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A S H w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g 8 Ulrich Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Eminenz- und Evidenz-basierte Behandlungsempfehlungen Dührsen, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum Die Behandlung der häufigsten Tumorerkrankung des Immunsystems, des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), war bisher einfach: Unabhängig von Stadium und Subtyp erhielten die Patienten 6–8 Zyklen R-CHOP. Hiermit wurden zwei Drittel geheilt. Sollte ein Beitrag bei der ASH-Jahrestagung 2015 wirklich Anlass sein, diese Praxis jetzt zu ändern? werden, ob ein primär mediastinales B-Zell-Lymphom vorliegt, eine Erkrankung mit Ähnlichkeiten zum Hodgkin- Lymphom. Wenn auch dies nicht der Fall ist, müsse mit kürzlich etablierten, bisher nur an wenigen Orten verfügbaren Methoden eine Genexpressionsanalyse auf Ribonukleinsäure-Niveau vorgenommen werden, um DLBCL mit der Gensignatur aktivierter B-Zellen (ABC-Typ) von DLBCL mit der Signatur von Keimzentrumszellen (GCB-Typ) abzugrenzen. Nur für die letztgenannten, prognostisch beson - ders günstigen Lymphome sei R-CHOP heute noch als Behandlungsstandard vertretbar. Im Fortbildungsprogramm der ASH-Konferenz 2015 wurde von Jonathan Friedberg, einem Hämatologen aus Rochester, New York, unter dem Titel toward a precision medicine approach postuliert, dass die uniforme R-CHOP-Therapie nicht länger haltbar sei (Abb. 1) [1]. Nach Biopsie und histologischer Diagnosestellung müsse zunächst mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung geprüft werden, ob es sich um ein sogenanntes Doublehit-Lymphom handelt, das sich durch das gleichzeitige Vorliegen einer MYC- und BCL2-Translokation auszeichnet und besonders ungünstig verlaufen soll. Wenn dies – wie bei 95% der DLBCL – nicht der Fall ist, müsse anhand der klinischen und pathologisch-anatomischen Befunde geklärt Es stellt sich die Frage: Was ist die Grundlage der Behandlungsempfehlungen für die anderen Gruppen? Ergebnisse randomisierter Studien, die die auf der ASH- Konferenz vorgetragenen Empfehlungen stützen könnten, liegen nicht vor. Bei Double-hit-Lymphomen wird das DA- EPOCH-R-Protokoll empfohlen, das die gleichen Substanzen enthält wie das deutsche CHOEP-Schema, dies aber als 96- stündige Dauerinfusion und in von Zyklus zu Zyklus steigender Dosierung. Ein Beitrag von der ASH-Konferenz 2014 zeigte in einer einarmigen, 52 Patienten umfassenden Studie ein progressionsfreies Überleben von 80% nach 18 Monaten [2]. Retrospektive Analysen verschiedener amerikanischer Kliniken erlauben eine Abschätzung der Wirksamkeit von DA-EPOCH-R im Vergleich zu anderen Therapieregimen. In einer 129 Patienten umfas sen - den Studie des MD Anderson Cancer Centers, Houston, lag das progressionsfreie Überleben von Patienten mit Double-hit-Lym- Abbildung 1: Toward a precision approach to DLBCL: Mit diesem Vortragsdia stellte Jonathan Friedberg, Hämatologe aus Rochester, New York, das bisherige Standardvorgehen bei der Therapie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) in Frage [1].
A S H w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g phomen nach DA-EPOCH-R bei 70%, nach R-CHOP oder Burkitt-artigen Therapieansätzen dagegen nur bei etwa 40% [3]. Außerhalb von Houston wurden andere Erfahrungen gemacht: In einer multizentrischen Studie überlebten nach Burkitt-artigen Protokollen 60%, nach DA-EPOCH-R 40% und nach R-CHOP 20% der 223 untersuchten Patienten 18 Monate progressionsfrei [4]. In einer britischen Studie, in der der eingangs genannte Therapiestandard an über 1000 Patienten prospektiv etabliert wurde, war das 5-Jahres- Überleben von Patienten mit Double-hit-Lymphom unter R-CHOP nur geringfügig schlechter als das Überleben von Patienten mit anderweitigen DLBCL (Abb. 2) [5]. Anteil Überlebender 1,0 0,8 0,6 0,4 keine Double-hit-Konstellation Double-hit-Konstellation 0,2 HR 2,2 (95%CI 0,98–5,2); p=0,051 0 0 1 2 3 4 5 6 Zeit seit Randomisierung (Jahre) Abbildung 2: Gesamtüberleben von Patienten mit DLBCL unter R-CHOP in An- (rot, n=16) oder Abwesenheit (blau, n=338) einer Double-hit-Konstellation. Adaptiert nach [5]. Es stellt sich die Frage: Ist die Datenlage ausreichend, um R-CHOP bei Double-hit-Lymphomen aufzugeben? Das DA-EPOCH-R-Protokoll ist nach den neuen Empfeh - lungen auch die bevorzugte Therapie für das primär media - stinale B-Zell-Lymphom. Eine einarmige amerikanische Studie, in die 51 Patienten über einen Zeitraum von 13 Jahren eingebracht wurden, ergab ein 5-Jahres-Überleben von 97% [6]. Dieses lag in einer 76 Patienten umfassenden grie - chischen Studie unter R-CHOP bei 89% [7]. In Anlehnung an das Vorgehen beim Hodgkin-Lymphom erhielten in Griechenland viele, in Amerika dagegen nur wenige Patienten eine zusätzliche Strahlentherapie. Dort wurde die Indikation zur Bestrahlung vom Ergebnis der FDG-PET-Untersuchung abhängig gemacht, die in zweifelhaften Fällen alle 6 Wochen wiederholt wurde. Es stellt sich die Frage: Ist DA-EPOCH-R beim primär mediastinalen B-Zell-Lymphom besser als R-CHOP? Unsere Vorstellungen zur Pathogenese des ABC-Typs diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome konzentrieren sich auf die Aktivierung des NFκB-Signaltransduktionswegs, der der Zelle Überlebens- und Proliferationsimpulse vermittelt. Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid und Ibru- tinib können diesen Übertragungsweg blockieren. Das Prinzip der NFκB-Inhibition wird zurzeit unter randomisierten Bedingungen geprüft, indem die genannten Medikamente zusätzlich zu R-CHOP oder als Ersatz für Vincristin eingesetzt werden. Die Ergebnisse dreier Studien zum Nutzen von Bortezomib liegen nun vor. Eine auf der ASH-Konferenz präsentierte, 183 Patienten umfassende amerikanische Studie [8] verlief ebenso wie eine kürzlich publizierte weltweite Studie negativ (Abb. 3) [9]. Anteil progressionsfrei Überlebender (%) 100 90 80 70 60 50 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Zeit seit Randomisierung (Monate) Eine über 1000 Patienten umfassende britische Studie wurde nur partiell dargestellt, alles deutet aber darauf hin, dass auch sie ohne Erfolg blieb [10]. Darüber hinaus lassen die Ergebnisse vermuten, dass der seit 15 Jahren postulierte Prognose-Unterschied zwischen ABC- und GCB-Lymphomen bei prospektiver Datenerhebung nicht reproduzierbar ist. Fazit: Die geschilderten Daten lassen keinen Zweifel an der hohen Wirksamkeit des DA-EPOCH-R-Protokolls. Ob es besser ist als R-CHOP, wird zurzeit randomisiert geprüft. Lassen Sie uns abwarten, was dabei herauskommt. Die Erfahrungen mit Bortezomib beim ABC-Lymphom belegen eindrucksvoll, dass theoretisch begründete Konzepte und wunderbare Ergebnisse unkontrollierter Studien einer randomisierten Prüfung nicht immer Stand halten. Literatur R-CHOP VR-CAP Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben von 164 Patienten mit Non-GCB-Lymphomen, dem immunhistochemischen Korrelat des genexpressionsanalytisch definierten ABC-Lymphoms, unter R-CHOP oder VR-CAP (Ersatz von Vincristin durch Bortezomib). Auch das Gesamtüberleben war mit beiden Therapieprotokollen gleich [9]. [1] Friedberg (2015) Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015: 618 [2] Dunleavy et al. (2014) ASH abstract 395 [3] Oki et al. (2014) Br J Haematol 166: 891 [4] Petrich et al. (2014) Blood 124: 2354 [5] Cunningham et al. (2013) Lancet 381: 1817 [6] Dunleavy et al. (2013) N Engl J Med 368: 1408 [7] Vassilakopoulos et al. (2012) Oncologist 17: 239 [8] Leonard et al. (2015) ASH abstract 811 [9] Offner et al. (2015) Blood 126: 1893 [10] Davies et al. (2015) ASH abstract 812 9
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