Hauptmann-Thannhauser- Muskeldystrophie

MANAGEMENT OF
NEUROMUSCULAR DISEASES
LETTER NR. 28
Kernhüllenerkrankungen
(Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie,
Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie,
hereditäre sensomotorische Neuropathie Typ 2B)
Frank Hanisch und Stephan Zierz
Zusammenfassung
Erst seit einigen Jahren ist bekannt,
dass Veränderungen an Kernhüllenproteinen
gewebsspezifische, häufig
neuromuskuläre Veränderungen zur
Folge haben können. Zurzeit sind zwei
Kernhüllenproteine bekannt, das
Lamin A/C auf dem LMNA-Gen und
Emerin auf dem STA-Gen, bei denen
Mutationen zu phänotypisch definierbaren
Erkrankungen führen.
Die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie
mit X-chromosomalem Erbgang (XR-
EDMD) ist klinisch neben den muskulären
Symptomen durch Kontrakturen
und eine später einsetzende kardiale
Beteiligung (Herzrhythmusstörungen)
gekennzeichnet. Die kardia-
le Beteiligung ist für die Prognose von
entscheidender Bedeutung.
Die klinischen Manifestationsformen
einer Mutation auf dem LMNA-Gen
umfassen die autosomal-dominant
vererbte Hauptmann-Thannhauser-
Muskeldystrophie (HTMD, häufig auch
als autosomal-dominante Form der
Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie
bezeichnet), die Gliedergürtel-Muskeldystrophie
1B (LGMD 1B), die dilatative
Kardiomyopathie 1A (DCM1A)
und die familiäre partielle Lipodystrophie
Typ Dunnigan (FPLD Dunnigan),
die autosomal-rezessiv vererbte hereditäre
sensomotorische Neuropathie
Typ 2B (HSMN 2B) und die mandibulo-

2
akrale Dysplasie sowie verschiedene
Progerieformen (Tabelle 1). X-chromosomal
rezessive Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie
und autosomal-dominanteHauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie
sind klinisch kaum unterscheidbar.
Es ist bislang noch ungeklärt,
wie Art und Lokalisation einer
Mutation auf dem LMNA-Gen den Phänotyp
beeinflussen und worauf die
Funktionsstörung des Lamin A/C-Proteins
beruht [1].
Emerin-Protein und STA-Gen
Emerin ist ein transmembranales, in
der inneren Kernhüllenmembran verankertes
und ins Nukleoplasma reichendes
Protein mit einem Molekulargewicht
von 34 kDa und wird durch
das auf dem distalen Xq28-Chromosom
lokalisierte STA-Gen kodiert [2].
Die Mehrzahl der über das gesamte
Gen verteilten Mutationen stellen
Punktmutationen (47,3 %) oder zu
einer Verschiebung des Leserasters
führende kleinere Deletionen (32,5 %)
Abbildung 1:
Schematische Darstellung der Kernhülle mit ausgewählten Kernhüllenproteinen.
LAP – laminassoziiertes Protein, LBR – Lamin-B-Rezeptor.
(Abbildung erstellt von Thorsten Schmidt)

Tabelle 1:
Übersicht über Krankheiten, die auf Defekten der Kernhülle beruhen.
Krankheit Abkürzung Vererbungsmodus Gen Genprodukt
Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie XR-EDMD XR STA Emerin
Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie AD-EDMD AD, (AR) LMNA Lamin A/C
Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 1B LGMD 1B 1 AD LMNA Lamin A/C
Dilatative Kardiomyopathie 1A DCM 1A AD LMNA Lamin A/C
Familiäre partielle Lipodystrophie FPLD AD LMNA Lamin A/C
Typ Dunnigan Typ Dunnigan
Hereditäre sensomotorische Neuropathie HSMN 2B AR LMNA Lamin A/C
Typ 2B
Mandibuloakrale Dysplasie MAD AR LMNA Lamin A/C
Hutchinson-Gilbert-Progerie-Syndrom HGPS AD LMNA Lamin A/C
Werner-Syndrom 2 AD LMNA Lamin A/C
1 - (engl.) Limb Girdle Muscular Dystrophy
2 - progerieähnliches Syndrom
AD – autosomal-dominant, AR – autosomal-rezessiv, XR – X-chromosomal-rezessiv
oder Insertionen (10,9 %) dar, die zu
einem Abbruch der Translation und in
Folge dessen zu einem trunkierten Protein
führen. In ca. 95 % der Fälle kann
die Diagnose durch das Fehlen einer
34 kDa Bande im Western-Blot oder
reduzierte bzw. fehlende Immunreaktivität
für Emerin in der Haut- oder Muskelbiopsie
gestellt werden [3] (Abbildung
1, 2a, Tabelle 2).
Lamin A/C-Proteine und
LMNA-Gen
Das LMNA-Gen befindet sich auf dem
Locus 1q21.2-1q21.3, umfasst 24 kb
und besteht aus 12 Exons [4]. Durch
alternatives Spleißen innerhalb des
Exon 10 entstehen mRNAs, die Lamin
A (80 kDa) und Lamin C (65 kDa) kodie-
ren. Die nukleären Lamine (Lamin A/C,
B1) sind netzartig angeordnete, der
inneren Kernmembran aufliegende
Intermediärfilament-Proteine.
Bisher wurden etwa 40 Punktmutationen
in allen Exons, eine Nonsense-
Mutation, fünf Deletionen und eine
Mutation am Ort des Spleißens
beschrieben. Nur vier Mutationen
haben ein trunkiertes, nicht funktionsfähiges
Protein zur Folge [4,5]. Bei den
anderen Mutationen vermutet man als
Mechanismus eine Haploinsuffizienz:
Die Menge des vom normalen Allel
exprimierten Proteins scheint nicht
ausreichend, ein funktionsfähiges
Laminnetzwerk zu gewährleisten. In
diesen Fällen stellt sich das Lamin A/C-
Protein jedoch immunhistologisch
3

4
unauffällig dar. Bei klinischem Verdacht
auf eine Störung des Lamin A/C-
Proteins ist das Sequenzieren des
gesamten LMNA-Gens erforderlich
(Abbildung 1, 2b, Tabelle 2).
Abbildung 2:
Regelrechte immunhistochemische
Darstellung der Zellkerne im Muskelgewebe
mit Antikörpern gegen Emerin
(a) und Lamin A/C (b). Nur in
wenigen Fällen hat eine Mutation im
Lamin A/C-Gen eine verminderte
Darstellung des Proteins zur Folge.
Aufgrund der Lokalisation von Emerin
und Lamin A/C wird eine Funktion im
Aufbau und der Erhaltung der Kernhülle,
aber auch zur Chromosomenposition
vermutet.
Bislang ist es nicht möglich, aus der
Lokalisation oder Art der zugrunde liegenden
Mutation eine Vorhersage des
zu erwartenden Phänotyps oder des
Verlaufs zu treffen. Mögliche, den Phänotyp
modifizierende Mechanismen
sind bislang ebenso unbekannt. Häufig
besteht bei allen im Folgenden
geschilderten Erkrankungen eine
große inter- und intrafamiliäre Variabilität
[1,8]
Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie
(XR-EDMD)
1966 beschrieben Emery und Dreifuss
männliche Mitglieder einer amerikanischen
Familie mit Gliedergürtelsyndrom,
Kontrakturen, kardialer Beteiligung
und Anhalt für einen X-chromosomalen
Erbmodus [3].
Die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie
manifestiert sich überwiegend im Kindesalter,
jedoch selten vor dem zweiten
Lebensjahr mit Gangstörungen
und häufigen Stürzen. Im Verlauf der
zweiten Lebensdekade treten skapulohumeral
betonte Atrophien, im Gliedergürtel
bzw. humeroperoneal betonte
Paresen, Kontrakturen im Ellbogenund
Sprunggelenk, seltener im Hüftoder
Kniegelenk und eine verminderte
Wirbelsäulenbeweglichkeit auf. Leich-

Tabelle 2:
Protein- und Gendiagnostik bei Verdacht auf Kernhüllenerkrankung.
Histochemie Emerinopathie Laminopathie
Immunreaktivität in ~ 95 % fehlend in ~ 95 % normal
Western-Blot in ~ 95 % fehlende in ~ 95 % normale
34 kDa Bande 70 kDa Bande
Gen-Sequenzierung in 5 % erforderlich in 95 % erforderlich
te Gehbehinderungen sind ab der 4.
Lebensdekade häufig, selbst im höheren
Lebensalter ist die notwendige
Benutzung eines Rollstuhls selten
gegeben. Verlaufsformen mit einer
raschen Progredienz muskulärer Symptome
und einem schweren Behinderungsgrad
sind jedoch möglich.
Wadenhypertrophie oder Fußdeformitäten
können vorkommen. Die Kreatinkinase
ist normal bis mäßig erhöht.
Histologisch sind gering- bis mäßiggradige
myopathische Veränderungen
nachweisbar. Die Achillessehnenverkürzung
kann operativ-orthopädisch
versorgt werden [3,7].
Die kardialen Symptome sind prognosebestimmend
(AV-Block, Vorhofflimmern-
und -flattern). Die Penetranz der
kardialen Symptome liegt ab dem 30.
Lebensjahr bei > 95 %. Nach Diagnosestellung
sollten mindestens jährlich ein
Ruhe-EKG, ein 24-h-Holter-EKG und
eine transthorakale Echokardiographie
durchgeführt werden. Wegen der
Gefahr eines plötzlichen Herztodes
sollte schon bei asymptomatischen
Patienten mit beginnenden Auffällig-
keiten im EKG ein Schrittmacher mit
zusätzlicher Defibrillatorfunktion implantiert
werden. Beim Nachweis
supraventrikulärer Überleitungsstörungen
ist eine Antikoagulanzientherapie
indiziert.
Im Gegensatz zu den anderen X-chromosomal
rezessiven Muskeldystrophien
vom Typ Duchenne und Becker fallen
Konduktorinnen nur selten durch
eine erhöhte Kreatinkinase auf. Mit
zunehmendem Lebensalter nimmt bei
Konduktorinnen das Risiko atrioventrikulärer
Überleitungsstörungen zu.
Deshalb gelten die oben genannten
Empfehlungen für asymptomatische
männliche Mutationsträger als auch
Konduktorinnen [3,8].
Hauptmann-Thannhauser-
Muskeldystrophie
(HTMD, häufig auch als autosomaldominante
Form der Emery-Dreifuss-
Muskeldystrophie bezeichnet)
Die zwei aus Deutschland emigrierten
Ärzte Hauptmann und Thannhauser
beschrieben 1941 neun Mitglieder
einer Familie mit "muscular shortening
5

6
Abbildung 3 a, b:
16-jähriger Patient mit Hauptmann-
Thannhauser-Muskeldystrophie
infolge der Missense-Mutation
R401C. Auffällig sind Lordose,
Beugekontrakturen der Ellbogenund
Hüftgelenke, humeroperoneal
betonte Atrophien und beidseitige
Scapula alata.
and dystrophy". Im anglophonen
Sprachgebrauch ist jedoch die Bezeichnung
autosomal-dominante Emery-
Dreifuss-Muskeldystrophie üblich [9].
Phänotypisch sind die X-chromosomal
rezessive Emery-Dreyfuss-Muskeldystrophie
und die Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie
nicht sicher
unterscheidbar [3] (Tabelle 3, Abbildung
3).
Ab der 2., meist jedoch im Verlauf der
3. Lebensdekade werden, zunächst
überwiegend asymptomatisch, Herzrhythmusstörungen
(Bradykardie,
atrioventrikulärer Block I-III) auffällig.
Das Risiko, im mittleren Lebensalter
einen plötzlichen Herztod zu erleiden,
ist hoch. Parallel zu den Überleitungsstörungen
kann sich eine dilatative
Kardiomyopathie manifestieren. [5].
Da infolge einer progredienten dilatativen
Kardiomyopathie das Risiko für ein
Sick-Sinus-Syndrom oder ventrikuläre
Tachykardien besteht, sollten die Patienten
mit einem Schrittmacher mit
zusätzlicher Defibrillatorfunktion versorgt
werden. Aus den oben genannten
Gründen ist die Anlage eines Herzschrittmachers
schon bei asymptomatischen
Patienten bei Auftreten von
Sinus- oder av-Knotenstörungen zu
empfehlen. Bei einem Teil der Patienten
wird eine Herztransplantation
erforderlich.
Es erscheint sinnvoll, bei allen Mutationsträgern
ab der 2. Lebensdekade
mindestens jährlich eine 24-h-Holter-
EKG-Untersuchung und eine transthorakale
Echokardiographie durchzuführen.
Beim Nachweis supraventrikulärer
Überleitungsstörungen ist eine
Antikoagulanzientherapie indiziert
[4,5,8,10].
Bisher sind mehr als 20 über das

Tabelle 3:
Synopsis zu Emery-Dreifuss (XR-EDMD)- und Hauptmann-Thannhauser-
Muskeldystrophie (AD-EDMD) sowie Gliedergürtel-Muskeldystrophie
Typ 1B (LGMD 1B).
Emery-Dreifuss- Hauptmann-Thannhauser- Gliedergürtel-
Muskeldystrophie Muskeldystrophie Muskeldystrophie 1B
Manifestationsbeginn 1.-2. Dekade 1. Dekade 1.-3. Dekade
Atrophien/Paresen Beginn 1.-2. Dekade Beginn 1.-2. Dekade Beginn: 1.-(3.) Dekade
Schultergürtel/ Schultergürtel/ Hüftgürtel
humeroperoneal humeroperoneal
im Verlauf proximal und distal im Verlauf proximal und distal im Verlauf Schultergürtel
Progredienz langsam progredient langsam progredient langsam progredient
Extremitäten-Kontrakturen Beginn: 1.-2. Dekade Beginn: 1.-2. Dekade fehlend oder minimal
häufig: Ellbogen- häufig: Ellbogenund
Sprunggelenk und Sprunggelenk
seltener: Hüft- und seltener: Hüft- und selten: Ellbogen/
Kniegelenk Kniegelenk Sprunggelenk
Wirbelsäulenkontraktur häufig, zervikal betont häufig, zervikal betont fehlend
(Rigid Spine) leichte Skoliose in 30 % leichte Skoliose in 30 % Skoliose selten
Achillessehnenverlängerungs-OP
häufig erforderlich häufig erforderlich selten erforderlich
Creatinkinase normal – mäßig erhöht normal – mäßig erhöht normal – mäßig erhöht
av-Überleitungsstörungen Beginn: (2.)-3. Dekade Beginn: (2.)-3. Dekade Beginn: (3.)-4. Dekade
Dilatative
Kardiomyopathie (DCM)
selten 35 % der Fälle 35 % der Fälle
Herzschrittmacher mit
Defibrillatorfunktion
notwendig > 95 % ab 30. LJ notwendig > 95 % ab 30. LJ notwendig > 95 % ab 35. LJ
Herztransplantation selten erforderlich häufig, wenn DCM vorliegend häufig, wenn DCM vorliegend
gesamte Gen verteilte Punktmutationen,
die Nonsense-Mutation Q6X und 2
"in frame"-Deletionen beschrieben, die
einen für die Hauptmann-Thannhauser-
Muskeldystrophie typischen Phänotyp
bedingen. Es gibt zunehmend Hinweise
dafür, dass die Penetranz des muskulären,
aber auch kardialen Phänotyps
der Hauptmann-Thannhauser-Mus-
keldystrophie geringer als ursprünglich
angenommen ist [11].
Die Existenz einer autosomal-rezessiven
Variante konnten di Barletta und Mitarbeiter
(2000) an einer Familie (asymptomatische
heterozygote Eltern und symptomatischer
homozygoter Sohn) mit der
C664T-Mutation auf dem LMNA-Gen
nachweisen [12].
7

8
Gliedergürtel-Muskeldystrophie
1B
(limb girdle muscular dystrophy 1B –
LGMD 1B)
Bei der Gliedergürtel-Muskeldystrophie
1B (LGMD 1B) mit autosomaldominantem
Erbgang konnte entweder
eine Missense-Mutation, eine "in
frame"-Deletion oder eine "splice
donor site"-Mutation auf dem LMNA-
Gen identifiziert werden. Nur bei letzterer
Mutation war ein trunkiertes Lamin
A/C-Protein nachweisbar [13,14].
In der Hälfte der Fälle manifestiert
sich die Erkrankung im Kindesalter,
bei den anderen in der 2. oder 3.
Lebensdekade. Paresen betreffen
zunächst den Hüftgürtel und die
Oberarmmuskulatur. Typisch ist die
Aussparung der tibialen und peronealen
Muskeln sowie eine Atrophie
des M. biceps brachii ab der 4. Dekade.
Gelegentlich ist eine Wadenhypertrophie
auffällig.
Die Erkrankung verläuft hinsichtlich
der skelettmuskulären Beteiligung
gering progredient. Klinisch scheint
eine Abgrenzung zur Hauptmann-
Thannhauser-Muskeldystrophie
berechtigt, da Bewegungseinschränkungen
im Wirbelsäulenbereich bislang
nicht beschrieben wurden und
Kontrakturen im Ellbogen- oder
Sprunggelenk sich erst spät manifestierten
oder nur gering ausgeprägt
sind. Die Kreatinkinase kann normwertig
oder gering erhöht sein (Tabelle 3).
Kardiale Symptome, in der Regel atrioventrikuläre
Überleitungsstörungen,
selten eine dilatative Kardiomyopathie,
treten im Verlauf der 3. – 4. Lebensdekade
auf. Auch bei dieser Erkrankungsform
sollten nach Diagnosestellung
wegen des Risikos eines plötzlichen
Herztodes in jährlichen Abständen ein
24-h-Holter-EKG und eine transthorakale
Echokardiographie durchgeführt
werden und großzügig die Indikation
für eine Schrittmacherimplantation mit
zusätzlicher Defibrillatorfunktion gestellt
werden. Beim Nachweis supraventrikulärer
Überleitungsstörungen
ist eine Antikoagulanzientherapie indiziert
[8].
Dilatative Kardiomyopathie 1A
(DCM 1A)
Die dilatative Kardiomyopathie vom
Typ 1A (DCM 1A) ist die erste familiäre
DCM mit autosomal-dominantem
Erbgang, bei der Genort und zugrunde
liegendes Genprodukt identifiziert
wurden [15]. Typisch ist die sich überwiegend
in der 3. – 4. Lebensdekade
manifestierende Kombination aus
dilatativer Kardiomyopathie und atrioventrikulären
Überleitungsstörungen.
Eine Skelettmuskelbeteiligung ist häufig
nicht nachweisbar. Sie kann sich
jedoch in einer asymptomatischen
Kreatinkinaseerhöhung oder dem
gering ausgeprägten Phänotyp einer
Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie
bzw. einer Gliedergürtel-Muskeldystrophie
manifestieren [5,8,15,16].

Hereditäre sensomotorische
Neuropathie Typ 2B
(HSMN 2B; englisch: Charcot-Marie-
Tooth Type 2B)
Die genetisch unterschiedlichen, seltenen
hereditären sensomotorischen
Neuropathien mit axonaler Schädigung
und autosomal-rezessivem Erbgang
wurden bislang meist in maghrebinischen
Ländern aufgrund der häufigen
Ehen zwischen Blutsverwandten
identifiziert. Die HSMN 2B wurde in
zehn algerischen, teilweise blutsverwandten,
Familien beschrieben.
Ursächlich war ausschließlich die
homozygote C892T-Mutation.
Die Erkrankung manifestiert sich am
Ende der 1. oder im Verlauf der 2.
Lebensdekade mit Steppergang infolge
Parese und Atrophie der Mm. peronei
longus et tibiales anteriores. Ein
Pes cavus ist in allen Fällen nachweisbar.
Im Verlauf breiten sich Schwäche
und Atrophie auf die distale Muskulatur
der oberen Extremität, aber auch
die Hüftmuskulatur aus. Eine sensible
Störung mit strumpfförmiger Verteilung
ist klinisch weniger bedeutend.
Bei ca. 50 % der Betroffenen führt die
Mutation schon während der 3. und 4.
Lebensdekade zu erheblichen Gehbehinderungen
und einer deutlichen
Beeinträchtigung der Handfunktion in
täglichen Aufgaben. Der Krankheitsverlauf
ist von Fall zu Fall jedoch recht
heterogen [17].
Eine Fettverteilungsstörung oder eine
kardiale Mitbeteiligung wurde bislang
bei keinem Patienten festgestellt.
Neuromuskuläre oder kardiale
Symptome bei anderen
Krankheiten mit LMNA-Mutation
Neben den Erkrankungen mit primär
neuromuskulärer oder kardialer Beteiligung
sind weitere Syndrome
bekannt, die auf LMNA-Mutationen
beruhen. Dazu gehören die familiäre
partielle Lipodystrophie Typ Dunnigan
(FPLD), die mandibuloakrale Dysplasie
(MAD), das Hutchinson-Gilbert-Progerie-Syndrom
und das Werner-Syndrom
(Tabelle 1).
Die FPLD ist einerseits durch eine Atrophie
des subkutanen Fettgewebes in
Extremitäten und Rumpf, andererseits
durch eine Lipidakkumulation in
Gesicht und Nacken gekennzeichnet.
Klinisch stehen die Folgen einer Insulinresistenz
und Dyslipidämie mit den
sich daraus ergebenden atherosklerotischen
Komplikationen im Vordergrund
[18].
Bei drei Familien und einem Einzelfall
mit FPLD konnten zusätzliche Symptome
im Sinne einer kardialen Mitbeteiligung
oder Gliedergürtel-Muskeldystrophie
nachgewiesen werden [13,19].
Auch die MAD kann mit partieller oder
generalisierter Lipodystrophie und
Gelenkkontrakturen einhergehen [20].
9

10
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12
Impressum:
DGM · Deutsche Gesellschaft
für Muskelkranke e.V.
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Tel.: 07665/9 44 70
Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Stephan Zierz
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Martin-Luther-Universität
Halle-Wittenberg
Ernst-Grube-Str. 40
06097 Halle/Saale
Kontaktadresse:
Dr. med. F. Hanisch
Klinik und Poliklinik für Neurologie
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ARCIS Verlag GmbH · München
ISSN 0949-1503
9. Jahrgang
313 407