Abteilung Signaltransduktion und Wachstumskontrolle (A100)
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Forschungsschwerpunkt A<br />
Zell- <strong>und</strong> Tumorbiologie<br />
lation zwischen basaler Expression der Matrix Metalloproteinase<br />
interstitiellen Kollagenase-3 (MMP-13) <strong>und</strong> zunehmender<br />
Malignität der Tumorzellen beschrieben. Daneben<br />
wurde beim Menschen in einigen Fällen auch eine Induktion<br />
von interstitiellen Kollagenasen im Tumor-angrenzenden<br />
Stromagewebe gef<strong>und</strong>en. Dies lässt vermuten, dass<br />
dieses Enzym, dem zusammen mit anderen Mitgliedern der<br />
MMP Familie eine essentielle Rolle beim Gewebeumbau zugeschrieben<br />
wird [24, <strong>und</strong> darin angegebene Referenzen),<br />
ähnlich wie bei der Entstehung <strong>und</strong> Ausbreitung von<br />
Knochentumoren [25] auch zur Ausbildung <strong>und</strong> Ausbreitung<br />
von Hauttumoren beitragen könnte. Durch Herstellung<br />
von konditionalen („floxed“) MMP-13 Maus Mutanten,<br />
in denen spezifisch die Expression in Keratinozyten ausgeschaltet<br />
werden kann, versuchen wir zur Zeit diese Frage<br />
zu beantworten. Erste Ergebnisse zeigen, dass MMP-13-<br />
defiziente Mäuse lebensfähig sind <strong>und</strong> zur funktionellen<br />
Analyse von MMP-13 bezüglich Gewebeumbau (W<strong>und</strong>heilung)<br />
<strong>und</strong> Tumorgenese verwendet werden können.<br />
Basierend auf den experimentellen Bedingungen, die zu<br />
einer deutlich erhöhten Expression des MMP-13 Gens in<br />
TPA-behandelter Maushaut führen, haben wir durch subtraktiven<br />
cDNA Klonierung (SSH) eine Kollektion von 3000<br />
TPA-induzierten cDNAs isoliert, <strong>und</strong> auf solche Gene untersucht,<br />
die eine konstitutiv hohe Expression in den Hauttumoren<br />
aufweisen. In dieser Subgruppe von zum Teil völlig<br />
unbekannten Genen haben wir als neue Tumor-assoziierte<br />
Gene die noch wenig charakterisierte Serin Protease BSSP<br />
[26] <strong>und</strong> Mitglieder der S100 Proteine [27] identifiziert.<br />
Zusätzlich haben wir im Berichtszeitraum in Kollaboration<br />
mit Prof. Peter Lichter (DKFZ Heidelberg) die Methodik des<br />
„large-scale gene profiling“ in der <strong>Abteilung</strong> etabliert <strong>und</strong><br />
eine umfassende Genexpressionsanalyse der verschiedenen<br />
Stadien der Mehrstufenkarzinogenese der Maus durchgeführt.<br />
Auch hier konnten wir eine Vielzahl von unbekannten<br />
<strong>und</strong> bekannten Genen finden, die bisher noch<br />
nicht im Zusammenhang mit Tumorgenese beschrieben<br />
wurden, <strong>und</strong> als potentielle Onkogene oder Tumorsupressoren<br />
angesehen werden können [28]. Die derzeit<br />
laufenden Arbeiten konzentrieren sich zum einen auf die<br />
Bestimmung des Expressionsmusters diese cDNAs in verschiedenen<br />
Stadien der chemisch induzierten Hautkarzinogenese<br />
(Papillome, Karzinome) als auch in Tumoren aus<br />
anderen Geweben. Zum anderen untersuchen wir die Expression<br />
der bisher isolierten, neuen Tumor-assoziierten<br />
Gene der Maus in menschlichen Tumoren, um mögliche<br />
neue, spezifische Markergene für diese Tumore zu etablieren.<br />
Komplettiert werden diese Arbeiten durch funktionelle<br />
Studien in Zellkulturen bezüglich Zellproliferation,<br />
Apoptose, Migration <strong>und</strong> Invasion, als auch die Etablierung<br />
von transgenen <strong>und</strong> knockout Mausmodelle, um den spezifischen<br />
Beitrag dieser Gene zum Prozess der Tumorgenese<br />
zu entschlüsseln.<br />
Publikationen (* = externer Koautor)<br />
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<strong>Abteilung</strong> <strong>A100</strong><br />
Signaltransduction <strong>und</strong> <strong>Wachstumskontrolle</strong><br />
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DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003