0,50 x N 0,49 x N – 0,25 x N 0,24 x N<br />
01.07 Prothrombinzeit N 1,01 x N – 1,25 x N 1,26 x N – 1,50 x N 1,51 x N – 2,00 x N > 2,00 x N<br />
01.08 Partielle Thromboplastinzeit N 1,01 x N – 1,66 x N 1,67 x N – 2,33 x N 2,34 x N – 3,00 x N > 3,00 x N<br />
01.09 Kreatinin N N – 1,5 x N 1,6 x N – 3,0 x N 3,1 x N – 6,0 x N > 6,0 x N<br />
01.10 Proteinurie (g/l) keine < 3 3-10 >10 Nephrotisches Syndrom<br />
01.11 Harnstoff (mg %) < 20 21-30 31-50 > 50 ---<br />
01.12 Bilirubin N --- N – 1,5 x N >1,5 x N – 3,0 x N > 3,0 x N<br />
01.13 Transaminasen (SGOT/PT) N N – 2,5 x N 2,6 x N – 5,0 x N 5,1 x N – 20,0 x N > 20,0 x N<br />
01.14 Alkalische Phosphatase N N – 2,5 x N 2,6 x N – 5,0 x N 5,1 x N – 20,0 x N > 20,0 x N<br />
01.15 Hyperglykämie (mg/dl) < 116 116 – 160 161- 250 251 – 500 > 500 oder Ketoazidose<br />
01.16 Hypoglykämie (mg/dl) > 64 55 – 64 40 – 54 30 – 39 < 30 oder hypoglykämischer<br />
Schock<br />
01.17 Amylase N N – 1,5 x N 1,6 x N – 2,0 x N 2,1 x N – 5,0 x N > 5,0 x N<br />
01.18 Hyperkalzämie (mmol/l) < 2,65 2,65 – 2,87 2,88 – 3,12 3,13 – 3,37 > 3,37<br />
01.19 Hypokalzämie (mmol/l) > 2,1 2,1 – 1,95 1,94 – 1,75 1,74 – 1,51 1,50<br />
01.20 Hypomagnesämie (mmol/l) > 1,4 1,4 – 1,2 1,1 – 0,9 0,8 – 0,6 0,5<br />
01.22 Hypokalämie (mmol/l) > 3,5 3,1 – 3,5 2,6 – 3,0 2,1 – 2,5 2,0<br />
[ 2 ] Gastrointestinaltrakt<br />
02.01 Übelkeit Keine Gering, normale Nahrungsaufnahme<br />
möglich<br />
Mäßig,<br />
Nahrungsaufnahme<br />
vermindert<br />
Stark, keine Nahrungsaufnahme<br />
möglich<br />
-
104<br />
Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004)<br />
Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich<br />
02.02 Erbrechen Kein Gering (1 mal /Tag) Mäßig (2-5 mal / Tag) Stark (6-10 mal /Tag) Bedrohlich (> 10 mal /<br />
Tag) oder parenterale<br />
Ernährung<br />
02.03 Diarrhö Keine Gering vermehrt im<br />
Vergleich zu sonst<br />
(2-3 Stühle / Tag)<br />
02.04<br />
Stomatitis Keine Geringes Wundsein,<br />
Erytheme oder schmerzlose<br />
Erosionen<br />
02.05 Ösophagitis<br />
Dysphagie<br />
Keine<br />
Geringes Wundsein,<br />
Erytheme oder schmerzlose<br />
Erosionen<br />
02.06 Gastritis/Ulkus Keine Gering; durch Antazida<br />
therapierbar<br />
Mäßig vermehrt<br />
(4-6 Stühle/Tag)<br />
oder nächtliche Stühle<br />
oder mäßige Krämpfe<br />
Mäßig schmerzhafte<br />
Erytheme, Ödeme oder<br />
Erosionen; feste Nahrung<br />
möglich<br />
Mäßig schmerzhafte<br />
Erytheme, Ödeme oder<br />
Erosionen oder mäßige<br />
Dysphagie; keine Analgetika<br />
nötig<br />
Mäßig; forcierte oder<br />
konservative Therapie<br />
nötig<br />
Stark vermehrt<br />
(7-9 Stühle/Tag)<br />
oder Inkontinenz<br />
oder schwere Krämpfe<br />
Stark schmerzhafte<br />
Erytheme, Ödeme oder<br />
Ulzera, flüssige Nahrung<br />
nötig<br />
Stark schmerzhafte<br />
Dysphagie, Ödeme oder<br />
Ulzera; keine feste Nahrungsaufnahme<br />
möglich<br />
oder Analgetika nötig<br />
Stark; therapieresistent,<br />
erfordert operatives<br />
Vorgehen<br />
02.07 Dünndarmobstruktion Keine - Intermittierend, keine<br />
Therapie nötig<br />
Nichtoperative Intervention<br />
nötig<br />
02.08 Intestinale Fistel Keine - Vorhanden, keine Therapie<br />
Nichtoperative Interven-<br />
nötig<br />
tion nötig<br />
02.09 Obstipation Keine Geringe Obstipation Mäßige Obstipation Starke Obstipation;<br />
beginnender Subileus<br />
2.10C Schleimhäute /<br />
N<br />
2.10R Mukositis (RTOG)<br />
Geringes Erythem,<br />
Beläge oder Schmerz,<br />
keine Therapie nötig<br />
2.11R Speicheldrüsen (RTOG) N Geringe Mundtrockenheit<br />
oder Geschmacksstörung;<br />
zäher Speichel,<br />
normale Kost möglich<br />
Fleckige, serosanguinöse<br />
Mukositis oder<br />
Schmerzen ohne Narkotikabedarf<br />
Mäßige Mundtrockenheit<br />
oder Geschmacksstörung;<br />
Speichel sehr<br />
zäh; feste bis breiige<br />
Nahrung möglich<br />
Konfluent fibrinöse<br />
Mukositis, Ulzeration<br />
oder Narkotika zur<br />
Schmerzbehandlung<br />
nötig<br />
Komplette Mundtrockenheit,<br />
kompletter<br />
Geschmacksverlust;<br />
flüssige Nahrung nötig<br />
Bedrohlich<br />
(10 Stühle/Tag) oder<br />
blutige Diarrhöen<br />
Enterale oder parenterale<br />
Ernährung nötig<br />
Kompletter Verschluß<br />
oder Perforation; enterale<br />
oder parenterale Ernährung<br />
Perforation oder Blutung<br />
Operation nötig<br />
Operation nötig<br />
Ileus > 96 h<br />
Nekrose, tiefe Ulzera oder<br />
Hämorrhagie; parenterale<br />
Ernährung<br />
Akute Nekrose, tiefe<br />
Ulzera; parenterale Ernährung<br />
/ PEG
105<br />
Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004)<br />
Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich<br />
[ 3 ] Herz/Kreislauf<br />
03.01 Arrhythmie Keine Flüchtig, nicht therapiebedürftig<br />
Wiederkehrend oder<br />
persistierend, nicht<br />
Persistierend und therapiebedürftig<br />
Ventrikuläre Tachykardie<br />
oder Fibrillation; Monito-<br />
03.02 Funktion<br />
(N = ursprüngliches Volumen)<br />
N<br />
Abfall der linksventrikuläre<br />
Ejektionsfraktion<br />
um < 20 % von N<br />
03.03 Ischämie Keine Asymptomatisch; unspezifische<br />
T-Wellen-<br />
Abflachungen<br />
03.04 Perikard N Asymptomatischer Erguß,<br />
keine Intervention<br />
nötig<br />
therapiebedürftig<br />
Abfall der linksventrikulären<br />
Ejektionsfraktion<br />
um 20 % von N<br />
Asymptomatisch; deutliche<br />
ST- u. T-Wellenveränderung<br />
Ischämie<br />
Perkariditissymptomatik:<br />
Reiben, Brustschmerz,<br />
EKG-<br />
Veränderungen<br />
Geringe kongestive<br />
Herzinsuffizienz, auf<br />
Therapie ansprechend<br />
Mäßige klinische Symptomatik:<br />
Angina pectoris<br />
ohne Infarktevidenz<br />
Symptomatischer Perikarderguß;<br />
Drainage<br />
oder spezifische Therapie<br />
nötig<br />
ring nötig<br />
Erhebliche kongestive<br />
Herzinsuffizienz, therapierefraktär<br />
Lebensbedrohliche klinische<br />
Symptomatik; akuter<br />
Infarkt<br />
Perikardtamponade; Drainage<br />
dringend nötig<br />
03.05 Sonstiges - Gering Mäßig Ausgeprägt Lebensbedrohlich<br />
03.06 Hypertonie (D = diastolischer Keine<br />
Blutdruck in mmHg)<br />
Kurzfristig Anstieg:<br />
RR > 20 (D) oder auf<br />
RR > 150 / 100<br />
03.07 Hypotonie Keine Gering, nicht therapiebedürftig<br />
(vorübergehend<br />
Therapie möglich)<br />
03.08 Phlebitis/Thrombose<br />
/Embolie<br />
Wiederholter / persistierender<br />
Anstieg:<br />
RR > 20 (D) oder auf<br />
RR > 150 / 100<br />
Mäßig, Flüssigkeitsersatz<br />
oder andere Therapie<br />
nötig; keine stationäre<br />
Therapie<br />
Keine -- Oberflächliche Thrombophlebitis<br />
03.09 Ödeme Keine Nur am Abend Ganztags, keine spezielle<br />
Therapie nötig<br />
[ 4 ] Lunge/Atmungsorgane<br />
04.01 Dyspnoe Keine Keine Symptome, pathologischer<br />
Dyspnoe unter starker<br />
Lungen-<br />
Belastung<br />
funktionstest<br />
04.02 Blutgase (in mmHg) pO 2 :>85<br />
pCO 2 :40<br />
pO 2 : 71- 85 oder<br />
pCO 2 : 41 – 50<br />
pO 2 : 61 – 70 oder<br />
CO 2 : 51 – 60<br />
Ausgeprägter / persistierender<br />
Anstieg; antihypertensive<br />
Therapie<br />
nötig<br />
Stark; stationäre Therapie<br />
nötig; damit Normalisierung<br />
innerhalb 48 h.<br />
Tiefe Phlebothrombose<br />
Ganztags, spezielle<br />
Therapie nötig<br />
Dyspnoe unter normaler<br />
Belastung<br />
pO 2 : 51 – 60 oder<br />
pCO 2 : 61 – 70<br />
Lebensbedrohlicher Anstieg;<br />
hypertensive Krise<br />
Stationäre Therapie nötig,<br />
nach 48 h. nicht normalisiert<br />
Infarkt (zerebral, hepatisch,<br />
pulmonal oder anderer)<br />
oder Lungenembolie<br />
Generalisierte Anasarka<br />
Ruhedyspnoe<br />
pO 2 : 50 oder<br />
pCO 2 > 70
106<br />
Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004)<br />
Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich<br />
04.03 Lungenfunktion > 90 % 76 – 90 % des Ausgangswertes<br />
51 – 75 % des Ausgangswertes<br />
26 – 50 % des Ausgangswertes<br />
25% des Ausgangswertes<br />
04.04 Lungenfibrose Keine Röntgenzeichen ohne - Röntgenzeichen mit -<br />
Symptome<br />
Symptomen<br />
04.05 Lungenödem Kein Röntgenzeichen ohne - Röntgenzeichen; Diuretika<br />
Rasche Intubation nötig<br />
Symptome<br />
nötig<br />
04.06 Pneumonitis Keine Röntgenzeichen ohne<br />
Symptome<br />
Geringe Symptome;<br />
Steroide nötig<br />
Starke Symptomatik;<br />
Sauerstoff nötig<br />
Assistierte Beatmung<br />
nötig<br />
04.07 Pleuraerguß Kein Vorhanden - - -<br />
04.08 ARDS (Adult Respiratory Keines Geringes Mäßiges Ausgeprägtes Lebensbedrohlich<br />
Distress Syndrome)<br />
04.09 Husten Kein Gering; leichte Antitussivva<br />
Mäßig; starke Antitussi-<br />
Stark; nicht kontrollier-<br />
-<br />
nötig<br />
barer Husten<br />
04.10 Kehlkopf (RTOG) N Geringe oder intermittierende<br />
Heiserkeit,<br />
Reizhusten; geringes<br />
Schleimhauterythem;<br />
keine Therapie nötig<br />
Massive Dyspnoe, Stridor<br />
oder Hämoptysen; Intubation<br />
oder Tracheostoma<br />
nötig<br />
[ 5 ] Niere und Blase<br />
05.01 Hämaturie Keine Nur mikroskopisch<br />
sichtbar<br />
05.02 Hämorrhagische Zystitis Keine Nur mikroskopisch<br />
sichtbar<br />
05.03 Inkontinenz Keine Streßinkontinenz<br />
(Niesen etc.)<br />
05.04 Dysurie Keine Geringe Schmerzen<br />
oder Brennen; keine<br />
Therapie<br />
Ständig Heiserkeit,<br />
Reizhusten; Hals-<br />
Mund- und Ohrenschmerzen,<br />
fibrinöses<br />
Exsudat, mäßiges<br />
Stimmbandödem; leichte<br />
Antitussiva nötig<br />
Makrohämaturie ohne<br />
Gerinnsel<br />
Blut makroskopisch<br />
sichtbar<br />
Spontan,<br />
Kontrolle möglich<br />
Mäßige Schmerzen oder<br />
Brennen; durch Medikamente<br />
kontrollierbar<br />
“Flüstersprache”; starke<br />
Schmerzen; konfluierendes<br />
fibrinöses Exsudat;<br />
ausgeprägtes<br />
Stimmbandödem; starke<br />
Analgetika und Antitussiva<br />
nötig<br />
Makrohämaturie mit Bedrohlich, Transfusion<br />
Gerinnsel<br />
nötig<br />
Blasenspülung nötig Zystektomie /Transfusion<br />
nötig<br />
Unkontrolliert -<br />
Starke Schmerzen oder<br />
Brennen; durch Medikamente<br />
nicht kontrollierbar<br />
-
107<br />
Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004)<br />
Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich<br />
05.05 Harnverhaltung Keine Restharn > 100 cm 3 ; Katheter immer zur Operativer Eingriff -<br />
gelegentlich Dysurie Entleerung nötig (Transurethrale Resektion<br />
oder Dilatation) nötig<br />
oder Katheter notwendig<br />
05.06 Vermehrt Harndrang N Gering vermehrter oder<br />
nächtlicher Harndrang,<br />
< 2 x N<br />
Mäßig vermehrter<br />
Harndrang, 2 x N,<br />
aber 1 x / h<br />
Stark vermehrter Harndrang,<br />
> 1 x / h, oder<br />
Katheterisierung nötig<br />
05.07 Blasenkrämpfe Keine - Vorhanden - -<br />
05.08 Ureterobstruktion Keine Unilateral, kein Eingriff Bilateral, kein Eingriff<br />
nötig<br />
nötig<br />
Inkomplett bilateral,<br />
Operation (Shunt,<br />
Harnleiterschiene,<br />
Nephrotomie) nötig<br />
05.09 Fistelbildung Keine - - Vorhanden -<br />
[ 6 ] Nervensystem<br />
06.01 Sensorium N Verlust der tiefen Sehnenreflexe;<br />
geringe<br />
Parästhesien<br />
Mäßiger objektivierbarer<br />
sensibler Verlust;<br />
mäßiggradige Parästhe-<br />
Starker objektivierbarer<br />
sensibler Verlust oder<br />
Parästhesien mit Funk-<br />
-<br />
06.02 Motorik N Geringe subjektive<br />
Schwäche, keine Funktionseinbußen<br />
06.03 Bewußtsein Klar,<br />
wach<br />
Leichte Somnolenz oder<br />
agitierte Stimmungslage<br />
06.04 Koordination N Geringe Dyskoordination<br />
oder Dysdiadochokinese<br />
sien<br />
Mäßige objektive<br />
Schwäche, ohne signifikante<br />
Funktionseinbußen<br />
Mäßige Somnolenz oder<br />
agitierte Stimmungslage<br />
Mäßiger Intentionstremor,<br />
Dysmetrie, undeutliche<br />
Sprache oder Nystagmus<br />
06.05 Gemütslage N Geringe Angst oder<br />
Depression<br />
Mäßige Angstzustände<br />
oder Depression<br />
06.06 Kopfschmerzen Keine Gering, kurzfristig Mäßig bis stark, aber<br />
vorübergehend<br />
tionseinbußen<br />
Ausgeprägte objektive<br />
Schwäche mit schweren<br />
Funktionseinbußen<br />
Starke Somnolenz, Agitiertheit,<br />
Dysorientierung<br />
oder Halluzinationen<br />
Ausgeprägte lokomotorische<br />
Ataxie<br />
Starke Angstzustände<br />
oder Depressionen<br />
Sehr stark und langfristig<br />
anhaltend<br />
-<br />
Komplette bilaterale Obstruktion<br />
Paralyse<br />
Koma, Anfälle oder toxische<br />
Psychose<br />
Zerebellare Nekrose<br />
Selbstmordabsichten<br />
-
108<br />
Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004)<br />
Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich<br />
06.08 Schwindel/Vertigo Kein Gering vorhanden, kontrollierbalierbar<br />
Mäßig, schwer kontrol-<br />
Stark, unkontrollierbar, -<br />
arbeitsunfähig<br />
06.09 Geschmack N Gering verändert, Deutlich verändert - -<br />
z. B. metallisch<br />
06.10 Schlafstörungen Keine Gering, gelegentlich Mäßig, kontrollierbar, Schlafstörungen trotz -<br />
Medikamente<br />
häufig Medikamente Medikamenten<br />
[ 7 ] Endokrines System<br />
07.01 Libido N Gering herabgesetzt Mäßig herabgesetzt und Stark gestört<br />
gestört<br />
07.02 Amenorrhoe – Frau Keine Ja - - -<br />
07.03 Gynäkomastie - Mann Keine Geringe Deutliche und schmerzhafte<br />
- -<br />
07.04 Hitzewallungen Keine Gering oder < 1 x / Tag Mäßiggradig und Stark und häufig, sehr -<br />
1 x / Tag<br />
beeinträchtigend<br />
07.05 Cushing-Syndrom Kein Gering erkennbar Verstärkt bzw. deutlich - -<br />
erkennbar<br />
[ 8 ] Sinnesorgane<br />
08.01 Gehör/ Hörvermögen N Asymptomatischer Hörverlust,<br />
nur audiometrisch<br />
faßbar<br />
Mäßige Symptomatik:<br />
Tinnitus; geringe Hypakusis<br />
bei Audiometrie<br />
Stark beeinträchtigender<br />
Hörverlust, Korrektur<br />
mit Hörgerät (-hilfe)<br />
Nicht korrigierbare Ertaubung<br />
08.06R Otitis (RTOG) Keine Geringes Erythem, Otitis<br />
externa, Pruritus;<br />
keine Therapie<br />
Mäßige (seröse) Otitis<br />
externa et media; lokale<br />
Therapie nötig<br />
nötig<br />
Starke serosanguinöse<br />
Otitis externa et media;<br />
intensive Therapie nötig<br />
08.02 Auge / Sehvermögen N Gering vermindert Mäßig vermindert Symptomatischer subtotaler<br />
Sehverlust<br />
08.03C Konjunktivitis /<br />
08.03R Keratitis (RTOG)<br />
Geringes Erythem,<br />
Chemosis oder Konjunktivitis<br />
mit / ohne<br />
Sklerainjektion; starkes<br />
„Augentränen“; keine<br />
Steroide oder Antibiotika<br />
08.04 „Trockenes Auge“ Nein Gering;<br />
keine Therapie nötig<br />
Mäßiges Erythem,<br />
Chemosis oder Konjunktivitis<br />
mit/ohne<br />
Keratitis, Iritis mit Photophobie;<br />
Steroide oder<br />
Antibiotika nötig<br />
Mäßig; artifizielle Tränenflüssigkeit<br />
nötig<br />
Starke Keratitis mit<br />
Korneaulzeration oder<br />
Sichttrübung; objektiver<br />
Visusverlust<br />
(=Sichttrübung); akutes<br />
Glaukom, Panophthalmie<br />
-<br />
Uni- / bilaterale Erblindung<br />
-<br />
- Enukleation nötig
109<br />
Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004)<br />
Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich<br />
08.05 Glaukom Kein - - Ja, vorhanden -<br />
08.07 Nase / Geruch N Gering verändert Deutlich verändert - -<br />
[ 9 ] Haut/Allergie<br />
09.01 Epidermis lokal (z. B. nach Injektionen)<br />
09.02C Epidermis systemisch (Gesamthaut<br />
betreffend)<br />
N<br />
N<br />
Geringe Schmerzen und<br />
Schwellung<br />
Gestreute makuläre oder<br />
papulöse Eruption oder<br />
Erythem ohne Pruritus<br />
oder andere assoziierte<br />
Symptome<br />
09.03 Allergie Keine Vorübergehend; Schüttelfrost<br />
und Fieber<br />
4 Transfusionen<br />
/ Episode<br />
10.05 Alopezie Keine Minimal, nicht auffallenbel<br />
fleckig; deutl. erkennbar Komplett aber reversi-<br />
Komplett und irreversibel<br />
[ 11 ] Fieber/Infektion<br />
11.01 Körpertemperatur N 37,1 - 38,0° C 38,1 - 40° C > 40,0° C für < 24 h > 40,0° C für 24 h;<br />
Hypotension
110<br />
Protokollversion 1.2 (Stand 06.01.2004)<br />
Toxizität / Grad 0 = keine 1 = gering/leicht 2 = mäßig/deutlich 3 = stark/ausgeprägt 4 = lebensbedrohlich<br />
11.02 Infektion Keine Gering, nicht therapiebedürftig<br />
Mäßig, orale Antibiotika Stark, i.v. Antibiotika / Lebensbedrohliche Sepsis<br />
nötig<br />
Antimykotika<br />
11.03 Schüttelfrost Kein Gering oder kurzfristig Ausgeprägt und langanhaltend<br />
- -<br />
11.04 Myalgie/Arthralgie Keine Gering, keine Beeinträchtigunschränkung<br />
Mäßig, Bewegungsein-<br />
Arbeitsunfähig -<br />
11.05 Schweißtätigkeit N Gering u.<br />
Häufig und naßgeschwitzt<br />
- -<br />
geleg.gesteigert<br />
12.xx Weitere Befunde N „Gering“ / „Leicht“ „Mäßig“ / „Deutlich“ „Stark“ / „Ausgeprägt“ „Lebensbedrohlich“
111<br />
Votum der Ethikkommission zum Amendment vom 10. April 2007<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment v. 10.04.07 (Stand 08.06.2007)
112<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment v. 10.04.07 (Stand 08.06.2007)
113<br />
Votum der Ethikkommission zum Amendment 2 vom 15. März 2011<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment v. 10.04.07 (Stand 08.06.2007)
114<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment v. 10.04.07 (Stand 08.06.2007)
115<br />
Notizen<br />
Protokollversion 1.2 mit Amendment v. 10.04.07 (Stand 08.06.2007)