Stereochemie - Institut für Chemie und Biochemie an der FU Berlin

Stereochemie
Vorlesung SS 2003
FU-Berlin
Professor M. Kalesse

Einführung in die Stereochemie
1) Molekulare Konnektivität beschreibt, in welcher Reihenfolge
die Atome einer Substanz miteinander verbunden sind.
2) Verbindungen mit identischer Summenformel aber
unterschiedlicher Konnektivität nennt man Isomere.
Z.B. für C 2 H 6 O: CH 3 CH 2 OH oder CH 3 OCH 3
3) Verbindungen mit identischer Konnektivität aber
unterschiedlicher Anordnung der Atome im Raum werden
Stereoisomere genannt.

Verschiedene Isomere
Konstitutions-Isomere
Isomere
Diastereomere
(keine Spiegelbilder)
cis-trans-Diastereomere
Stereoisomere
Enantiomere
(Spiegelbilder)
Konfigurations-Diastereomere

Einführung in die Stereochemie
1) Zwei Strukturen werden Enantiomere genannt,
wenn sie Spiegelbilder von einander darstellen, die
nicht zur Deckung gebracht werden können.
2) Zwei Strukturen werden Diastereomere genannt,
wenn es Stereoisomere sind und sie keine nicht-zur-
Deckung-gebrachte-Spiegelbilder (Enantiomere)
voneinander darstellen.
H 3C
CH 3
und
Buten
H 3C
CH 3
HO
H
Cl
F Br
O
OH
OH
O
OH
und
Weinsäure
HO
Cl
Br
O
OH
H
OH
O
F
OH

Symmetrieoperationen
Was sind Symmetrieoperationen?
Eine Symmetrieoperation ist eine Manipulation einer Struktur, bei der äquivalente Bereiche ausgetauscht
werden. Nach einer Symmetrieoperation ist die Verbindung identisch mit der Verbindung vor der
Symmetrieoperation.
z
x
y
H
C H
H H
Drehung um 120°
um die z-Achse
H
C H
H H
Wenn man die Augen während einer Symmetrieoperation schließt, lässt sich nicht feststellen, ob überhaupt
eine Symmetrieoperation stattgefunden hat.
180° Drehung um
die X-Achse
180° Drehung um
die Z-Achse
Symmetrieoperation
keine Symmetrieoperation

Symmetrieoperationen
1. Rotation: ≥1, Rotation um eine Achse (von 0 bis 360°)
2. Spiegelung: Spiegelung in einer Ebene, die durch die Struktur verläuft
3. Inversion aller Atome durch einen zentralen Punkt:
Die Operation verändert alle Punkte (x, y, z) zu (-x, -y, -z)
4. Rotation-Reflektion: ≥1Wiederholungen der folgenden Operationen:
Rotation um eine Achse, dann Reflektion in einer Ebene senkrecht zur Rotationsachse
Anwendung dieser Operationen auf molekulare Strukturen
Ein Symmetrieelement ist eine geometrische Einheit (Punkt, Linie, Ebene),
an welcher die Symmetrieoperation durchgeführt wird.
H
C H
H H
Achse, um welche die
Symmetrieoperation
(Rotation um 120°)
durchgeführt wurde.
H
C H
H H

Symmetrieoperationen und Symmetrieelemente
Symmetrieelement Symmetrieoperation
1. Drehachse = Cn n Drehungen von (360°/n)
2. Spiegelebene = σ Spiegelung an einer Ebene
3. Inversionszentrum = i Inversion
4. Dreh-Spiegel-Achse = S n
n Wiederholungen von:
Drehungen um (360°/n) dann
Spiegelung an einer Ebene
senkrecht zur Achse

1. CH 4
Beispiele der C n -Symmetrie z
4 C3-Achsen H
H
(Drehung um 120°)
C H
3 C2 Achsen
C H
H H
H (Drehung um 180°)
H
2. C 2 H 4
3 C 2 Achsen
x
H
H
z
H
H
y
3. C 2 H 2
H
unendliche Zahl C 2 Achsen
H
x
C ∞
y

1. CH 4
Beispiele für Spiegelebenen
6 σ-Ebenen
(jede mit einem C und zwei H)
3. C 2 H 2
H
H
H
C
H
H
H
2. C 2 H 4
3 σ-Ebenen
(jeweils senkrecht zueinander)
H
H
H
H H H H
H H
1 σ-Ebenen und zusätzlich eine unendliche Anzahl
von Spiegelebenen (σ) durch alle 4 Atome des Moleküls
H
H
H
x
z
y

Beispiele für Inversionszentren
H H
1. C 2 H 6 2. C2 H 2
H
H
H H
3. C 2 H 2
H
H
H
H
H
H

Beispiele für S-Symmetrie
1) CH4 hat 3 S4-Achsen. Drehung um eine 4zählige
Drehachse, dann Spiegelung senkrecht
zur Achse.
2) S 1 = σ, die erste Rotation ergibt
wieder das Ausgangsmolekül.
3) S 2 = i, Eine 2-zählige
Drehspiegelachse entspricht
einem Inversionszentrum.
H
H
C
H
H
Ha1 Ha2 H a3
90°
H b
H
H
S 4
H
H
C
H Spiegelung
C H
H b1
H a
C
Hb3 Hb2 H d
H c
180° (Y)
360°
H a3
H a2 Ha1
H b
H
H
H
H a
C
H
C
H d
H b2
H b3
H b1
H c
H
H
Spiegelung
Spiegelung
H b
H b1
H a
C
Hb2 Hb3 H c
H d
H a3
H a2
H a1

Wann sind Moleküle chiral ?
Generalisierung:
1. Moleküle mit einer Spiegelebene (σ) oder einem Inversionszentrum (i) sind achiral!
Merke: Das sind Sonderfälle der S 1 -und S 2 -Achsen.
2. Moleküle mit einer Drehspiegelachse (S n ) sind achiral!
3. Moleküle ohne S n -Achse sind chiral!
4. Chirale Moleküle können Drehachsen (C n ) besitzen!!!!
5. Moleküle ohne Symmetrieelement werden asymmetrisch oder chiral genannt.
Br
H
H
Br
achiral
(σ- und C 2-Symmetrie)
HO
O
OH
OH O
Weinsäure
chiral
(C2-Symmetrie) OH
F
Cl
Cl F
achiral
(σ-Symmetrie)
H
H 3C
CH 3
H
chiral
(C 2-Symmetrie)
F
Cl
Cl F
achiral
(i-Symmetrie)
H
H Me
Me

HO
HO
Was sind chirale Moleküle?
1) Moleküle mit einem chiralen Zentrum:
Ein Chiralitätszentrum ist ein Atom (meistens ein C-Atom) mit vier verschiedenen Substituenten;
auch oft stereogenes Zentrum genannt.
Achtung: Jedes Chiralitätszentrum ist auch immer ein stereogenes Zentrum. Aber ein stereogenes Zentrum
muss nicht unbedingt ein Chiralitätszentrum sein. Ein streogenes Zentrum ist dadurch definiert, dass der
Positionstausch von zwei Substituenten ein Enantiomer oder Diastereomer erzeugt.
Beispiele:
Chirale Verbindung mit Chiralitätszentren (stereogenen Zentren)
O OH
1
2
3
4 OH
OH O
Weinsäure
O OH
1
2
3
4 OH
OH O
meso-Weinsäure
C2 und C3 sind Chiralitätszentren oder auch stereogene Zentren. Das Molekül ist chiral.
C2 und C3 sind Chiralitätszentren oder auch stereogene Zentren. Aber: Das Molekül ist achiral.
Meso-Verbindungen sind achirale-Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum aufgrund
der internen Symmetrie. Hier: Ein Beispiel für ein Inversionszentrum (i, bzw. S 2 ) oder eine
Spiegelebene nach Rotation.
HO
O
OH
OH
O
OH
meso-Weinsäure
i = S 2
Rotation
O
O
OH
HO OH
OH
Spiegelebene (S 1)

Cl
Stereogene Zentren
Cl
H
F
Stereogenes Zentrum
Achirale Verbindung (Spiegelebene);
das stereogene Zentrum ist kein
Chiralitätszentrum
(zwei Substituenten sind identisch).
Austausch von
2 Substituenten am
stereogenen Zentrum
Cl
Cl
H
F
Ebenfalls keine chirale Verbindung
Die achirale Verbindung ist ein
Diastereomer der ursprünglichen
achiralen Verbindung.

Die Nomenklatur in der
Stereochemie
• Messung der optischen Aktivität
• R/S- Nomenklatur nach Cahn-Ingold-Prelog
• D/L-Nomenklatur, Fischer-Projektion
• Stereochemie der Kohlenhydrate
• Mutarotation
• Der anomere Effekt

elektromagnetischer Feldvektor
Schwingungsebene des
linear polarisierten Lichtes.
Optische Aktivität
Meßzell mit
chiraler Verbindung
Schwingungsebene des
linear polarisierten Lichtes
ist um den Winkel α gedreht.
Die Ebene des linear-polarisierten Lichtes wird beim Durchstrahlen einer Lösung einer chiralen
Verbindung um den Winkel α gedreht. Dieses Phänomen wird als optische Drehung bezeichnet; die
betreffende Verbindung ist optisch aktiv. Ein Polarimeter benutzt meist eine monochromatische
Natrium-D-Lampe (λ = 589 nm).
Die spezifische Drehung einer chiralen Verbindung ist eine physikalische Konstante und
wird wie folgt berechnet: [α] λ = α/l . c.
[α] = spezifische Drehung; λ = Wellenlänge; α = beobachtete optische Drehung; Länge der Küvette in dm
(meist 1 dm), Konzentration in g/mL.
α

R/S-Nomenklatur (für Moleküle mit Chiralitätszentrum)
Die absolute Konfiguration von Chiralitätszentren wird durch die R/S-Nomenklatur
angegeben. Zur Bestimmung der Konfiguration werden im ersten Schritt alle vier
Substituenten an einem Zentralatom (Meistens Kohlenstoff) nach abnehmender Priorität
geordnet. Diese Priorität wird an Hand von Sequenzregeln bestimmt. Die Priorität von
Atomen entspricht ihrer Stellung im Periodensystem. D.h., Atome mit höherer
Ordnungszahl haben eine höhere Priorität.
Im zweiten Schritt wird der Substituent mit der niedrigsten Priorität, meistens ein „H“, vom
Betrachter aus gesehen hinter dem Zentralatom (meistens ein „C“) zu liegen kommt. In
der Papierebene befinden sich nun drei, das Zentralatom umgebende Substituenten.
Bewegt man sich von der höchsten über die mittlere zur niedrigsten Priorität dieser drei
Substituenten im Uhrzeigersinn, so besitzt das Chiralitätszentrum eine R-Konfiguration.
Bewegt man sich entgegen dem Uhrzeigersinn, so besitzt das Zentrum eine S-
Konfiguration.
2.
Cl
4.
H C
1.
H3C Br
3.
"H" nach hinten
2.
Cl
C
H3C Br
3. 1.
Achtung: Das Vorzeichen (+ oder -) bei der Drehung der Ebene des linear polarisierten Lichtes
korreliert NICHT mit den Symbolen R oder S!
S

Einführung: I. Die Fischer-Projektion:
In der Fischer-Projektion
sind die waagerechten Linien
auf den Betrachter zu gerichtet.
Die senkrechten Linien weisen
vom Betrachter weg.
D/L-Nomenklatur nach Fischer
HO
Glucose
CHO
OH
OH
OH
OH
II. Stereoisomere:
4 chirale Zentren, kein Symmetrieelement.
→ 2 4 = 16 Aldohexosen-Stereoisomere.
→ 8 diastereomere Paare von Enantiomeren.
CHO
CHO
2-epi-Glucose = Mannose
CHO
H OH HO H HO
HO H H OH HO
H OH HO H
OH
H OH HO H
OH
OH
OH
OH
R=D-GlucoseS
= L-Glucose
III. D/L-Nomenklatur:
Die D/L-Nomenklatur für Monosaccharide definiert die absolute Konfigurationam höchst
nummerierten chiralen Zentrum. Die Nomenklatur kann auch auf Aminosäuren
angewandt werden.
R → D-Zucker (vom lat. Wort „dexter“ für rechts)
S → L-Zucker (vom lat. Wort „laevus“ für links)
Nützliche Links: Kohlenhydratstrukturen;http://scholle.oc.uni-kiel.de/lind/iteach/kh_struct_home.htm;
http://chem.berkeley.edu/people/faculty/bertozzi/bertozzi.html;

R/S-Nomenklatur der Mosher-Ester und
Mosher-Säurechloride
Durch Prioritätsumkehr entsteht aus dem
(R)-Säurechlorid der (S)-Ester (und
umgekehrt).
Vergleich der D/L- mit
R/S-Nomenklatur bei Aminosäuren
CO2 H3N H
R
CO 2
H 3N H
aber
Cystein
L-(S) L-(R)
SH
L-Aminosäure
Cystein ist eine
in fast allen
natürliche L-Aminosäure
Fällen auch (S)
aber (R) durch Prioritätsumkehr
MeO Ph
HO
R
O
MeO Ph
RO
R
O
CF 3
MeO Ph
Cl
S
O
CF 3
CF 3
HO
RO
Cl
Ph OMe
O
Ph OMe
O
O
S
S
CF 3
Ph OMe
R
CF 3
CF 3

Stereochemie - Kohlenhydrate
Monosaccharide – Aldosen
Fischer-Projektion in der D-Serie der Aldosen. E. Fischer: Bestimmung der
relativen Konfiguration aller Hexosen.
CHO
OH
OH
D-Glycerinaldehyd
CHO
CHO
Erythrose
OH
OH
HO
OH
Threose
OH
OH
CHO
CHO
CHO
CHO
OH
HO
OH
OH
OH
OH
HO
HO
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
Ribose Arabinose Xylose Lyxose
CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO
OH HO
OH HO
OH HO
OH HO
OH OH HO HO
OH OH HO HO
OH OH OH OH HO HO HO HO
OH OH OH OH OH OH OH OH
OH OH OH OH OH OH OH OH
Allose Altrose Glucose Mannose Gulose Idose Galactose Talose

Stereochemie - Kohlenhydrate
Monosaccharide – Ketosen
Fischer-Projektion in der D-Serie der Ketosen.
OH
O
OH
OH
OH
Ribulose
OH
O
OH
OH
Erythrulose
OH
O
HO
OH
OH
Xylulose
OH
OH
OH
OH
O
O
O
O
OH HO
OH HO
OH
OH HO
HO
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
Psicose Fructose Sorbose Tagatose

OH
O
Stereochemie - Kohlenhydrate
Mutarotation: Einstellung eines Gleichgewichtes der Anomeren über eine
offenkettigen Zwischenstufe. Allgemeine Säuren-Basen-Katalyse.
OH
OH
OH
OH
OH
OH HB
O
OH
HB
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
OH
OH
O
OH
H
O
H
O
H
H
B
OH
OH
OH
OH
OH
O
HB

O
O
Stereochemie - Kohlenhydrate
Der thermodynamische anomere Effekt
α-Glycosylbindungen sind auf Grund von n-σ* Wechselwirkungen stabilisiert.
Als stereochemische Konsequenz ergibt sich daraus ein höherer Anteil des α- Anomer.
Auf Grund der Delokalisierung der nicht-bindenden Elektronenpaare in das σ*-Orbital wird eine C-O-Bdg.
verkürzt und der Abstand der glycosidischen Bindung vergrößert.
n-Orbital
σ*-Orbital
O
OH
Bindung wird kürzer
(Doppelbindungsanteil)
Bindung wird länger

Stereochemie - Kohlenhydrate
Stereochemie der Trichloracetimidat-Bildung -
Der kinetische anomere Effekt
β-Glycosyloxid-Anionen sind aufgrund des kinetischen anomeren Effektes stärker nucleophil
als α-Glycosyloxid-Anionen.
1. ß-Glycoside sind sterisch leichter zugänglich (mehr „Platz“ in der äquatorialen Position).
2. Wechselwirkungen zwischen Dipolen und freien Ionenpaaren destabilisieren das β-Glycosyloxid-Anion.
O
O
O
O
O
O
O
O

Thermodynamisch
Kinetisch
Thermodynamisch
Kinetisch
Stereochemie - Kohlenhydrate
1. Kinetische Bedingungen: β-Trichloracetimidat (kinetischer anomerer Effekt)
2. Thermodynamische Bedingungen: α-Trichloracetimidat (anomerer Effekt)
AcO AcO
AcO AcO
BnO BnO
BnO BnO
OAc
OAc
O
AcO
OBn
OBn
O
AcO
O
BnO
O
BnO
OH
OH
OH
OH
K 2CO 3, Cl 3CN,
CH 2Cl 2, 48h, r.t.
98%
K 2CO 3, Cl 3CN,
CH 2Cl 2, 2h, r.t.
78%
K 2CO 3, Cl 3CN,
CH 2Cl 2, 48h, r.t.
78%
K 2CO 3, Cl 3CN,
CH 2Cl 2, 2h, r.t.
90%
AcO AcO
AcO AcO
BnO BnO
BnO BnO
OAc
AcO
OAc
AcO
OBn
BnO
OBn
BnO
O
O
O
O
O
O
NH
CCl 3
O
NH
CCl 3
O
NH
CCl 3
NH
CCl 3

RO RO
RO RO
OR
O
RO
OH
Stereochemie - Kohlenhydrate
Die Trichloracetimidat-Methode
OR
OR
O
K2CO3, Cl3CN, CH2Cl2, 48h, r.t. RO
RO
O
RO OH 98%
RO
O
K 2CO 3, Cl 3CN,
CH 2Cl 2, 2h, r.t.
78%
RO RO
OR
RO
O
O
A
H
O A
NH
CCl 3
O
H
NH
CCl 3
BF 3
A-OH, BF 3
A-OH, BF 3
BF 3
RO RO
RO RO
OR
O
OR
RO
O
O A
RO
O A
Kontrolle über das anomere Zentrum durch:
1. Nachbargruppen-Effekte (R = OAc, OBz, NHAc: 1,2-trans-Konfiguration.
2. Keine Nachbargruppen-Effekte (R = OBn)
a) Milde Lewis-Säure (BF 3 ) und tiefe Temperatur: Inversion an C1.
b) Starke Lewis-Säure (TMSOTf): Bildung der thermodynamischen Glycoside.
c) Lösungsmittel-Effekte: Et 2 O begünstigt die α-Konfiguration;
MeCN begünstigt die β-Konfiguration.

Moleküle ohne Chiralitätszentrum - axiale Chiralität
1)
2)
3)
2
Axiale Chiralität
Me
H Me
3
H
1
Me
1
H
Me
Me
Me
3
H
2
S a
oder
M
R a
oder
P
H
H 3C
CH 3
H
H 3C
H
Allene
(C 2-Symmetrie)
H
CH 3
Bestimmung der R/S-Nomenklatur für Allene:
Die Methylgruppe hat eine höhere Priorität als das H-Atom
(wie bei der CIP-Nomenklatur). Man schaut entlang der C-C-Achse
(Newman-Projektion) und dreht das Molekül derart, dass die Gruppe
mit der niedrigsten Priorität nach unten und nach hinten zeigt.
Man beginnt mit der vorderen Gruppe (unten) und geht dann zur
Gruppe mit der höchsten Priorität am hinteren (oben) C-Atom. Dann
zur niedrigeren Priorität. Entsprechen den CIP-Regeln wird mit Ra
oder Sa (a für axiale Chiralität) oder M für minus und P für positiv
(im Uhrzeigersinn) bezeichnet.

Beispiele für axial-chirale Verbindungen in der Synthese
R 1
Bu 3Sn
R
R 1
Zn
OMs
P
P
CH 3
H
CH 3
H
+
+
O
H R 2
O
H R 2
Ausgehend von chiralen Allenyl-Metall-Verbindungen können Lewis-Säure-katalysierte Additionen
(Aldol-artig) an Aldehyde vorgenommen werden. Die Wahl des Metalls bestimmt den Übergangszustand
(chelatisiert oder offenkettig) und damit die Diastereoselektivität der Reaktion (syn/anti).
J.A. Marshall et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 3812.
J.A. Marshall et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885.
Synthese chiraler Allenyl-Metall-Verbindungen
BF 3
R 1
R
R 1
Zn
OMs
R 1
R 1
OMs
CH 3
H
OH
OH
Pd(PPh 3) 4
R 2
R 2
Et 2Zn
R 1
L
Pd
L OMs
CH 3
H

Moleküle ohne Chiralitätszentrum - axiale Chiralität
Die in diesen Beispielen vorliegende Art der
axialen Chiralität, bei der es sich um eine gehinderte
Drehbarkeit um eine Einfachbindung handelt, wird auch
Atropisomerie (engl. Atropisomerism) genannt. Ein wichtiges
Beispiel ist das BINOL, ein Ligand für die enantioselektive
Katalyse.
Bestimmung der CIP-Nomenklatur: Wie im Fall der Allene wird das
Molekül derart gedreht, dass die Achse von oben nach unten verläuft. Dann wird
am unteren Zentrum mit der Zählung begonnen. Dann dreht man zur höheren
Priorität am oberen Zentrum und schließlich zur niedrigeren Priorität.
Ra oder P bzw. Sa oder M
1',1-Binaphthol (BINOL)
OH
OH
(S)-1',1-Binaphthol (BINOL)
3
2,6,2',6'-substituierte Biphenyle
OH
OH
2 OH
1
OH
Cl OR
Cl OR
S

Moleküle ohne Chiralitätszentrum - helikale Chiralität
Helizität ist die Chiralität aufgrund einer Schrauben-artigen
Form des Moleküls. Gezeigt ist (M)-Hexahelicen.
Zur Festlegung der Richtung können unsere Hände benutzt werden.
Dabei zeigt der Daumen nach unten in die Richtung der Helix-Achse.
Die übrigen Finger sollten dann die Drehung in der vom
Daumen angegebene Richtung der Helix beschreiben.
In dem hier vorliegenden Fall beschreibt
nur die linke Hand korrekt die vorliegende Helix.
Daher ist es eine M-(minus) Helix; oder auch linkshändige
Helix genannt. Rechtshändige Helix = P (plus).
Moleküle ohne Chiralitätszentrum - planare Chiralität
Planare Chiralität ist die Chiralität aufgrund eingeschränkter
konformativer Flexibilität in gespannten Ringsystemen und der Anordnung von
Substituenten außerhalb einer Ebene. Als Beispiel ist (E)-Cycloocten
angeführt. In einem Achtring ist die E-Doppelbindung stabil,
die Konformation jedoch bei Raumtemperatur fixiert. Daher
können zwei verschiedene Enantiomere isoliert werden.
Bestimmung der Chiralität: Die Doppelbindungsebene wird
nach oben gelegt und dann bestimmt, in welche Richtungsich die
Reste wegdrehen. Im linken Fall im Uhrzeigersinn (P oder Rp ), im
rechten Fall entgegen des Uhrzeigersinns (M oder Sp ).
H
H
H
H
H
CIP, Angew. Chem. 1966,78, 413-447; Angew.
Chem. Internat. Ed. Eng. 1966, 5, 385-415.
H
H
(P) (M)
H

Homotope Gruppen
Im 1,3-Propandiol betrachten wir die beiden H-Atome an C2.
Werden beide H-Atome jeweils durch ein Deuterium ersetzt,
entstehen zwei neue Moleküle, die jedoch beide achiral sind und
die ihre gegenseitigen Spiegelbilder darstellen. Man sagt, diese
Atome sind homotopisch (engl. homotopic).
D Ha bH D
HO OH
HO OH
identische Moleküle
Zwei Gruppen (hier H-Atome) sind homotopisch, wenn sie
durch eine C n -Drehachse ineinander überführbar sind. Hier
überführt eine C 2 -Achse die beiden H-Atome ineinander.
bH Ha HO
2
OH

Heterotope Gruppen
bH
HO
H a
Die beiden H-Atome sind NICHT durch eine Rotation um eine C n -Achse austauschbar.
D.h.: sie sind heterotopisch.
Falls die beiden H-Atome durch eine Spiegelebene, ein Inversionszentrum oder eine
Drehspiegelung ineinander überführbar sind, werden sie enantiotopisch genannt.
Anders: Wird jeweils ein H-Atom gegen ein Deuterium ausgetauscht, handelt es sich um
Enantiomere.
Prochiralität: Wenn der Austausch einer Gruppe an einem C-Atom in einer achiralen
Verbindung zu einer chiralen Verbindung führt, wird das betreffende C-Atom als
prochirales C-Atom bezeichnet.
bH
HO
D
OH
OH Enantiomere HO
D
H a
OH

Diastereotope Gruppen
bH
HO
H a
OH
H a und H b sind heterotopisch und können NICHT durch eine
Spiegelung, Inversion, Drehspiegelung oder Drehung ineinander
überführt werden. Man nennt sie daher: Diastereotop
Oder anders: Der Austausch eines H-Atoms führt zu Diastereomeren.
bH
HO
D
OH Diastereomere HO
D
H a
OH

O
R H
Prochirale Flächen
Nu-H
R Nu
+
Nu R
R H R H
Enantiomere
Ein trigonal planares Molekül hat zwei prochirale Flächen,
wenn die Addition eines vierten Liganden ein chirales Molekül erzeugt.
Die beiden Flächen sind enantiotope Flächen.
Nu
1
O
2 3
R H
Gegen den Uhrzeigersinn
= si Fläche (engl. si face)
Nu
3
H
1
O
2
R
Im Uhrzeigersinn
= re Fläche (engl. re face)

Dynamische Stereochemie
Moleküle sind NICHT statisch. Sie unterliegen Rotationen und Streckungen.
Eine Konformation beschreibt die exakte Anordnung der Atome im Raum.
Verschiedene Konformationen können durch Drehungen um Einfachbindungen
ineinander überführt werden. Unter Konformationsanalyse versteht man die
Abschätzung der relativen Energie-Werte verschiedener Konformationen eines
Moleküls und deren Einfluss auf die chemischen Eigenschaften.
Konformationsanalyse von Ethan:
Jede ekliptische-Anordnung (engl. eclipsed) zweier benachbarter H-Atome führt zu
einem Anstieg der relativen Energie um 1 kcal/mol. Daher hat die ekliptische-Konformation
eine um 3 kcal/mol höher Energie als die gestaffelte Konformation (engl. staggered).
H
Erel = 0 (kcal/mol)
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
Erel = 3 (kcal/mol)
Gestaffelte Ekliptische
Konformation Konformation

Ethan Konformation
H
H
H
H H
H
60°
gestaffelt:
E rel = 0 (kcal/mol)
H H
0°
HH
H
H
ekliptisch:
E rel = 3 (kcal/mol)
Jede der drei ekliptischen H-H-Interaktionen trägt 1 kcal/mol zur Gesamtenergie bei.
3 kcal/mol
0° 60° 120° 180° 240°

H
180°
CH 3
H
H H
CH 3
Me/Me anti
(0)
Butan Konformationen
120°
H3CH H
H CH3 H
Me/H ekliptisch
(+3,4), chiral, C2 H3CH H 3C H
240°
H
H
Me/H ekliptisch
(+3,4), chiral, C 2
H
CH3 CH3 H H
H
Gauche
(+0,9), chiral, C2 300°
H 3C
60°
CH 3
H
H H
H
Gauche
(+0,9), chiral, C2 H 3C
0°
CH 3
H
H H
H
Me/Me
ekliptisch
(+6)
Die beiden gauche- und Me/H-ekliptischen Konformationen sind Spiegelbilder voneinander.

1R R 2
H
H
Beiträge der sterischen Spannung
H
CH 3
CH3 CH3 H
0 kcal/mol
CH3 CH3 H
0 kcal/mol
Konformation in Lösung
R1 R2 Beitrag zur Energie
H H 1,0 kcal/mol
CH3 H 1,4 kcal/mol
CH3 CH3 3,0 kcal/mol
H
H
H
CH 3
CH 3
CH 3
H
CH 3
H
CH 3
+ 0,7 kcal/mol
+ 4 kcal/mol
Hoffmann, R. W.; Angew. Chem. 1992,
104, 1147-1157; Angew. Chem. Int. Ed.
1992, 31, 1124-1134; Hoffmann, R. W.;
Angew. Chem. 2000, 112, 2134-2150;
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2054-2070.

3
Konformationsanalyse beim Cyclohexan
H
R
H
6 6
H
anti
äquatorial R
H
5
6
1 R
4 5
6
4 3
2
3
2
R = äquatorial R = axial
3
H
R
gauche
axial R
H
H
1
R
H
Man schaut in Richtung der C1-C2-Bindung. Die gleiche
Sichtweise ist ebenfalls in der Newman-Projektion
dargestellt. Im äquatorialen Fall steht die R-Gruppe zu
beiden Hälften des Ringes anti. Im axialen Fall kommt es
zu zwei gauche-Interaktionen und damit zu einer
Erhöhung der Energie um zweimal 0,9 kcal/mol.
Daher ist die axiale Position gegenüber der
äquatorialen Position destabilisiert. Für R = Me wären das
1,8 kcal/mol.

Die A-Werte für Cyclohexane
H
R ∆G°
Der A-Wert = - ∆G°
Für den Fall, dass R vorzugsweise äquatorial liegt, ist A positiv und somit ∆G° negativ.
Je größer der Rest ist, um so größer ist der A-Wert.
R
R A-Werte (kcal/mol)
-CCH 0,45
-CH3 1,7
-CH2CH3 1,8
-CH(CH3) 2 2,2
-Si(CH3) 3 2,5
-C6H5 2,8
-C(CH3) 3 4,8
H

Der Zusammenhang zwischen Energie und
Selektivität
Betrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.
A
B oder C
Thermodynamische Kontrolle:
Selektivität = B/C = e (-∆∆G°/RT) R = Gaskonstante (1,99 cal/mol K)
T = Temperatur in Kelvin (Raumtemp. = 25°C, 298 K)
Ein ∆∆G° von 1,4 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 10:1 für B/C.
Ein ∆∆G° von 2,8 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 100:1 für B/C.
Kinetische Kontrolle:
Selektivität = B/C = e (-∆∆G+/RT) R = Gaskonstante (1,99 cal/mol K)
T = Temperatur in Kelvin (Raumtemp. = 25°C, 298 K)
Ein ∆∆G + von 1,4 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 10:1 für B/C.
Ein ∆∆G + von 2,8 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 100:1 für B/C.

E
Thermodynamische oder kinetische Kontrolle
1) B und C sind Diastereomere
B
∆G + B
A
∆G + B - ∆G + C = ∆∆G +
∆G + C
Reaktionskoordinate
C wird schneller generiert.
∆∆G + bestimmt die
kinetische Selektivität
der Reaktion.
2) B und C sind Enantiomere
E ∆G + B ∆G + C
A
C
∆G + B - ∆G + C = ∆∆G +
B C
∆G° C - ∆G° B = ∆∆G°
C wird schneller generiert.
∆∆G + bestimmt die
kinetische Selektivität
der Reaktion.
∆∆G° bestimmt die
thermodynamische
Selektivität. Β ist das
thermodynamische Loch.
In diesem Beispiel ist C das kinetische Produkt
und B das Produkt thermodynamischer Kontrolle.
Beide Wege können für die stereoselektive
Synthese benutzt werden.
Lediglich die kinetische Kontrolle
gibt Produktselektivität.

Thermodynamische Kontrolle oder kinetische Kontrolle
Betrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.
A
B oder C
Die Produktverteilung wird von einem der folgenden zwei Faktoren beeinflusst:
1. Thermodynamische Kontrolle: Die Reaktionszusammensetzung und Produktverteilung wird durch
die relative Energie der Produkte bestimmt.
Um eine Reaktion unter thermodynamischer Kontrolle durchzuführen, müssen entweder
a) die Produkte B und C reversibel A wiederherstellen können, oder
b) B und C müssen in einem direkten Gleichgewicht stehen, welches nicht notwendiger Weise über
A gehen muss.
2. Kinetische Kontrolle: Die Reaktions- und Produktverteilung wird von der Geschwindigkeit
bestimmt, mit der B und C gebildet werden. Das Produkt, welches schneller gebildet wird, entsteht
im Überschuß.
Merke:
1) Diastereomere haben unterschiedliche Bildungsenthalpien. Wenn B und C Diastereomere sind,
dann kann sowohl die kinetische Kontrolle als auch die thermodynamische Kontrolle zu
Stereoselektivitäten führen.
2) Enantiomere haben identische Bildungsenthalpien: Wenn B und C Enantiomere sind, dann kann
lediglich die kinetische Kontrolle zur stereoselektiven Bildung eines Enantiomeren führen.

Zusammenhang zwischen Temperatur und Selektivität
∆∆G° oder ∆∆G + Temperatur Selektivität
1,4 kcal/mol 25 °C 10:1
1,4 kcal/mol -25 °C 17:1
1,4 kcal/mol -78 °C 37:1
1,4 kcal/mol 25 °C 10:1
1,1 kcal/mol -25 °C 10:1
0,9 kcal/mol -78 °C 10:1
Eine Temperaturerniedrigung erhöht die Selektivität einer Reaktion.

Es gibt verschiedene Formen, eine Reaktion zu beschreiben
Betrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.
A
B oder C
Wir nehmen an, dass B und C Diastereomere sind und in einem Verhältnis von 3: 1 für B:C
entstehen.
Die Selektivität kann dann wie folgt wiedergegeben werden.
a) Diastereomeren Verhältnis oder kurz er (engl. diastereomer ratio).
Selektivität = B/C = 3:1 oder auch 75 : 25
b) Diastereoselektivität oder kurz ds (engl. diastereoselectivity)
Hier würde man von 75% Diastereoselektivität sprechen.
c) % Diastereomerenüberschuss oder kurz %de (engl. diastereomeric excess)
Hier wären es 50%de
%de = %Hauptprodukt - %Unterschussisomer = 75% - 25% =50%
Für Enantiomere gelten die analogen Ausdrücke: Enantiomerenverhältnis, kurz er (engl.
Enantiomeric ratio; Enantioselektivität, kurz es (engl. Enantioselectivity);
Enantiomerenüberschuss oder %ee (engl. enantiomeric excess).

Stereochemische Kontrolle
1) Substrat-Kontrolle oder auch chirale Induktion: Die in einem Substrat vorhandenen chiralen
Zentren können zum selektiven Aufbau neuer chiraler Zentren genutzt werden.
Me
Me
O Me
Me B
O
Me
+
OHC
OTBS
Me
OH
Me
OTBS
+
Me
OH
Me
61:39 Diastereoselektivität
OTBS
Roush et al. „Acyclic Diastereoselective Synthesis Using Tartrate Ester Modified Crotylboronates.
Double Asymmetric Reactions with a-Methyl Chiral Aldehydes and Synthesis of the C(19)-C(29)
Segment of Rifamycin S,“ J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6348-6359.
2) Reagenz-Kontrolle: Hier wird eine chirale Hilfsgruppe eingeführt, und das so erzeugte chirale Enola
kann selektiv alkyliert werden.
Ph
OH
Me O
N
Me
Ph
OH
Me O
N
Me R1
Ph
OH
Me O
Meyers et al. „Pseudoephedrine as a Practical Chiral Auxiliary for the Synthesis of Highly
Enantiomerically Enriched Carboxylic Acid, Alcohols, Aldehydes and Ketones.“
J. Am.. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511.
NH
Me
+
HO
R 1

R 1
OH
R 2
Enzymatische kinetische Racemattrennung
enantioselektive
Veresterung
R 1
OH
R 2
+
R 1 R 2
OAc
enantioselektive
hydrolyse
R1 R2 Biokatalysator ee%
a: Alkyl Me ANL, CRL, 70-95
MHL, PPL
b: CH 2 CH=CMe 2 Me PPL, PFL 90-100
c: 4-MeC 6 H 4 Me PFL, SAMII 100
d: PhCH=CH Me Penicillin 85
acylase
R 1
OAc
Andere Substrate, die über eine enzymatische Racemattrennung erhalten werden können.
R 2 R 1 O
R 3
OCOR 4
OAcyl
Boland et al. Esterolytic and Lipolytic Enzymes in Organic Synthesis. Synthesis, 1991, 1049-1072
OH
Ph
OH
O
O
OH
R 2

Enzymatische Racemattrennung: Desymmetriesierung
Enzymatische Veresterungen können symmetrische, achirale Verbindungen in eine einzige
Enantiomeren-reine Verbindung überführen. Dabei beträgt die theoretische Ausbeute der
Desymmetriesierung 100%. Meso-Verbindungen erzeugen dabei Produkte mit mehreren chiralen Zentren
AcO OH
PLE or PPL
90-95% ee
HO Me
MeO 2C CO 2H
(Hydrolyse)
99% ee, 82%
O O
AcO OH
Bn
AcO
PFL (Hydrolyse)
95% ee, 79%
N
O
N
Bn
OH
PLE (Hydrolyse)
92% ee, 76%
O
CO 2H
CO 2Me
(Hydrolyse)
98% ee, 98%
CO2H CO2Me (Hydrolyse)
75% ee, 86%
Johnson et al. Biotransformations in Synthesis of Enantiopure Bioactive Molecules,
Acc. Chem. Res. 1998, 31, 333-341.

AcO
langsame
Hydrolyse
meso
OAc
schnelle
Hydrolyse
Desymmetriesierung und Trennung
PLE
pH 7 Puffer
< desymmetriesierung>
AcO
langsame
Hydrolyse
OH
Eine zweite Hydrolyse des ersten kinetischen Alkohols führt
zu einer Trennung der beiden mono-funktionalisierten Enantiomere.
Der Enantiomerenüberschuß steigt mit fortschreitender Reaktion.
+
HO
HO
OAc
schnelle
Hydrolyse
Sih et al. Bifunctional Chiral Synthons via Biochemical Methods, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3695;
Deardorff et al. Enantioselective Hydrolysis of cis-3,5-Diacetoxycyclopentene ...
Org. Synth. 1995, 73, 25-35.
OH

Desymmetriesierung und Racemattrennung: Chemische Methoden
langsam
OH
schnell
Ti(OiPr) 4
tBuOOH
(-)-DIPT
top faces: enantiotopic
bottom faces: enantiotopic
left faces: diastereotopic
right faces: diastereotopic
Schreiber et al. JACS 1987, 109, 1525.
O
OH
+
OH
O
plus threo-Isomere
Me
langsam
schnell
(Ipc) 2BH
H 2O 2
NaOH
OH
O O
Me
OH