WTZJournal_0116_Freigabe

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A S H w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g 14 Midostaurin verbessert die Prognose von AML-Patienten mit Flt-3-Mutation Richard Noppeney, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum Nach Jahren der Stagnation ist in absehbarer Zeit mit einer Neuzulassung zur Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) zu rechnen. Bei der ASH-Jahrestagung 2015 wurden Daten zu Midostaurin vorgestellt. Der Multikinase-Inhibitor führt danach zu einer signifikanten Verlängerung des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens von AML-Patienten mit FLT-3-Mutation. Die aktuell verfügbaren Therapien für AML-Patienten sind mit einer Heilungsrate von weniger als 20% außerordentlich unbefriedigend, auch wenn einzelne prognostische Sub- gruppen teilweise deutlich besser abschneiden. Dazu gehören unter anderem junge Patienten mit zytogenetisch günstigem Profil wie der Inversion inv16 und der Translokation t8;21 (häufig zusammengefasst als Core-bindingfactor-AML) oder Patienten mit einer isoliert auftretenden NPM-1-Mutation [2, 3]. Die kurativ intendierte Standardtherapie ist seit mehr als 20 Jahren mangels wirksamerer Substanzen allerdings nahezu unverändert geblieben. In den letzten Jahren ist es erfreulicherweise gelungen, in leukämischen Stammzellen zahlreiche für die AML typische zytogenetische und molekulargenetische Veränderungen zu identifizieren, die prognostisch relevant sind. Dazu gehört auch die Mutation von FLT-3, das für eine Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Die Mutation tritt in Form zweier Typen auf: als interne Tandemduplikation (ITD-Typ) oder in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD-Typ). Es resultiert eine Daueraktivierung der FLT-3-kodierten Tyrosinkinase. Die Mutation wirkt sich deshalb prognostisch ungünstig aus und ist bei 30%–35% aller AML-Patienten nachweisbar. – Anzeige – Miteinander ist einfach. Wenn man einen Finanzpartner hat, der die Anforderungen der Branche kennt. Das KompetenzCenter Freie Berufe und Heilberufe der Sparkasse Essen – gezielte Lösungen für die speziellen Sparkasse Essen
A S H w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g Auf Grundlage dieser und anderer molekulargenetischen Erkenntnisse wurde zwar eine ganze Reihe zielgerichtet wirksamer Substanzen entwickelt – beispielswiese ein Farnesyltransferase-Inhibitor –, die aber in klinischen Studien allesamt enttäuschten. Midostarin wirkt bei FLT-3-Mutationen vom ITD- und vom TKD-Typ Ernst zu nehmende Hinweise darauf, dass ein Multikinase-Inhibitor in der Therapie FLT-3-mutierter AML-Patienten wirksam sein könnte, gab es bei der ASH-Jahrestagung 2014: Die deutsch-tschechische SAL-Studiengruppe präsentierte seinerzeit eine Studie, in der Sorafenib – das zur Therapie von Nierenzell- und Leberzellkarzinomen bereits zugelassen ist – als Teil einer Kombinationstherapie eingesetzt wurde. Die Ergebnisse, unter anderem ein signi fi - kant verlängertes ereignisfreie Überleben, ließen den Ansatz der Tyrosinkinase-Inhibition klinisch attraktiv erscheinen [3]. Bei der ASH-Jahrestagung 2015 schließlich präsentierte Richard Stone aus Boston die Ergebnisse der Phase-III-Studie RATIFY, an der 18- bis 60-jährige Patienten – unter anderem auch solche aus der hiesigen Klinik für Hämatologie – mit neu diagnostizierter AML und FLT-3-Mutation teilgenom - men haben. Sie erhielten eine Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie plus alternativ Midostaurin oder Placebo, gefolgt von einer einjährigen Erhaltungstherapie mit Midostaurin oder Placebo. Ergebnis: Der Tyrosinkinase- Inhibitor Midostaurin (PKC 412) wirkt bei FLT-3-Mutationen sowohl vom ITD- als auch vom TKD-Typ [1]. Midostaurin verlängert das Überleben Nach Auswertung von 717 Patienten zeigte sich für die Verum-Gruppe ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben (OS): Nach 4 Jahren lebten noch 63,8% der Patienten in der Midostaurin-Gruppe, aber nur 55,7% in der Placebogruppe (HR 0,77; p=0,047). Das ereignisfreie Überleben (EFS) war in der Midostaurin- gegenüber der Placebogruppe um 5 Monate verlängert (HR 0,84; p=0,025), siehe Abbildung 1. In dieser Auswertung sind die transplantationsbedingten Effekte auf das OS nicht berücksichtigt. Wenn Patienten sich in erster kompletter Remission (CR1) einer Transplantation unterzogen, war ihr Überlebensvorteil mit einer HR von 0,61 noch ausgeprägter (Abb. 2). Möglicherweise verbessert eine tiefe Remission auch die Ergebnisse der anschließenden Stammzelltransplantation. Fazit: Die Kombination mit Midostaurin wird in absehbarer Zeit zur Standardtherapie der FLT-3-mutierten AML. Der Zulassungsantrag bei der US-amerikanischen FDA ist eingereicht. Anteil Überlebender Anteil ereignisfrei Überlebender Anteil Überlebender (%) 100 80 60 40 20 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 20 40 60 80 Zeit seit Randomisierung (Monate) 1,0 0,8 0,6 0,4 Midostaurin Midostaurin Placebo 4-Jahres-Überleben 63,8% 55,7% HR 0,77 (95%CI 0,56–1,05); p=0,047 Placebo Midostaurin Placebo Midostaurin Placebo Medianes EFS 8,2 Monate 3,0 Monate (95%CI) (5,5–10,7) (1,9–5,8) HR 0,84 (95%CI 0,70–1,0020); p=0,025 Midostaurin 0,2 Placebo 0 0 20 40 60 80 Zeit seit Randomisierung (Monate) Abbildung 1: Ergebnisse der Phase-III-Studie RATIFY. Gesamtüberleben (oben) und ereignisfreies Überleben (unten). Adaptiert nach [1]. SCT innerhalb CR1 HR 0,61 SCT außerhalb CR1 HR 0,98 0 0 20 40 60 80 Zeit seit Randomisierung (Monate) Abbildung 2: Gesamtüberleben transplantierter Patienten in der RATIFY-Studie, innerhalb und außerhalb der ersten kompletten Remission. CR1 erste komplette Remission, SCT Strammzelltransplantation. Adaptiert nach [1]. Referenzen: [1] Stone RM et al (2015) ASH abstract 6 [2] Döhner H et al (2010) Blood 21;115(3):453-474 [3] Howlader N et al. (2011) SEER Cancer Statistics Review, 1975- 2008, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/, based on November 2010 SEER data submission [4] Röllig C et al (2014) ASH abstract 6 15
Seite 1 und 2: 01•2016 ISSN 1869-5892 | 4,- €
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