Magen- und Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs ...

Der ChirurgZeitschrift für alle Gebiete der operativen MedizinOrgan des Berufsverbands der Deutschen Chirurgen e.V. (BDC), der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (DGCh)und der Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgie (DGVC)Elektronischer Sonderdruck fürF. LordickEin Service von Springer MedizinChirurg 2011 · 82:968–973 · DOI 10.1007/s00104-011-2127-3© Springer-Verlag 2011zur nichtkommerziellen Nutzung auf derprivaten Homepage und Institutssite des AutorsF. Lordick · K. Ott · A. SendlerMagen- und Adenokarzinome desösophagogastralen ÜbergangsPrinzipien der neoadjuvanten Therapiewww.DerChirurg.de

LeitthemaTab. 1 Endpunkte der Phase-III-Studien zur neoadjuvanten (perioperativen) Chemotherapiedes MagensEtablierte Prinzipiender neoadjuvanten TherapieMagenkarzinomMAGICCunningham et al. [4]FNCLCC/FFCDYchou et al. [45]EORTC 40954Schuhmacher et al. [29]CTX CHIR CTX CHIR CTX CHIRAnteil operierter Patienten 92% 96% 96% 99% 96% 94%Postoperative Komplikationen 46% 45% 26% 19% 27% 16%Postoperative Letalität 6% 6% 5% 4% 4% 2%R0-Resektions-Rate a 79% 70% 87% 74% 82% 67%(y)pT0/1/2-Status 52% 37% 42% 32% 66% 50%(y)pN0-Status 31% 27% 33% 20% 39% 19%Überleben (Hazard Ratio)0,75 (95%-KI:0,60; 0,93)0,69 (95%-KI:0,50; 0,96)0,84 (95%-KI: 0,52; 1,35)aIn MAGIC [4] kurative Resektion nach Einschätzung des Operateurs, nicht nach histopathologischem Befund.CTX neoadjuvanter Chemotherapiestudienarm, CHIR Chirurgie-alleine-Studienarm, KI Konfidenzintervall.Beim Magenkarzinom wurde in jüngsterZeit durch drei randomisierte Studien derStellenwert der neoadjuvanten Chemotherapieauf hohem Evidenzlevel geklärt[4, 29, 45]. Eine perioperative (also bereitspräoperativ/neoadjuvant begonnene undggf. postoperativ fortgesetzte) Chemotherapieführt zu einer Verbesserung desGesamtüberlebens und aller oben dargestelltenHauptzielkriterien (. Tab. 1). Inder randomisierten französischen Studie[45] konnte dargestellt werden, dass dieVerbesserung der Gesamtprognose amstärksten über eine Senkung der Rate anFernrezidiven zu erklären ist. Unklar istbislang, inwieweit nach vorausgegangenerneoadjuvanter Therapie postoperativdie Fortführung der Chemotherapie Vorteilebringt. In zwei der drei zitierten Studien[4, 45] war die postoperative Therapienach Studienplan vorgesehen, wurdeaber nur in etwa 40% der Patienten protokollgerechtin die Wege geleitet bzw. zuEnde geführt.Hauptkritikpunkte bei den beiden größerenStudien aus Großbritannien undFrankreich ist, dass sog. Mischkollektivebehandelt wurden, also die Selektionskriteriensowohl den Einschluss von AEG alsauch von Magenkarzinomen erlaubte. DieDiagnostik umfasste weder obligat einenendoskopischen Ultraschall noch eine Laparoskopie,was die Genauigkeit des Stagingsdeutlich vermindert. Die chirurgischeund pathologische Qualitätskontrollewar ebenfalls gering. Somit bilden diesebeiden Studien wahrscheinlich nicht dasErgebnis ab, welches bei optimaler Patientenselektionund Therapiesteuerungerreicht werden könnte.Die unter dem Dach der European Organizationof Research and Treatment ofCancer (EORTC) und überwiegend anzwei sehr erfahrenen universitären Zentrenin Deutschland (München und Berlin)durchgeführte randomisierte StudieEORTC 40954 hat die genannten methodischenSchwächen nicht. Im Unterschiedzu den beiden erstgenannten Studienprüfte sie einen rein präoperativneoadjuvantenAnsatz [29]. Trotz eingehenderdiagnostischer Maßnahmen (einschließlichEndosonographie und Laparoskopie)in jeweils erfahrenster Hand offenbartaber auch diese Studie die Schwächeneiner neoadjuvanten Therapie:F Die Genauigkeit im Staging war gering:50% der Tumoren wurde mitBlick auf die T-Kategorie falsch eingeschätzt(Einschlusskriterium uT3/T4; tatsächlicher Anteil im alleinigenChirurgie-Arm pT1 6%, pT2 44%!).F Nur 45 von 72 Patienten im neoadjuvantenChemotherapiearm (geplant12 Wochen) erhielten die Behandlungprotokollgerecht über die gesamteZeit.Dennoch stellen die drei randomisiertenStudien MAGIC, FNCLCC/FFCDund EORTC 40954 derzeit im westlichenEuropa die beste Evidenz zur Verbesserungder kurativen Therapie des Magenkarzinomsdar. Die jüngst publiziertendeutschen S3-Leitlinien kommen deshalbauch zu folgender evidenzbasierter Empfehlung[11, 22]:Bei lokalisiertem Magenkarzinom der KategorienuT3 und resektablen uT4-Tumoren„sollte/soll“ eine perioperative Chemotherapiedurchgeführt, d. h. präoperativ begonnenund postoperativ fortgesetzt werden(Empfehlungsgrad A/B, Evidenzlevel1b). Bei lokalisierten Adenokarzinomen desMagens oder ösophagogastralen Übergangsmit Kategorie uT2 kann eine präoperativeChemotherapie durchgeführt und postoperativfortgesetzt werden (Empfehlungsgrad0, Evidenzlevel 1b).Die einer neoadjuvanten Therapie vorzuschaltendeDiagnostik soll eine Spiral-CT des Thorax und Abdomens und eineEndo skopie mit endoskopischem Ultraschallumfassen. Eine Laparoskopie kannergänzend durchgeführt werden.Adenokarzinom desösophagogastralen ÜbergangsNeoadjuvante Therapie wurde beim Ösophaguskarzinomin den Stadien II und III,also bei Vorliegen wanddurchdringenderoder -überschreitender Tumoren (≥ T3-Kategorie) sowie bei klinischen Hinweisenauf nodale Beteiligung geprüft. DieStudien weisen eine große Heterogenitätauf: Trotz der Unterschiedlichkeit in derBiologie und im Verlauf wurden häufigsowohl Platten- als auch Adenokarzinomeund innerhalb der letztgenannten GruppeBarrettkarzinome (AEG Typ I nachSiewert) und andere kardianahe Adenokarzinome(AEG Typ II–III nach Siewert)rekrutiert; das Staging war meistens ungenau,sodass nicht klar ist, welche Stadientatsächlich behandelt wurden; die eingesetztenTherapieverfahren weisen hinsichtlichder Wahl der Medikamente, derDauer der Therapie und der ggf. zusätzlicherfolgten Strahlentherapie (Dosis undVolumina) große Unterschiede auf. Darüberhinaus sind viele der Studien deutlichzu klein („unterpowered“) und konntendeshalb die gewählten Zielkriterien statistischnicht belegen. Dementsprechendfielen die Ergebnisse der Studien höchstwidersprüchlich aus und es herrschte Unsicherheit,bis in jüngerer Zeit Metaanalysenund umfassende Reviews eine gewisseOrientierung ermöglichten [6, 19, 32]:970 | Der Chirurg 11 · 2011

Demnach hat sich die neoadjuvanteChemotherapie beim distalen Ösophaguskarzinom(AEG I) in den klinischenStadien II und III als wirksam erwiesen.Sie führt zu einer Verminderungder lokalen und systemischen Rezidivquoteund verbessert das Gesamtüberleben.Neoadjuvante Chemotherapie führtnicht zur Steigerung der postoperativenLetalität. Bei Anwendung gut durchführbarerTherapieschemata und einer Beschränkungder Therapiedauer auf maximal6 bis 9 Wochen ist die Rate an Patientenmit Tumorprogress während derneoadjuvanten Therapie < 5% und die Ratean Patienten, die wegen Progress oderaus anderen Gründen nicht operiert werden< 10%. Bei AEG ist ein Überlebensvorteildurch neoadjuvante Chemotherapieeindeutig belegt; die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitwird signifikantverbessert. Der Abstand zwischen neoadjuvanterTherapie sollte das Abklingen derAkuttoxizitäten berücksichtigen; dies bedeutetbei Chemotherapie in der Regel einIntervall von mindestens 2 bis 3 Wochen,bei Radiochemotherapie ein Intervall vonmindestens 4 bis 6 Wochen.> Bei AEG ist einÜberlebensvorteil durchneoadjuvante Chemotherapieeindeutig belegtStudien zur neoadjuvanten Radiochemotherapievon AEG Typ I zeigten ebenfallspositive Ergebnisse [32]. Zu beachten ist,dass durch die Hinzunahme von Radiotherapiemöglicherweise eine Steigerungder postoperativen Sterblichkeit eintritt[6, 38]. Ein direkter Vergleich zwischenneoadjuvanter Chemotherapie und neoadjuvanterRadiochemotherapie bei AEGexistiert nur in einer vorzeitig abgebrochenenrandomisierten Studie aus Deutschland[38]. Diese konnte keinen signifikantenUnterschied im Überleben darstellen.Auch eine jüngst publizierte Metaanalysekommt zu dem Ergebnis, dass bislang keinBeleg dafür vorliegt, dass beim Ösophaguskarzinomeine neoadjuvante Radiochemotherapieeiner neoadjuvanten Chemotherapieohne Strahlentherapie überlegensei [32].Die deutschen S3-Leitlinien formulierendie Standardvorgehensweise für Adenokarzinomdes ösophagogastralen Übergangsentsprechend vorsichtig [11, 22]:Beim lokalisierten Adenokarzinom des ösophagogastralenÜbergangs der KategorienuT3 und resektablen uT4-Tumoren soll/sollte eine perioperative Chemotherapieoder eine neoadjuvante Radiochemotherapiedurchgeführt werden (EmpfehlungsgradA/B, Evidenzlevel 1b).Bedeutung des Stagingsund der ResponsebeurteilungStadieneinteilung undBeurteilung der PrognoseDie neoadjuvante Therapie bedarf einerexakten und gut begründeten Indikationsstellung.Unsicherheit über daswahre Stadium darf keine Begründungzu einer neoadjuvanten Therapie sein.Anders als bei der postoperativen Therapieberuht die Indikationsstellung nichtauf einem histopathologisch aufgearbeitetenOperationspräparat, sondern sie stütztsich alleine auf das klinische Staging. Damiterhält die initiale Diagnostik und diedaraus abgeleitete Stadien- und Prognoseabschätzungeine hervorgehobene Bedeutung.E Die gemeinsame prätherapeutischeSichtung der Untersuchungen iminterdisziplinären Tumorboard gehörtzu den wesentlichen Prinzipiender neoadjuvanten Therapie.Zu den Standards vor Einleitung einerneoadjuvanten Therapie zählt heute diedünnschichtig durchgeführte CT desThorax und des Abdomens mit optimalerKontrastierung von Ösophagus und Magen(i.v. Kontrastmittel und orales Kontrastmittelbei medikamentöser Relaxationder Hohlorganmuskulatur), außerdemdie videodokumentierte Endoskopie[11, 22]. Zur Abschätzung der Eindringtiefein die Magenwand wird vor allem dieEndosonographie eingesetzt, wenngleichDaten selbst aus erfahrenen Zen tren aufeine hohe Fehleranfälligkeit und Untersuchervariabilitäthinweisen [20]. Das lokoregionaleLymphknotenstaging bleibtmit allen Methoden unsicher und fehlerbehaftet.Für den Einsatz der Positronenemissionstomographie(FDG-PET)spricht die durch Daten belegte bessereGenauigkeit bei der Detektion von Fernmetastasenbei distalen Ösophaguskarzinomen.Nachteilig ist beim Magenkarzinomeine fehlende Glukoseanreicherungenbei etwa 40% der Tumoren, insbesonderebei Vorliegen eines diffusen Typsnach Lauren [36]. Die deutschen S3-Leitlinienempfehlen die PET nicht als Routinemethodezum Primärstaging des Magenkarzinomsund AEG [11, 22].Wegen ihrer Invasivität zählt die Laparoskopiezu den umstrittenen Standardsder präoperativen Diagnostik desMagenkarzinoms. Sie alleine kann jedocheine bis dahin okkulte Peritonealkarzinoseoder kleine Lebermetastasen und damitein M1-Stadium in 15–20% der Fälle ausschließenund trägt damit zweifellos zurGenauigkeit des Stagings bei [5]. Die deutschenS3-Leitlinien lassen den Einsatz derLaparoskopie zur Verbesserung der Staginggenauigkeitzu, ohne sie als obligateMethode einzustufen [11, 22]In der Summe muss je nach Art deraufgewendeten Diagnostik mit einer Fehlerquotevon ≥ 20% gerechnet werden.Kritisch sind die Fehler dort, wo sich darausein Wechsel der Therapiestrategieableiten würde, z. B. bei Unterscheidungeines M0- vs. eines M1-Stadiums oder beieinem Wechsel der T-Kategorie.Die hohe Fehlerquote im Staging zeigt,dass ein weiterer Entwicklungsbedarf fürdie Verbesserung der Diagnostik besteht.Damit sind nicht alleine Verbesserungender bildgebenden Diagnostik anzusprechen,sondern auch eine Integration neuermolekularer Marker, die in Zukunft hoffentlichzu einer besseren Prognoseeinschätzungführen wird [3].Beurteilung des AnsprechensEin weiterer wesentlicher Schritt in derPrognoseeinschätzung und individualisiertenTherapiesteuerung ist die Beurteilungdes Ansprechens (Response) währendund nach neoadjuvanter Therapie.Zahlreiche Autoren konnten zeigen, dassdas Ansprechen auf neoadjuvante Therapieein entscheidender und unabhängigerPrognosefaktor für den Verlauf der Erkrankungist [14, 24, 33]. Dabei sind unterschiedlicheTechnologien in der Beurteilungdes Ansprechens zu diskutieren. AlsDer Chirurg 11 · 2011 |971

LeitthemaReferenz wird oft das histopathologischeAnsprechen gewertet. Dieses kann zuverlässignur am komplett aufgearbeitetenResektionspräparat erfolgen. Es ist obsolet,das Ansprechen aus Probebiopsien zuermitteln, da diese so gut wie nie ein repräsentativesBild über die Vitalität desGesamttumors erlauben. Eine allgemeinakzeptierte Skalierung der histopathologischenResponse fehlt bislang. Für die Praxisempfohlen werden kann die Klassifikationennach Becker, aus der sich einevalide Prognoseabschätzungen für Magenkarzinomeund AEG ableiten lässt [2,9]. Nachteil ist jedoch, dass die histopathologischeBewertung erst relativ spät imTherapieverlauf, nämlich erst postoperativvorgenommen wird und damit nur inbegrenztem Umfang Entscheidungen fürdie weitere Therapiestrategie aus ihr abgeleitetwerden können.> Das metabolischeResponsemonitoring isteine validierte MethodikEine klinische Bewertung des Therapieansprechensauf der Grundlage bildgebenderVerfahren oder Symptomscoreswurde ebenfalls versucht. Das klinischeAnsprechen muss nach den bisherigenDaten als absolut unzuverlässigesMaß gelten. Jüngere Publikationen zeigen,dass weder bildgebende Verfahrennoch das klinische Ansprechen einen definiertenZusammenhang mit dem histopathologischenAnsprechen zeigen [27].Als attraktives Instrument für die früheBewertung der Response hat sich diesequenzielle Messung der Tumorglukoseaufnahmemittels PET während neoadjuvanterTherapie erwiesen [42, 43]. DerVergleich der Glukoseaufnahme 2 Wochennach Start einer Chemotherapie mitdem Basiswert vor Einleitung der Chemotherapiehat eine hohe Aussagekraft fürdas weitere Ansprechen auf die Chemotherapieund für die Prognose. Die hierbeigewonnenen Erfahrungen wurdenin prospektiven Studien validiert [25, 26]und zuletzt in klinische Therapiealgorithmenintegriert und prospektiv untersucht[15, 21]. Das metabolische Responsemonitoringist damit eine sehr gut untersuchteund validierte Methodik. Nachteilig istaber, dass bislang keine multizentrischenErgebnisse vorliegen. Außerdem muss betontwerden, dass sich alle zitierten Datenzur frühen Responsebeurteilung auf neoadjuvanteChemotherapie bei Adenokarzinomenbeziehen. Die Daten währendneoadjuvanter Radiochemotherapie sindbislang unzureichend und erscheinen wenigeraussagekräftig als die während Chemotherapiedurchgeführten Untersuchungen[40].Auf funktioneller Bildgebung beruhendeResponsemessungen, möglicherweisein Kombinationen mit molekularenMarkern, könnten in der Zukunft dieVorgehensweise bei lokal fortgeschrittenenMagenkarzinomen und AEG mitbestimmen[14, 24].Biologisch zielgerichteteTherapienNeben den etablierten platinbasiertenKombinationsregimen ohne oder mitStrahlentherapie werden im Rahmen vonStudien zunehmend biologisch zielgerichteteMedikamente überprüft. Aktuell sindvor allem monoklonale Antikörper, diesich gegen relevante Wachstumsfaktorrezeptorendes Tumors, des Stromas odergegen Rezeptorliganden richten, in Überprüfung.Bei fortgeschrittenen und nichtkurativ behandelbaren Her2-überexprimierendenMagenkarzinomen erwiessich der Anti-Her2-gerichtete AntikörperTrastuzumab als wirksam [1, 10]. Die Effizienzbei neoadjuvanten Therapien mussallerdings erst im Rahmen klinischer Studienbelegt werden. Der Anti-EGFR-AntikörperCetuximab zeigte bei Magenkarzinomenund AEG vielversprechende Phase-II-Ergebnisse[13]. Eine randomisierteStudie zur Behandlung fortgeschrittenerinkurabler Tumoren beendete jüngst dieRekrutierungsphase; Studien zur neoadjuvantenTherapie haben mit der Rekrutierunggestartet. Medikamente gegenweitere Zielstrukturen wie u. a. angiogenesevermittelndeMoleküle und „mammaliantarget of rapamycin“ (mTOR) sindin Überprüfung [12].Der Anti-EpCAM- und Anti-CD3-gerichtetebispezifische Antikörper Catumaxomabführte bei intraperitonealer Gabezur Verlängerung des punktionsfreienÜberlebens bei malignem Aszites undzeigte Hinweise auf eine Prognoseverbesserungbei Peritonealkarzinose durch gastrointestinaleTumoren [7, 39]. Die weitereÜberprüfung bei Magenkarzinomen infortgeschrittenen Stadien ist geplant [17].Damit ist die Entwicklung einer Reiheneuer Medikamente auch für die neoadjuvanteIndikation zu erwarten und es bestehtdie begründete Hoffnung, dass dieErgebnisse einen weiteren Schritt verbessertwerden können. Da es sich um Medikamentehandelt, die auf der Basis definierterZielstrukturen und Wirkmechanismenaufbauen, gilt als entscheidend,durch gezielte molekulare Diagnostik dieWahrscheinlichkeit des Ansprechens fürjeden einzelnen Erkrankungsfall zu definierenund die Medikamente in den Subgruppenweiterzuentwickeln, die eine biologischplausible Ansprechwahrscheinlichkeitaufweisen.Neben molekularen Ansätzen, die dasVorhandensein gut analysierbarer biologischerProben aus Tumor- und/oder Normalgewebevoraussetzen, sind funktionelleBilduntersuchungen aussichtsreich,den Benefit einer neoadjuvanten Therapiefrühzeitig zu erkennen und entsprechendeÄnderungen des therapeutischen Vorgehensdaraus abzuleiten. Dieser Ansatzbedarf ebenfalls prospektiver und multizentrischerklinischer Studien. EntsprechendeProjekte sind in Vorbereitung [18].Es ist aber schon jetzt klar, dass ein modernesResponsemonitoring zur Einschätzungder individuellen Tumorbiologie inZukunft aus der neoadjuvanten Therapievon Tumoren des oberen Gastrointestinaltraktsnicht mehr wegzudenken ist.Fazit für die PraxisF In der Praxis sind die Eckpfeiler derneoadjuvanten Therapie die gezielteIndikationsstellung auf der Grundlagesorgfältigst durchgeführter Staginguntersuchungen,die im interdisziplinärenTumorboard gesichtet werden,und die Durchführung der Therapiean erfahrenen Zentren. Dies sollentweder im Rahmen von Studienoder entsprechend der aktuellen evidenzbasiertenEmpfehlungen erfolgen.F Dies bedeutet, dass für alle lokal fortgeschrittenenKarzinome des Magens(uT3 und resektable uT4 Tumoren)972 | Der Chirurg 11 · 2011

eine neoadjuvante Therapie zu empfehlenist. Die präoperative Therapiedauersollte 9 Wochen nicht überschreiten.Die Chemotherapie beruhtauf Platin-Fluorpyrimidin-Kombinationen.F Bei Karzinomen des ösophagogastralenÜbergangs (uT3 und resektableuT4 Tumoren) stellt die neoadjuvanteChemotherapie ebenfalls einen Standarddar. Eine simultane Radiotherapiekann, muss aber die Chemotherapienicht ergänzen.KorrespondenzadresseProf. Dr. F. LordickMedizinische Klinik III, Innere Medizin,Hämatologie und Onkologie,Klinikum Braunschweig,Celler Str. 38, 38114 Braunschweigmedklinik3@klinikum-braunschweig.deInteressenkonflikt. Der korrespondierende Autorgibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.Literatur1. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al (2010)Trastuzumab in combination with chemotherapyversus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophagealjunction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomizedcontrolled trial. Lancet 376(9742):687–6972. 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