WTZJournal_0116_Freigabe

01•2016
ISSN 1869-5892 | 4,- €
www.wtz-essen.de
journal
Journal des Westdeutschen
Tumorzentrums
WTZ Essen
4
8
14
Chronische lymphatische Leukämie
und Multiples Myelom
Jan Dürig über praxisverändernde Erkenntnisse
von der ASH-Jahrestagung 2015
Eminenz- und Evidenz-basierte
Behandlungsempfehlungen
Ulrich Dührsen zu überraschenden
Schlussfolgerungen in der Therapie des
diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms
Midostaurin in der Behandlung
von AML-Patienten mit FLT-3-Mutation
Richard Noppeney zum seit Jahren
ersten echten Fortschritt der AML-Therapie

NEU:
In Deutschland
zugelassen
Wenn das multiple Myelom rezidiviert
Kyprolis ® – weil
Ansprechen entscheidet 1–4
Eine CR-Rate von 32 % 1,#
Ein medianes PFS von 26,3 Monaten 1,#
MedInfo-Hotline 0800 / 264 36 44
Medizinisch-wissenschaftliche Produktanfragen
täglich von 8.00 bis 18.00 Uhr oder online auf amgen.de
# Es handelt sich hierbei um Daten der KRd-Gruppe aus der Zulassungsstudie ASPIRE (vs Rd).
1 Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142-152. 2 Ludwig H et al. Leukemia 2013;1-12. 3 Suzuki K Clin Exp Nephrol 2012;16:659-671. 4 Paiva B et al. Blood. 2015;125(20):3059-3068.
Kurzinformation: Kyprolis ® 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Carfilzomib Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Jeder Verdachtsfall einer Nebenwirkung sollte gemeldet werden.
Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Carfilzomib. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib. Sonstige Bestandteile: Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-
Natriumsalz (1:6,2-6,9), Citronensäure (E 330), Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung). Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 7 mg Natrium. Anwendungsgebiet: Kyprolis ® ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur
Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Stillende
Frauen. Da Kyprolis ® in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sind deren Fachinformationen bezügl. zusätzl. Gegenanzeigen zu beachten. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Pneumonie, Infektion der Atemwege, Nasopharyngitis,
Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Lymphopenie, Hypokaliämie, Hyperglykämie, vermindeter Appetit, Schlaflosigkeit, Schwindel, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Erbrechen, Diarrhö, Konstipation,
abdominale Schmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, erhöhtes Kreatinin im Blut, Infusionsreaktionen, Pyrexie, periphere Ödeme, Asthenie, Fatigue. Häufig: Sepsis, Grippe, Infektion der
Harnwege, Bronchitis, Virusinfektion, febrile Neutropenie, Leukopenie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Angstzustände,
Parästhesie, Hypoästhesie, Katarakt, verschwommenes Sehen, Herzinsuffizienz, Vorhoffflimmern, Tachykardie, Herzklopfen, tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hautrötung, Lungenembolie, Lungenödem, Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen,
Dysphonie, Keuchen, pulmonale Hypertonie, Dyspepsie, Zahnschmerzen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gammaglutamyl-Transferase, Hyperbilirubinämie, Hautausschlag, Pruritus, Erythem,
Hyperhidrose, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, Knochenschmerzen, Myalgie, Muskelschwäche, akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, verminderte renale Kreatinin-Clearance,
Brustschmerzen, Schmerzen, Reaktionen an der Infusionstelle, Schüttelfrost, erhöhtes C-reaktives Protein, erhöhte Harnsäure im Blut. Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit, hämolytisch-urämisches Syndrom, Tumorlyse-Syndrom,
Schlaganfall, Herzstillstand, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, verringerte Ejektionsfraktion, Perikarditis, Perikarderguss, hypertensive Krisen, ARDS, akutes Lungenversagen, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, gastrointestinale
Perforation, Leberversagen, Cholestase, Multiorganversagen. Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, thrombotische Mikroangiopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, hypertensive Notfälle. Weitere Angaben: s.
Fach- und Gebrauchsinformation Verschreibungspflichtig. Stand der Information: November 2015 AMGEN Europe B.V., 4817 ZK Breda, Niederlande; (Örtlicher Vertreter Deutschland: AMGEN GmbH, 80992 München)
DE-P-CARF-1115-118434(1)

Liebe Leserin,
lieber Leser,
editorial
3
diese Ausgabe des WTZ-Journals ist ein echtes Schwerpunktheft geworden.
Autoren der Klinik für Hämatologie haben ihren Besuch bei der ASH-Jahres -
tagung sozusagen Revue passieren lassen und berichten über ihre jeweiligen
Spezialgebiete. Jan Dürig fasst die wichtigsten klinischen Entwicklungen
zum Multiplen Myelom und zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)
zusammen. Ulrich Dührsen zeigt in seinem Kommentar zu einem Vortrag des
ASH-Fortbildungsprogramms, dass wunderbare theoretische Konzepte allein
nicht ausreichen, um ein bewährtes Therapiekonzept zu ändern, randomisierte
Prüfungen sind stattdessen gefragt. Konkret geht es um die bei einer
ASH-Fortbildungsveranstaltung infrage gestellte R-CHOP-Therapie des
diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL).
Andreas Hüttmann berichtet über eine Studie zur Rituximab-Therapie der
CD20-positiven akuten lymphatischen Leukämie, und Joachim R. Göthert
präsentiert den Pathomechanismus von Calreticulin-Mutationen bei myeloproliferativen
Neoplasien. Alexander Röth stellt Eculizumab vor, einen
neuen monoklonalen Antikörper für die Behandlung von Patienten mit
hämolytischer Kälteagglutininerkrankung, und Richard Noppeney schließlich
berichtet über den seit Jahren ersten wirklichen Fortschritt in der medikamentösen
Therapie der akuten myeloischen Leukämie.
Aber die Hämatologie bildet nicht den einzigen Schwerpunkt dieser Ausgabe;
denn im Dezember jeden Jahres trifft sich anlässlich der San Antonio Breast
Cancer Conference in der texanischen Metropole auch die weltweite Elite in
Sachen Brustkrebs. Peter Kern von der Frauenklinik war ebenfalls dabei und
referiert die wichtigsten Studien.
Wir wünschen Ihnen wie immer eine erkenntnisreiche Lektüre und freuen
uns über Ihre Kommentare und Anregungen, am einfachsten per E-Mail an
wtz@uk-essen.de.
Herzlichst Ihre
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Berichte von der Jahrestagung 2015
der American Society of Hematology
(ASH)
Chronische lymphatische
Leukämie und Multiples Myelom
Rasante Fortschritte in der
Therapievon CLL und MM
Prof. Dr. Jan Dürig
Eminenz- und Evidenz-basierte
Behandlungsempfehlungen
Die Behandlung der häufigsten
Tumorerkrankung des Immun -
systems, des diffusen großzelligen
B-Zell-Lymphoms (DLBCL)
Prof. Dr. Ulrich Dührsen
Rituximab bei der CD20-positiven
akuten lymphatischen Leukämie
Der Stellenwert des gegen CD20
gerichteten Antikörpers Rituximab
PD Dr. Andreas Hüttmann
Calreticulin-Mutationen bei
myeloproliferativen Neoplasien
Pathomechanismus der
Calreticulin-Mutation entschlüsselt
Dr. Joachim R. Göthert
Eculizumab: eine neue Option zur
Therapie der Autoimmunhämolyse
vom Kälteantikörpertyp (CAD)
Erfreuliches Ergebnis der
DECADE-Studie
PD Dr. Alexander Röth
Midostaurin verbessert die
Prognose von AML-Patienten
mit FLT-3-Mutation
Der Multikinase-Inhibitor ist
nach Jahren die erste Innovation
in der Therapie der AML
Dr. Richard Noppeney
Dirk Schadendorf
Geschäftsführender
Direktor des WTZ
Andreas Hüttmann
Redaktionsleiter des WTZ-Journals
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Mammakarzinom: Praxisrelevante
Highlights vom SABCS 2015
Die wichtigsten praxisverändernden
Ergebnisse vom weltweit bedeutendsten
Brustkrebskongress
Dr. Peter A. Kern
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Behandlunsprogramme
Alle Behandlungsprogramme
auf einen Blick
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Panorama
Impressum

A S H
In Orlando wurden erste Ergebnisse aus der aktuell laufen -
den GREEN-Studie präsentiert. Die Phase-III-Studie unterw
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ORLANDO · FLORIDA · USA
Chronische lymphatische Leukämie
und Multiples Myelom
Jan Dürig, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum
Aufgrund des rasanten Fortschritts bei der Therapie der CLL und des MM waren diese Erkrankungen
ein besonderer Schwerpunkt bei der ASH-Jahrestagung im Dezember 2015 in Orlando, Florida
(USA). Insbesondere die CLL entwickelt sich aufgrund ihrer Häufigkeit und der leichten Zugänglichkeit
der malignen Zellen im peripheren Blut zu einer Modellerkrankung für die Erforschung
neuer zielgerichteter Therapieansätze in der Hämatologie.
Therapie der chronischen
lymphatischen Leukämie
Bendamustin plus Obinutuzumab in der
CLL-Primärtherapie
Im Rahmen der 2014 im NEJM von Goede et al. publizierten
CLL11-Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass die Kombination
des neuartigen Anti-CD20-Antikörpers Obinutuzumab
mit Chlorambucil (CLB) einer CLB-Monotherapie
hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben
(OS) überlegen ist. Diese Ergebnisse begründeten
die Zulassung von Obinutuzumab in Kombina -
tion mit CLB für die Behandlung älterer CLL-Patienten, die
aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine intensive Flud -
arabin-basierte Chemotherapie geeignet erscheinen.
sucht Sicherheit und Wirksamkeit der kombinierten Applikation
von Obinutuzumab und Bendamustin bei insgesamt
950 Patienten [1]. Stephan Stilgenbauer von der Universitätsklinik
in Ulm berichtete über eine Subgruppenanalyse,
die 158 zuvor unbehandelte CLL-Patienten umfasst. Ungefähr
die Hälfte dieser Patienten weisen relevante Komorbiditäten
auf (CIRS-Score >6 oder Kreatinin-Clearance

A S H
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den Neutropenien (50%), Infusionsreaktionen (15,2%), Infektionen
(12,7%) und Thrombozytopenien (12,7%) beobach -
tet. Es traten insgesamt 9 Todesfälle auf, wobei 8 als therapieassoziiert
bewertet wurden (TRM 5,7%).
Fazit: Diese ersten Ergebnisse der GREEN-Studie zeigen,
dass das Bendamustin-Obinutuzumab-Protokoll
eine wertvolle neue Option für die Erstlinienbehandlung
sowohl fitter als auch unfitter CLL-Patienten
sein könnte.
Ibrutinib in der CLL-Primärtherapie
Ibrutinib (IBR) ist ein oral applizierbarer Hemmstoff der
Bruton-Tyrosinkinase (BTK), die vorwiegend in B-Lymphozyten
exprimiert wird und eine wichtige Rolle in der B-Zell-
Rezeptor-Signalgebung spielt. Seit Ende Oktober 2014 ist
Ibrutinib zur Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen,
wenn diese mindestens eine vorangehende Therapie absolviert
haben oder in ihren Krebszellen eine 17p-Deletion
beziehungsweise eine TP53-Mutation nachgewiesen wurde.
Aufgrund des günstigen Nutzen-Risiko-Profils stellt die
Einführung dieser Substanz einen Meilenstein in der Rezidivbehandlung
der CLL dar.
In der auf der ASH-Tagung vorgestellten RESONATE-2 Studie
[2] wurde IBR bei 269 therapienaiven Patienten gegen eine
CLB-Monotherapie getestet. Im experimentellen Arm der
Studie wurden die Patienten kontinuierlich mit IBR 420
mg/Tag bis zum Progress der Erkrankung oder bis zum Auftreten
nicht akzeptabler Toxizitäten behandelt. Die CLB-
Monotherapie wurde in Anlehnung an das Vorgehen im
Rahmen der CLL11-Studie mit bis zu 12 4-wöchigen Zyklen
(CLB 0,5 mg/kg jeweils Tag 1 und 15) durchgeführt.
Das mediane PFS lag im CLB-Arm der Studie bei 18,9 Monaten.
Im IBR-Arm war das mediane PFS nach einer Beobachtungszeit
von 18 Monaten noch nicht erreicht (Abb. 1A).
Auch Hochrisiko-Patienten profitierten von der Behandlung
mit IBR: während das PFS für Patienten mit einer Deletion
11q und einem nicht mutierten IgVh-Status jeweils nur 9
Monate betrug, wurde auch in dieser Gruppe das mittlere
PFS im IBR-Arm nicht erreicht. Auch bei der Analyse des
Gesamtüberlebens zeigten sich klinisch bedeutsame, hochsignifikante
Unterschiede (Abb. 1B): Nach 2 Jahren lebten
noch 98% der mit IBR behandelten im Vergleich zu 84%
der Patienten im Kontrollarm (HR 0,16; p=0,001).
Das Sicherheitsprofil entsprach den Erfahrungen früherer
Studien. Als häufigste, bei mehr als 20% der Patienten ausgeprägte
Nebenwirkungen wurden Diarrhö, Fatigue, Husten
und Nausea berichtet. Aus klinischer Sicht bedeutsam
waren IBR-assoziierte Blutungsereignisse (1-mal Grad 2, 4-
mal Grad 3, 1-mal Grad 4). Sie traten bei 6 Patienten auf,
die in der Mehrzahl zusätzlich antikoagulatorisch, zum Beispiel
mit niedermolekularem Heparin behandelt wurden.
Fazit: Die Erstlinienbehandlung mit Ibrutinib bei älteren,
häufig komorbiden Patienten mit CLL führt
im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie mit
Chlorambucil zu einer statistisch signifikanten und
klinisch relevanten Verlängerung des PFS und OS.
Die gute Verträglichkeit des BTK-Inhibitors wird zukünftig
wahrscheinlich eine Behandlung sehr alter
und unfitter Patienten ermöglichen, die bislang als
gar nicht oder nur supportiv behandelbar galten.
Bendamustin-Rituximab plus Idelalisib in der
CLL-Rezidivtherapie
Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BR) ist
eine gut etablierte Therapieoption, die bei der rezidivierten
CLL im Mittel ein PFS von 13 Monaten erzielt, bei Patienten
mit zytogenetischen Hochrisikoveränderungen wie zum
Beispiel einer Deletion 17p jedoch kaum wirksam ist. Zu
den neuen Substanzen, die in den für die CLL-Zellen überlebenswichtigen
B-Zell-Rezeptor-Signalweg eingreifen, gehört
Idelalisib (IDEL), ein Inhibitor der PI3K-Delta (Phosphoinositol-3-Kinase
Delta).
In einer 416 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL
umfassenden randomisierten, doppelblinden Phase-III-
Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit einer kombinierten
Gabe von IDEL plus BR mit einer Standard-BR-Therapie
verglichen [3]. Die im experimentellen Arm der Studie
behandelten Patienten profitierten im Sinne einer Verdopplung
des medianen PFS von 11,1 auf 23,1 Monate (HR
5
Anteil progressionsfrei
Überlebender (%)
100
80
Ibrutinib
60
Chlorambucil
40
Chlorambucil Ibrutinib
20 Medianes PFS 18,9 Monate nicht erreicht
HR 0,16 (95%CI 0,09-0,28); p

A S H
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6
0,33; p

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dieser Daten ist jedoch zu berücksichtigen, dass Bortezomib
in dieser Studie intravenös verabreicht wurde. Bei Verwen -
dung der heute gängigen subkutanen Bortezomib-Applika -
tion sollte diese Nebenwirkung deutlich seltener auftreten.
Fazit: Sollten sich die Ergebnisse dieser Studie bestätigen
und die Verträglichkeit durch Umstellung auf
eine subkutane Bortezomib-Gabe verbessern lassen,
könnte sich VRd gefolgt von einer Rd-Erhaltung als
ein neuer Standard für die Erstlinienbehandlung
nicht transplantationsfähiger Patienten etablieren.
Hochdosistherapie weiterhin Therapiestandard
bei jüngeren MM-Patienten
Die Einführung hochwirksamer neuer Substanzen befeuerte
in den letzten Jahren Diskussionen, die den Stellenwert
der Hochdosistherapie in der Primärtherapie jüngerer Patienten
(

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Ulrich
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
Eminenz- und Evidenz-basierte Behandlungsempfehlungen
Dührsen, Klinik für Hämatologie,
Westdeutsches Tumorzentrum
Die Behandlung der häufigsten Tumorerkrankung
des Immunsystems, des diffusen
großzelligen B-Zell-Lymphoms
(DLBCL), war bisher einfach: Unabhängig von Stadium
und Subtyp erhielten die Patienten 6–8 Zyklen R-CHOP.
Hiermit wurden zwei Drittel geheilt. Sollte ein Beitrag
bei der ASH-Jahrestagung 2015 wirklich Anlass sein, diese
Praxis jetzt zu ändern?
werden, ob ein primär mediastinales B-Zell-Lymphom vorliegt,
eine Erkrankung mit Ähnlichkeiten zum Hodgkin-
Lymphom. Wenn auch dies nicht der Fall ist, müsse mit
kürzlich etablierten, bisher nur an wenigen Orten verfügbaren
Methoden eine Genexpressionsanalyse auf Ribonukleinsäure-Niveau
vorgenommen werden, um DLBCL mit
der Gensignatur aktivierter B-Zellen (ABC-Typ) von DLBCL
mit der Signatur von Keimzentrumszellen (GCB-Typ) abzugrenzen.
Nur für die letztgenannten, prognostisch beson -
ders günstigen Lymphome sei R-CHOP heute noch als Behandlungsstandard
vertretbar.
Im Fortbildungsprogramm der ASH-Konferenz 2015 wurde
von Jonathan Friedberg, einem Hämatologen aus Rochester,
New York, unter dem Titel toward a precision medicine approach
postuliert, dass die uniforme R-CHOP-Therapie nicht
länger haltbar sei (Abb. 1) [1].
Nach Biopsie und histologischer Diagnosestellung müsse
zunächst mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
geprüft werden, ob es sich um ein sogenanntes Doublehit-Lymphom
handelt, das sich durch das gleichzeitige Vorliegen
einer MYC- und BCL2-Translokation auszeichnet und
besonders ungünstig verlaufen soll. Wenn dies – wie bei
95% der DLBCL – nicht der Fall ist, müsse anhand der klinischen
und pathologisch-anatomischen Befunde geklärt
Es stellt sich die Frage:
Was ist die Grundlage der Behandlungsempfehlungen
für die anderen Gruppen?
Ergebnisse randomisierter Studien, die die auf der ASH-
Konferenz vorgetragenen Empfehlungen stützen könnten,
liegen nicht vor. Bei Double-hit-Lymphomen wird das DA-
EPOCH-R-Protokoll empfohlen, das die gleichen Substanzen
enthält wie das deutsche CHOEP-Schema, dies aber als 96-
stündige Dauerinfusion und in von Zyklus zu Zyklus steigender
Dosierung. Ein Beitrag von der ASH-Konferenz 2014
zeigte in einer einarmigen, 52 Patienten umfassenden
Studie ein progressionsfreies Überleben von 80% nach 18
Monaten [2]. Retrospektive Analysen verschiedener amerikanischer
Kliniken erlauben eine Abschätzung der Wirksamkeit
von DA-EPOCH-R
im Vergleich zu anderen
Therapieregimen. In einer
129 Patienten umfas sen -
den Studie des MD Anderson
Cancer Centers, Houston,
lag das progressionsfreie
Überleben von Patienten
mit Double-hit-Lym-
Abbildung 1: Toward a precision
approach to DLBCL: Mit diesem
Vortragsdia stellte Jonathan
Friedberg, Hämatologe
aus Rochester, New York, das
bisherige Standardvorgehen
bei der Therapie des diffusen
großzelligen B-Zell-Lymphoms
(DLBCL) in Frage [1].

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phomen nach DA-EPOCH-R bei 70%, nach R-CHOP oder
Burkitt-artigen Therapieansätzen dagegen nur bei etwa
40% [3].
Außerhalb von Houston wurden andere Erfahrungen gemacht:
In einer multizentrischen Studie überlebten nach
Burkitt-artigen Protokollen 60%, nach DA-EPOCH-R 40%
und nach R-CHOP 20% der 223 untersuchten Patienten 18
Monate progressionsfrei [4]. In einer britischen Studie, in
der der eingangs genannte Therapiestandard an über 1000
Patienten prospektiv etabliert wurde, war das 5-Jahres-
Überleben von Patienten mit Double-hit-Lymphom unter
R-CHOP nur geringfügig schlechter als das Überleben von
Patienten mit anderweitigen DLBCL (Abb. 2) [5].
Anteil Überlebender
1,0
0,8
0,6
0,4
keine Double-hit-Konstellation
Double-hit-Konstellation
0,2
HR 2,2 (95%CI 0,98–5,2); p=0,051
0
0 1 2 3 4 5 6
Zeit seit Randomisierung (Jahre)
Abbildung 2: Gesamtüberleben von Patienten mit DLBCL unter
R-CHOP in An- (rot, n=16) oder Abwesenheit (blau, n=338) einer
Double-hit-Konstellation. Adaptiert nach [5].
Es stellt sich die Frage:
Ist die Datenlage ausreichend, um R-CHOP bei
Double-hit-Lymphomen aufzugeben?
Das DA-EPOCH-R-Protokoll ist nach den neuen Empfeh -
lungen auch die bevorzugte Therapie für das primär media -
stinale B-Zell-Lymphom. Eine einarmige amerikanische
Studie, in die 51 Patienten über einen Zeitraum von 13 Jahren
eingebracht wurden, ergab ein 5-Jahres-Überleben von 97%
[6]. Dieses lag in einer 76 Patienten umfassenden grie -
chischen Studie unter R-CHOP bei 89% [7]. In Anlehnung
an das Vorgehen beim Hodgkin-Lymphom erhielten in Griechenland
viele, in Amerika dagegen nur wenige Patienten
eine zusätzliche Strahlentherapie. Dort wurde die Indikation
zur Bestrahlung vom Ergebnis der FDG-PET-Untersuchung
abhängig gemacht, die in zweifelhaften Fällen alle 6 Wochen
wiederholt wurde.
Es stellt sich die Frage:
Ist DA-EPOCH-R beim primär mediastinalen
B-Zell-Lymphom besser als R-CHOP?
Unsere Vorstellungen zur Pathogenese des ABC-Typs
diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome konzentrieren sich
auf die Aktivierung des NFκB-Signaltransduktionswegs,
der der Zelle Überlebens- und Proliferationsimpulse vermittelt.
Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid und Ibru-
tinib können diesen Übertragungsweg blockieren. Das Prinzip
der NFκB-Inhibition wird zurzeit unter randomisierten
Bedingungen geprüft, indem die genannten Medikamente
zusätzlich zu R-CHOP oder als Ersatz für Vincristin eingesetzt
werden. Die Ergebnisse dreier Studien zum Nutzen von
Bortezomib liegen nun vor. Eine auf der ASH-Konferenz
präsentierte, 183 Patienten umfassende amerikanische
Studie [8] verlief ebenso wie eine kürzlich publizierte weltweite
Studie negativ (Abb. 3) [9].
Anteil progressionsfrei
Überlebender (%)
100
90
80
70
60
50
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Eine über 1000 Patienten umfassende britische Studie
wurde nur partiell dargestellt, alles deutet aber darauf hin,
dass auch sie ohne Erfolg blieb [10]. Darüber hinaus lassen
die Ergebnisse vermuten, dass der seit 15 Jahren postulierte
Prognose-Unterschied zwischen ABC- und GCB-Lymphomen
bei prospektiver Datenerhebung nicht reproduzierbar ist.
Fazit: Die geschilderten Daten lassen keinen Zweifel
an der hohen Wirksamkeit des DA-EPOCH-R-Protokolls.
Ob es besser ist als R-CHOP, wird zurzeit randomisiert
geprüft. Lassen Sie uns abwarten, was
dabei herauskommt. Die Erfahrungen mit Bortezomib
beim ABC-Lymphom belegen eindrucksvoll, dass
theoretisch begründete Konzepte und wunderbare
Ergebnisse unkontrollierter Studien einer randomisierten
Prüfung nicht immer Stand halten.
Literatur
R-CHOP
VR-CAP
Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben von 164 Patienten mit
Non-GCB-Lymphomen, dem immunhistochemischen Korrelat des
genexpressionsanalytisch definierten ABC-Lymphoms, unter R-CHOP
oder VR-CAP (Ersatz von Vincristin durch Bortezomib). Auch das Gesamtüberleben
war mit beiden Therapieprotokollen gleich [9].
[1] Friedberg (2015) Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2015: 618
[2] Dunleavy et al. (2014) ASH abstract 395
[3] Oki et al. (2014) Br J Haematol 166: 891
[4] Petrich et al. (2014) Blood 124: 2354
[5] Cunningham et al. (2013) Lancet 381: 1817
[6] Dunleavy et al. (2013) N Engl J Med 368: 1408
[7] Vassilakopoulos et al. (2012) Oncologist 17: 239
[8] Leonard et al. (2015) ASH abstract 811
[9] Offner et al. (2015) Blood 126: 1893
[10] Davies et al. (2015) ASH abstract 812
9

A S H
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Rituximab bei der CD20-positiven
akuten lymphatischen Leukämie (ALL)
Verlängerung des ereignisfreien Überlebens nachgewiesen
Andreas Hüttmann, Klinik für Hämatologie,
Westdeutsches Tumorzentrum
Die Behandlung der akuten lymphatischen
Leukämie (ALL) des Erwachsenen
fußt überwiegend auf Erfahrungen und Therapieprotokollen
aus der Kinderheilkunde. Vergleichende Studien,
die den Wert eines Medikaments oder einer bestimmten
Maßnahme prüfen, werden bei der ALL nur sehr selten
durchgeführt.
Besondere Aufmerksamkeit erhielt bei der ASH-Jahrestagung
2015 daher eine Untersuchung aus Frankreich, die
den Stellenwert des gegen CD20 gerichteten Antikörpers
Rituximab in der Behandlung der CD20-positiven, Philadelphia-Chromosom-negativen
ALL untersuchte.
Rituximab bei CD20-positiver B-ALL
Die Klassifikation der ALL ist im Wesentlichen eine immunologische.
Etwa 75%–80% aller ALL haben einen B-Zell-
Ursprung. Aufgrund des unreifen Charakters der B-ALL wird
das therapeutisch gut angehbare CD20-Antigen nur bei
einem Teil der Erkrankten gefunden. Patienten mit CD20-
positiver B-ALL – ungefähr 30%–40% der Erkrankungen –
haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit CD20-
negativer B-ALL. Sébastien Maury und Co-Autoren von der
französischen GRAALL-Studiengruppe gingen in einer
Anteil ereignisfrei Überlebender
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
Rituximab
Kontrolle
HR 0,66 (95%CI 0,45–0,98); p=0,038
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Zeit (Monate)
Abbildung 1: Ereignisfreies Überleben in der GRAALL-Studie. Im
Beobachtungsarm überlebten bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit
von 30 Monaten 52% der Patienten ereignisfrei, im Interventionsarm
mit Rituximab dagegen 65%. Adaptiert nach [1].
Phase-III-Studie nun der Frage nach, ob die Behandlung
mit Rituximab das ereignisfreie Überleben (event free survival,
EFS) bei Patienten mit CD20-positiver B-ALL verbessert.
209 Patienten im Alter von 18 bis 59 Jahren wurden nach
dem in Frankreich üblichen Chemotherapie-Protokoll GRAALL
2005 behandelt. 105 dieser Patienten erhielten während
der knapp 3-jährigen Therapie zusätzlich bis zu 18 Rituximab-Infusionen.
104 Patienten erhielten ausschließlich die
Chemotherapie ohne Rituximab. Beide Gruppen waren hinsichtlich
der Erkrankungs- und Risikomerkmale gleichartig
zusammengesetzt. Schwere unerwünschte Ereignisse traten
in beiden Gruppen gleich häufig auf. Befürchtungen hinsichtlich
einer vermehrten Toxizität im Rituximab-Arm
haben sich nicht bestätigt. Keine Unter schiede gab es auch
bei den Ansprechraten mit über 90% der Patienten in kompletter
hämatologischer Remission nach der Induktionstherapie.
EFS ist bei der ALL ein „harter“ Endpunkt
Hingegen wurde der primäre Studienendpunkt erreicht.
Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten
überlebten 52% der Patienten ereignisfrei, im Interventionsarm
mit Rituximab dagegen 65%: HR 0,66; 95%CI 0,45-
0,98; p=0,038 (Abb. 1). Das Gesamtüberleben war für Rituximab-behandelte
Patienten nur besser, wenn das Ergebnis
der Stammzelltransplantation in erster Remission nicht
berücksichtigt wurde.
Fazit: Die Untersuchung der GRAAL zeigt, dass Patienten
mit CD20-positiver B-ALL hinsichtlich des
EFS, das bei der ALL als „harter“ Endpunkt zu bewerten
ist, profitieren. Das Vorgehen der Deutschen ALL-
Studiengruppe GMALL, Rituximab bei CD20-positiver
B-ALL einzusetzen, wird somit untermauert und
ist nun anhand der französischen Studienergebnisse
gut zu begründen.
Literatur
[1] Maury S et al. (2015) Addition of Rituximab Improves the Outcome
of Adult Patients with CD20-Positive, Ph-Negative, B-Cell Precursor
Acute Lymphoblastic Leukemia (BCP-ALL): Results of the Randomized
GRAALL-R 2005 Study. Blood 2015;126:1

A S H
Calreticulin-Mutationen
bei myelo-proliferativen
Neoplasien
Pathomechanismus entschlüsselt
Schutz bei neuropathischen
Missempfindungen sempfindungen in der
Krebstherapie
Joachim R. Göthert, Klinik für Hämatologie,
Westdeutsches Tumorzentrum
Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind
durch eine gesteigerte Proliferation verschiedener
Blutzelllinien im Knochenmark
charakterisiert. Neben der durch das BCR-
ABL-Fusionsprotein ausgelösten chronischen myeloi -
schen Leukämie zählen die Polycythaemia vera, die essen -
tielle Thrombozythämie und die primäre Myelo fibrose
zu den MPN. Klinisch manifest werden die BCR-ABL-nega -
tiven MPN zumeist durch das Auftreten thrombo-embolischer
Ereignisse, und im Verlauf entsteht häufig eine
konstitutionelle Symptomatik mit Gewichtsverlust und
Nachtschweiß. Weiterhin kann es zu einem Übergang in
eine akute Leukämie kommen.
Ursächlich liegt den meisten MPN eine Mutation im JAK2-
Gen (JAK2-V617F) zugrunde, die zu einer Liganden-unabhängigen
Überaktivierung des gemeinsamen intrazellulären
Signalwegs von Erythropoetin und Thrombopoetin führt.
Der Nachweis der erworbenen JAK2-Mutation ist elementarer
Bestandteil der diagnostischen Abgrenzung der MPN
von sekundären Ursachen, die zu einer Thrombozytose oder
Erythrozytose führen können. Eine genetische Veränderung
im JAK2-Gen lässt sich bei fast allen Polycythaemia-vera-
Fällen nachweisen. Jedoch sind nur etwa die Hälfte der Essentiellen-Thrombozythämie-
und Myelofibrose-Fälle JAK2-
Mutations-positiv. Diese diagnostische Lücke konnte vor
zwei Jahren, wie in diesem Journal berichtet [1], durch die
Entdeckung der Calreticulin-(CALR)Treibermutation geschlossen
werden.
Es blieb jedoch unklar, über welchen Mechanismus die erworbenen
CALR-Mutationen zur Entstehung einer essentiellen
Thrombozythämie oder primären Myelofibrose
führen. Die bei der ASH-Jahrestagung 2015 veröffentlichten
Ergebnisse von Elf et al. [2] und auch die kürzlich publizierten
Daten von drei weiteren Arbeitsgruppen schaffen nun Klarheit.
Zunächst konnte gezeigt werden, dass die Expression von
mutiertem CALR-Protein (CALRmut) in Knochenmarkzellen
zu einer Thrombozytose bei Mäusen führt [2, 5]. Damit war
der kausale Zusammenhang zwischen CALR-Mutationen
und der Entstehung einer Thrombozytose bewiesen. Bemerkenswert
war außerdem der Befund, dass CALRmut
ausschließlich in denjenigen Zelllinien Zytokin-
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A S H
w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g
12
A1:
Interaktion zwischen mutiertem
Calreticulin und dem MPL
(=TPO-Rezeptor) innerhalb des
endoplasmatischen Retikulums.
A2:
MPL und das angekoppelte
mutierte Calreticulin gelangen
über den Golgiapparat oder
einen alternativen Pfad an die
Zelloberfläche.
A3:
TPO-unabhängige Aktivierung
von MPL durch das mutierte
Calreticulin, in der Folge JAK2-
Dimerisierung und -Aktivierung.
B1:
Die durch mutiertes
Calreticulin ausgelöste MPL-
Aktivierung treibt die klonale
Expansion von hämatopoe -
tischen Stammzellen an.
B2:
Exzessive Thrombozyten -
produktion durch
Calreticulin-mutierte
Megakaryozyten.
B3:
Retikulinbildung im
Knochenmark: eine
essentielle Thrombo -
zythämie mit einer
Calreticulin-Mutation
kann in eine sekundäre
Myelofibrose übergehen.
Abbildung 1. Molekulare Pathogenese der CALR-mutierten myeloproliferativen Neoplasien. A. TPO-unabhängige Aktivierung von MPL
(=TPO-Rezeptor) durch mutiertes CALR in einer hämatopoetischen Zelle. B. Biologische und klinische Konsequenzen. Das TPO-unabhängige
und von mutiertem Calreticulin ausgelöste MPL-Signal ist verantwortlich für die klonale Expansion von Stammzellen, die
eine CALR-Mutation tragen. MPL-Signale sind auf der Vorläuferzell-Ebene nur in Megakaryozyten wirksam – deshalb führt das gesteigerte
MPL-Signal letztlich zu einer Thrombozyten-Überproduktion. TPO Thrombopoetin, MPL Thrombopoetinrezeptor, CALR Calreticulin.
Adaptiert nach [7].
unabhängiges Wachstum auslösen konnte, die den Thrombopoetinrezeptor
(c-MPL) exprimieren [2, 3]. Auch bildeten
c-Mpl knockout-Mäuse keine CALRmut-induzierte Thrombozytose
aus [5]. Diese Daten legen nahe, dass CALRmut
mit dem Thrombopoetinrezeptor interagiert und dadurch
eine Thrombozytose auslöst. Tatsächlich ist es gelungen,
die Bindung von CALRmut an den extrazellulären Anteil
von c-MPL nachzuweisen [2, 3, 4]. Abbildung 1 fasst die entsprechende
Modellvorstellung zusammen.
Erwartungsgemäß bewirkte CALRmut in c-MPL-exprimierenden
Zelllinien auch eine Aktivierung von JAK2 sowie des
nachgeschalteten Signalweges. JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib
sind deshalb in der Lage, das In-vitro-Wachstum von
CALRmut-exprimierenden Zelllinien zu hemmen [2, 3].
Damit ist auch geklärt, warum Myelofibrosepatienten mit
CALR-Mutationen auf Ruxolitinib klinisch ansprechen [6].
Nicht zuletzt eröffnet die Entschlüsselung des CALRmut-
Mechanismus die Möglichkeit zur Entwicklung neuartiger
Therapieansätze. Ein vielversprechender Ansatz wäre, mit
einem geeigneten Wirkstoff die Interaktion von CALRmut
mit dem Thrombopoetinrezeptor zu unterbinden.
Referenzen
[1] Göthert J. (2014) Diagnostische Lücke bei myeloproliferativen
Neoplasien geschlossen- Neu entdeckte Calreticulin-Mutation. WTZ-
Journal 2014, Ausgabe 1, Seite 16-17.
[2] Elf S et al. (2015) Physical Interaction Between Mutant Calreticulin
and the Thrombopoietin Receptor Is Required for Hematopoietic
Transformation. Blood 2015 126: Late-Breaking Abstract-4;
published ahead of print December 4, 2015
[3] Araki M et al. (2015) Activation of the thrombopoietin receptor
by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms.
Blood. 2016 Jan 27. pii: blood-2015-09-671172. [Epub ahead
of print]
[4] Chachoua I et al. (2015) Thrombopoietin receptor activation by
myeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants. Blood.
2015 Dec 14. pii: blood-2015-11-681932. [Epub ahead of print]
[5] Marty C et al. (2015) Calreticulin mutants in mice induce an
MPL-dependent thrombocytosis with frequent progression to myelofibrosis.
Blood. 2015 Nov 25. pii: blood-2015-11-679571. [Epub ahead
of print]
[6] Guglielmelli P et al. COMFORT-II Investigators (2015) . Ruxolitinib
is an effective treatment for CALR-positive patients with myelofibrosis.
Br J Haematol. 2015 Aug 25. doi: 10.1111/bjh.13644. [Epub
ahead of print]
[7] Cazzola M (2016) Mutant calreticulin: when a chaperone
becomes intrusive. Blood 127(10): 1219-1221

A S H
w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g
Eculizumab: eine neue Option zur Therapie der
Autoimmunhämolyse vom Kälteantikörpertyp (CAD)
Ergebnisse der DECADE-Studien
13
Alexander Röth, Klinik für Hämatologie,
Westdeutsches Tumorzentrum
Die Therapiestudie DECADE untersuchte
die Wirksamkeit des Komplement-Inhibitors
Eculizumab bei Patienten mit
hämo lytischer Kälteagglutininerkrankung.
Die Kälteagglutininerkrankung (CAD) ist eine seltene Form
der autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA). Es finden
sich bei diesem Krankheitsbild IgM-Antikörper, die aufgrund
ihrer Größe und Struktur in der Lage sind, Erythrozyten zu
agglutinieren (Abb.1) und das Komplementsystem zu aktivieren.
Sie werden auch als Kälteantikörper bezeichnet, weil
sie ihr Aktivitätsoptimum bei niedrigen Temperaturen erreichen.
Es kommt so zu einer komplementvermittelten intravasalen
Hämolyse. Kälteagglutinine können entweder
primär oder sekundär bedingt durch Infektionen (EBV, Myko -
plasmen), solide Tumoren oder B-Zell-Neoplasien auftreten.
Im Rahmen von Infektionen aufgetretene Kälteagglutinine
lassen sich nur vorübergehend nachweisen und bleiben
meist ohne schwerwiegende Symptome.
Therapeutische Herausforderung
Im Gegensatz zur extravasalen Hämolyse der Wärme -
antikörper stellt die intravasale Hämolyse der Kälteantikörper
therapeutisch eine Herausforderung dar. Eine etwaige
Grunderkrankung sollte – sofern möglich – behandelt werden.
Symptomatische Maßnahmen wie der Schutz vor Kälte,
Gabe von Folsäure und die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten
stehen im Vordergrund der Behandlung. Die
aus der Autoimmunhämolyse vom Wärmetyp bekannten
zielgerichteten Therapieoptionen – Steroide, immunsuppressive
Medikamente, Hyperimmunglobuline und Alkylantien
– sind bei der Kälteagglutininerkrankung nicht wirksam.
Auch eine Splenektomie ist aufgrund der Pathophysiologie
nicht indiziert. Lediglich der Off-label-Einsatz von
Rituximab ist eine mögliche Option. Ansprechraten von
etwa 50% sind erreichbar. Die Ansprechdauer beträgt bis
zu 11 Monate in der Monotherapie.
Eculizumab blockiert die terminale
Komplementstrecke
Ein neuer therapeutischer Ansatz besteht in der Modifika -
tion des Komplementsystems. Der humanisierte monoklonale
Antikörper Eculizumab bindet die Komplementkomponente
C5 und verhindert so die Aufspaltung in C5a und
C5b. Die terminale Komplementstrecke wird blockiert und
damit die Ausbildung der zytolytischen Membranpore verhindert.
Eculizumab ist für die Therapie der paroxys-malen
nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) und des atypischen hämolytischen
urämischen Syndroms (aHUS) zugelassen. Erste
Hinweise auf die Wirksamkeit von Eculizumab bei CAD ergaben
sich bei einem therapierefraktären CAD-Patienten
im Jahr 2009 [1].
Die prospektive, nicht randomisierte und multizentrisch
durchgeführte Phase-II-Studie DECADE (Demonstrating the
Efficacy of Terminal Complement Inhibition in Patients with
Cold Agglutinin Disease Using Eculizumab) untersuchte die
Wirksamkeit von Eculizumab bei 13 hämolytischen CAD-Patienten,
die zwischen 2011 und 2014 in Ulm und Essen behandelt
wurden. Unter der Therapie mit Eculizumab konnte
der LDH-Wert als Marker der hämolytischen Aktivität signifikant
um 56% reduziert werden: vor Therapie 572 U/l,
nach Therapie 327 U/l (p=0,0215). Weiterhin konnte der Transfusionsbedarf
(im Median 4 Konserven in den 12 Monaten
vor Therapie auf 0 Konserven unter der 6-monatigen Eculizumab-Therapie)
verbessert werden. Es zeigte sich auch
eine funktionelle Verbesserung der Leistungsfähigkeit unter
Therapie: Im 6-Minuten-Gehtest verlängerte sich die
maximal bewältigte Gehstrecke im Median von 358 Meter
auf 420 Meter.
Interessanterweise wurde vor der Therapie eine hohe Neigung
zu Thrombose nachgewiesen, die für die CAD so vorher
nicht bekannt war. Bei 4 Patienten kamen vor der Therapie
7 Thrombosen vor, unter anderem auch eine Lungenembolie.
Unter Therapie wurden keine weiteren Thrombosen dokumentiert.
Analog zur PNH scheint die Verbesserung der
Thromboseneigung durch die Blockierung der intravasalen
Hämolyse bedingt zu sein. Die Therapie war sicher und
wurde insgesamt gut vertragen.
Fazit: Die Ergebnisse der DECADE-Studie zeigen, dass
die terminale Komplementstrecke relevant ist für
die intravasale Hämolyse der CAD-Erkrankung. Bei
derzeit fehlenden Alternativen stellt Eculizumab
eine mögliche Option für die Behandlung schwerwiegender
akuter Hämolysen oder therapierefraktärer
Situationen dar.
Referenzen
[1] Röth A et al. (2009) Long-term efficacy of the complement inhibitor
eculizumab in cold agglutinin disease. Blood 113(16):3885-
3886
[2] Röth A et al. (2015) Complement Inhibition with Eculizumab in
Patients with Cold Agglutinin Disease (CAD): Results from a Prospective
Phase II Trial (DECADE Trial), Blood 126(23) 274.

A S H
w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g
14
Midostaurin verbessert die Prognose von
AML-Patienten mit Flt-3-Mutation
Richard Noppeney, Klinik für Hämatologie,
Westdeutsches Tumorzentrum
Nach Jahren der Stagnation ist in absehbarer
Zeit mit einer Neuzulassung
zur Therapie der akuten myeloischen
Leukämie (AML) zu rechnen. Bei der ASH-Jahrestagung
2015 wurden Daten zu Midostaurin vorgestellt. Der Multikinase-Inhibitor
führt danach zu einer signifikanten
Verlängerung des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens
von AML-Patienten mit FLT-3-Mutation.
Die aktuell verfügbaren Therapien für AML-Patienten sind
mit einer Heilungsrate von weniger als 20% außerordentlich
unbefriedigend, auch wenn einzelne prognostische Sub-
gruppen teilweise deutlich besser abschneiden. Dazu gehören
unter anderem junge Patienten mit zytogenetisch
günstigem Profil wie der Inversion inv16 und der Translokation
t8;21 (häufig zusammengefasst als Core-bindingfactor-AML)
oder Patienten mit einer isoliert auftretenden
NPM-1-Mutation [2, 3]. Die kurativ intendierte Standardtherapie
ist seit mehr als 20 Jahren mangels wirksamerer
Substanzen allerdings nahezu unverändert geblieben.
In den letzten Jahren ist es erfreulicherweise gelungen, in
leukämischen Stammzellen zahlreiche für die AML typische
zytogenetische und molekulargenetische Veränderungen
zu identifizieren, die prognostisch relevant sind. Dazu gehört
auch die Mutation von FLT-3, das für eine Rezeptor-Tyrosinkinase
kodiert. Die Mutation tritt in Form zweier Typen
auf: als interne Tandemduplikation (ITD-Typ) oder in der
Tyrosinkinase-Domäne (TKD-Typ). Es resultiert eine Daueraktivierung
der FLT-3-kodierten Tyrosinkinase. Die
Mutation wirkt sich deshalb prognostisch ungünstig aus
und ist bei 30%–35% aller AML-Patienten nachweisbar.
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w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g
Auf Grundlage dieser und anderer molekulargenetischen
Erkenntnisse wurde zwar eine ganze Reihe zielgerichtet
wirksamer Substanzen entwickelt – beispielswiese ein Farnesyltransferase-Inhibitor
–, die aber in klinischen Studien
allesamt enttäuschten.
Midostarin wirkt bei FLT-3-Mutationen vom ITD- und
vom TKD-Typ
Ernst zu nehmende Hinweise darauf, dass ein Multikinase-Inhibitor
in der Therapie FLT-3-mutierter AML-Patienten
wirksam sein könnte, gab es bei der ASH-Jahrestagung
2014: Die deutsch-tschechische SAL-Studiengruppe präsentierte
seinerzeit eine Studie, in der Sorafenib – das zur
Therapie von Nierenzell- und Leberzellkarzinomen bereits
zugelassen ist – als Teil einer Kombinationstherapie eingesetzt
wurde. Die Ergebnisse, unter anderem ein signi fi -
kant verlängertes ereignisfreie Überleben, ließen den Ansatz
der Tyrosinkinase-Inhibition klinisch attraktiv erscheinen
[3].
Bei der ASH-Jahrestagung 2015 schließlich präsentierte Richard
Stone aus Boston die Ergebnisse der Phase-III-Studie
RATIFY, an der 18- bis 60-jährige Patienten – unter anderem
auch solche aus der hiesigen Klinik für Hämatologie – mit
neu diagnostizierter AML und FLT-3-Mutation teilgenom -
men haben. Sie erhielten eine Standard-Induktions- und
Konsolidierungstherapie plus alternativ Midostaurin oder
Placebo, gefolgt von einer einjährigen Erhaltungstherapie
mit Midostaurin oder Placebo. Ergebnis: Der Tyrosinkinase-
Inhibitor Midostaurin (PKC 412) wirkt bei FLT-3-Mutationen
sowohl vom ITD- als auch vom TKD-Typ [1].
Midostaurin verlängert das Überleben
Nach Auswertung von 717 Patienten zeigte sich für die
Verum-Gruppe ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben
(OS): Nach 4 Jahren lebten noch 63,8% der Patienten
in der Midostaurin-Gruppe, aber nur 55,7% in der Placebogruppe
(HR 0,77; p=0,047). Das ereignisfreie Überleben
(EFS) war in der Midostaurin- gegenüber der Placebogruppe
um 5 Monate verlängert (HR 0,84; p=0,025), siehe Abbildung
1. In dieser Auswertung sind die transplantationsbedingten
Effekte auf das OS nicht berücksichtigt.
Wenn Patienten sich in erster kompletter Remission (CR1)
einer Transplantation unterzogen, war ihr Überlebensvorteil
mit einer HR von 0,61 noch ausgeprägter (Abb. 2). Möglicherweise
verbessert eine tiefe Remission auch die Ergebnisse
der anschließenden Stammzelltransplantation.
Fazit: Die Kombination mit Midostaurin wird in absehbarer
Zeit zur Standardtherapie der FLT-3-mutierten
AML. Der Zulassungsantrag bei der US-amerikanischen
FDA ist eingereicht.
Anteil Überlebender
Anteil ereignisfrei Überlebender
Anteil Überlebender (%)
100
80
60
40
20
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 20 40 60 80
Zeit seit Randomisierung (Monate)
1,0
0,8
0,6
0,4
Midostaurin
Midostaurin Placebo
4-Jahres-Überleben 63,8% 55,7%
HR 0,77 (95%CI 0,56–1,05); p=0,047
Placebo
Midostaurin
Placebo
Midostaurin Placebo
Medianes EFS 8,2 Monate 3,0 Monate
(95%CI) (5,5–10,7) (1,9–5,8)
HR 0,84 (95%CI 0,70–1,0020); p=0,025
Midostaurin
0,2
Placebo
0
0 20 40 60 80
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Abbildung 1: Ergebnisse der Phase-III-Studie RATIFY. Gesamtüberleben
(oben) und ereignisfreies Überleben (unten). Adaptiert nach
[1].
SCT innerhalb CR1
HR 0,61
SCT außerhalb CR1
HR 0,98
0
0 20 40 60 80
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Abbildung 2: Gesamtüberleben transplantierter Patienten in der
RATIFY-Studie, innerhalb und außerhalb der ersten kompletten
Remission. CR1 erste komplette Remission, SCT Strammzelltransplantation.
Adaptiert nach [1].
Referenzen:
[1] Stone RM et al (2015) ASH abstract 6
[2] Döhner H et al (2010) Blood 21;115(3):453-474
[3] Howlader N et al. (2011) SEER Cancer Statistics Review, 1975-
2008, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/,
based on November 2010 SEER data
submission
[4] Röllig C et al (2014) ASH abstract 6
15

S A B C S
w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g
16
Mammakarzinom:
Praxisrelevante Highlights vom SABCS 2015
Peter Kern, Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe, Westdeutsches Tumorzentrum
Vorspann Bla Bla Bei der ASH-Jahrestagung
2015 wurden Daten zu Midostaurin
vorgestellt. Der Multikinase-Inhibitor
führt danach zu einer signifikanten Verlängerung
des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens
von AML-Patienten mit Flt-3-Mutation.
Neoadjuvante Studien
heitsfreies Überleben (DFS) in den ersten 3 Jahren nach
Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie übersetzt
(Abb. 1): 21 Rezidive im Platin-Arm versus 36 Ereignisse im
Standardarm, HR 0,56; p=0,035. Dieser Carboplatin-Effekt
trat auch beim BRCA-Wildtyp auf.
Fazit: Die Autoren der Studie (und auch die neuen
Leitlinien 2016 der AGO) empfehlen Carboplatin in
der neoadjuvanten Behandlung aller TNBC-Patientinnen,
unabhängig vom BRCA-Status.
BRCA-Mutation, Therapie-Ansprechen und Prognose
in der neoadjuvanten GeparQuinto-Studie
Fasching P et al., Abstract S5-06
Wie beeinflusst eine BRCA-Keimbahnmutation Therapie-
Ansprechen und Prognose? In diese Auswertung gingen
469 TNBC-Patientinnen aus der GeparQuinto-Studie (Epirubicin,
Cyclophosphamid und Docetaxel +/- Bevacizumab)
ein [1,2], 74 davon waren BRCA1- und 13 BRCA2-Mutationsträgerinnen.
Eine pCR wurde bei 50% der Mutationsträgerinnen,
aber nur bei 30,8% der Patientinnen mit BRCA-Wildtyp
erreicht (p=0,001). Das Erreichen einer pCR erwies sich
prognostisch als prädiktiv für ein verlängertes DFS am
stärksten bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation (HR 0,21;
p

S A B C S
w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g
GeparSepto: Nab-Paclitaxel 125 mg/m 2 qw wirksamer
und weniger toxisch
von Minckwitz G et al., Abstract P1-14-11
Patientinnen mit primärem Mammakarzinom wurde nab-
Paclitaxel gegen den Standard Paclitaxel bei einem EC-haltigen
Therapieschema neoadjuvant getestet. Patientinnen
mit HER2-positiven Tumoren erhielten Trastuzumab und
Pertuzumab als Doppelblockade. Untch et al. [5] hatten
zuvor gezeigt, dass nab-Paclitaxel die pCR-Rate (ypT0ypN0)
von 29% auf 38% steigert (p=0,001). Auch beim TNBC
wurden die pCR-Raten von 21% auf 47% erhöht. In der vorliegenden
Auswertung zeigt sich, dass die Reduktion der
nab-Paclitaxel-Dosis von 150 mg/m2 auf 125 mg/m2 bessere
pCR-Raten (alle: 33,6% versus 41,4%; TNBC: 46,9% versus
49,3%) erzielt und unerwünschte Wirkungen reduziert
(Grad-3/4-Polyneuropathie 15% bei nP150, 8% bei nP125).
Fazit: Nab-Paclitaxel sollte in der Dosierung von 125
mg/mC – nicht mehr 150 mg/mC – wöchentlich angewandt
werden. Es stellt eine neue Option in der
Neoadjuvanz dar.
WSG-ADAPT (HER2-positiv/Hormonrezeptor-positiv):
T-DM1 +/- endokrine Therapie versus Trastuzumab +
endokrine Therapie
Harbeck N et al., Abstract S5-03
Diese Studie verglich bei Patientinnen mit HER2-positiven
und gleichzeitig Hormonrezeptor-positiven Tumoren den
neoadjuvanten Einsatz von T-DM1 +/- endokrine Therapie
versus Trastuzumab + endokrine Therapie. Mit T-DM1 wurde
eine deutlich höhere pCR-Rate (ypT0/isypN0/is) erreicht als
mit Trastuzumab: 41,0% versus 15,1% (p

S A B C S
w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g
18
waren also anthrazyklinfrei. In Arm A erreichten 28,7%, in
Arm B aber 45,9% der Patientinnen eine pCR (p

p a n o r a m a
w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g
Bewegung
gegen Fatigue
Angebot für AOK-Patienten der WTZ-Ambulanz
Von den jährlich nahezu 500.000
Menschen, die in Deutschland an
Krebs erkranken, leidet fast jeder
zweite im Laufe seiner Behandlung
am sogenannten tumorassoziierten
Fatique-Syndrom, also einem krankhaften
Erschöpfungszustand.
Zusammen mit der AOK Rheinland/
Hamburg und einem Netzwerk von
Physiotherapeuten bietet das Westdeutsche
Tumorzentrum (WTZ) deshalb
ein gezieltes körperliches Trainingsprogramm
an. Versicherte, die
in der WTZ-Ambulanz behandelt werden,
können sich in ein integriertes
Versorgungskonzept einschreiben.
Phase-III-Studie zur Behandlung der
AL-Amyloidose
geöffnet
Die systemische Amyloidose ist eine
Gruppe von seltenen, fortschreitenden
Erkrankungen mit schlechter Prognose,
bei denen sich abnormal gefaltete
Proteine häufen (aggregieren). Diese
sogenannten Amyloidaggregate können
sich ablagern und Organe und Gewebe
schädigen. Es gibt verschiedene
Formen der systemischen Amyloidose.
Die AL(Amyloid-Leichtketten)-Amyloidose
kommt am häufigsten vor.
Seit Ende Februar ist die Klinik für
Hämatologie offen für eine vielversprechende
Phase-III-Studie. Sie testet
einen neuen monoklonalen Antikörper
(NEOD001), der lösliche und unlösliche
AL-Amyloid-Aggregate bindet und so
zu einer Verbesserung der Organfunktion
führen soll. Es liegen bereits sehr
vielversprechende Daten aus einer
Unter Anleitung von kooperierenden
Physiotherapeuten absolvieren sie
dann zwei jeweils 12-wöchige Trainings-
und Bewegungsprogramme.
Die Ergebnisse dieses unter ärztlicher
Überwachung ablaufenden Trainings
werden für jeden Patienten individuell
erfasst, um zu prüfen, welche Auswirkungen
die körperliche Aktivität auf
Wohlbefinden und Verlauf der Erkrankung
hat.
Ansprechpartnerin im WTZ ist
Frau Dr. Mitra Tewes (0201-723-83355;
mitra.tewes@uk-essen.de).
Neuer monoklonaler Antikörper soll lösliche und unlösliche
AL-Amyloid-Aggregate binden und Organfunktion verbessern
Phase-I/II-Studie vor, in der NEOD001
in etwa der Hälfte aller Fälle Verbesserungen
der Herz- und Nierenfunktion
bewirkt hat. In der aktuellen Studie
soll dies placebokontrolliert und verblindet
an einer größeren Zahl von
Patienten untersucht werden.
Ärzte, die Patienten mit neu diagnos -
tizierter AL-Amyloidose oder mit dringendem
Verdacht auf eine Amyloidose
behandeln, können direkt mit der
Klinik für Hämatologie Kontakt aufnehmen.
Patienten, die in die Studie
eingeschlossen werden, erhalten die
Fahrtkosten nach Essen erstattet.
Ansprechpartner ist
Dr. Alexander Carpinteiro
(0201-723-6111;
Alexander.Carpinteiro@uni-due.de).
Impressum
WTZ-Journal
ISSN: 1869-5892
© 2016 by Westdeutsches Tumorzentrum Essen
und LUKON-Verlagsgesellschaft mbH, München
Redaktion
PD Dr. med. Andreas Huẗtmann
(Redaktionsleitung, verantwortlich);
Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf;
Günter Löffelmann, Tina Schreck (CvD),
Ludger Wahlers
(089-820 737-0; L.Wahlers@Lukon.de),
Anschrift wie Verlag
Anzeigen
Manfred Just (089-820 737-0;
M. Just@Lukon.de), Anschrift wie Verlag
Herausgeber
Direktorium Westdeutsches Tumor zentrum
Essen WTZ, vertreten durch
Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf,
Hufelandstraße 55, 45122 Essen
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Auflage 2000 Exemplare
195

Auch in ihr steckt ein
NATÜRLICHER KILLER
Wie wäre es, wenn wir im Kampf gegen das Multiple Myelom
die natürlichen Killerzellen aktivieren könnten? 1,2
Daran forschen wir als führendes Unternehmen in der Immunonkologie.
1. Natürliche Killerzellen sind Teil der ersten Abwehr des Körpers gegen Krebs. Cheng M, Chen Y, Xiao W et al. NK cell-based immunotherapy for malignant
diseases. Cell Molec Immunol. 2013; 10: 230–252
2. Myelomzellen können der Abwehr durch natürliche Killerzellen entkommen. Godfrey J and Benson DM Jr. The role of natural killer cells in immunity against multiple
myeloma. Leuk Lymphoma. 2012; 53: 1666–1676
ONCDE14PRO8294-01 / 11.2014