02 Neuer Standard nicht sediert

Reduktion der Sedierung
Neuer Standard – nicht sediert!
Effect of dexmedetomidine added to standard care on ventilator-free time in
patients with agitated delirium: A randomized clinical trial.
Reade MC, Eastwood GM, Bellomo R, Bailey M, Bersten A, Cheung B, Davies A, Delaney A, et al. JAMA 2016; 315:1460-8
IMPORTANCE: Effective therapy has not been established for patients
with agitated delirium receiving mechanical ventilation.
OBJECTIVE: To determine the effectiveness of dexmedetomidine
when added to standard care in patients with agitated delirium receiving
mechanical ventilation.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: The Dexmedetomidine
to Lessen ICU Agitation (DahLIA) study was a double-blind, placebocontrolled,
parallel-group randomized clinical trial involving 74 adult
patients in whom extubation was considered inappropriate because
of the severity of agitation and delirium. The study was conducted at
15 intensive care units in Australia and New Zealand from May 2011
until December 2013. Patients with advanced dementia or traumatic
brain injury were excluded.
INTERVENTIONS: Bedside nursing staff administered dexmedetomidine
(or placebo) initially at a rate of 0.5 µg/kg/h and then titrated
to rates between 0 and 1.5 µg/kg/h to achieve physician-prescribed
sedation goals. The study drug or placebo was continued until no
longer required or up to 7 days. All other care was at the discretion of
the treating physician.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Ventilator-free hours in
the 7 days following randomization. There were 21 reported secondary
outcomes that were defined a priori.
RESULTS: Of the 74 randomized patients (median age, 57 years;
18 [24%] women), 2 withdrew consent later and 1 was found to
have been randomized incorrectly, leaving 39 patients in the dexmedetomidine
group and 32 patients in the placebo group for analysis.
Dexmedetomidine increased ventilator-free hours at 7 days compared
with placebo (median, 144.8 hours vs 127.5 hours, respectively;
median difference between groups, 17.0 hours [95% CI, 4.0 to 33.2
hours]; P = .01). Among the 21 a priori secondary outcomes, none
were significantly worse with dexmedetomidine, and several showed
statistically significant benefit, including reduced time to extubation
(median, 21.9 hours vs 44.3 hours with placebo; median difference
between groups, 19.5 hours [95% CI, 5.3 to 31.1 hours]; P < .001)
and accelerated resolution of delirium (median, 23.3 hours vs 40.0
hours; median difference between groups, 16.0 hours [95% CI, 3.0
to 28.0 hours]; P = .01). Using hierarchical Cox modeling to adjust for
imbalanced baseline characteristics, allocation to dexmedetomidine
was significantly associated with earlier extubation (hazard ratio,
0.47 [95% CI, 0.27-0.82]; P = .007).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among patients with agitated
delirium receiving mechanical ventilation in the intensive care unit,
the addition of dexmedetomidine to standard care compared with
standard care alone (placebo) resulted in more ventilator-free hours at
7 days. The findings support the use of dexmedetomidine in patients
such as these.
Eines kann man festhalten: Hätten Sie
vor fünf Jahren einen Kommentar zum
Thema Sedierung gelesen, wäre die
Überschrift eine andere gewesen. Das
Wort Dexmedetomidin aus dem angeführten
Abstract hätten Sie vermutlich
mehrfach lesen müssen, geschweige
denn die Substanz einer möglichen
symptomatischen Delirtherapie zugeordnet.
Seit der EU-Zulassung 2011
ist es eine der wenigen Substanzen, die
neben Intensivmedizinern auch vielen
Krankenhauscontrollern bekannt ist. Es
hat sich viel verändert im Bereich der
intensivmedizinischen Sedierung und
in kaum einem anderen Bereich hat ein
so eindrucksvoller Paradigmenwechsel
stattgefunden.
Die JAMA-Arbeit von Reade und Kollegen
über die Ergebnisse der prospektiven,
multizentrischen, radomisiert-kontrollierten
Studie „Dexmedetomidine to
Lessen ICU Agitation (DahLIA)“ greift
diesen Paradigmenwechsel bereits im
Studientitel auf: Eine zentrale neue Rolle
der Sedativa in der Intensivmedizin
ist die Therapie der Agitation (Raede
MC; JAMA 2016; 315:1460).
In der zweiarmigen Studie wurde Dexmedetomidin
(Ziel-RASS gesteuert)
versus Placebo untersucht, wobei Neuroleptika,
Benzodiazepine und Opioide
als „Standard-Care“ Protokoll bei beiden
Gruppen verwendet werden konnten.
Primärer Endpunkt war die Zeit
ohne mechanische Beatmung in den
Nr. 6, 2016 7

Reduktion der Sedierung
sieben Tagen nach Randomisierung.
Im Dexmedetomidin-Arm konnten signifikant
mehr beatmungsfreie Stunden
nachgewiesen werden (144,8 Stunden
[Verum] vs. 127,5 Stunden [Placebo];
mediane Differenz 17,0 Stunden;
p = 0,01), eine kürzere Zeit bis zur Extubation
[21,9 Stunden (Verum) vs. 44,3
Stunden (Placebo); mediane Differenz
19,5 Stunden; p < 0,001)], sowie eine
kürzere Delirdauer (23,3 Stunden [Verum]
vs. 40,0 Stunden [Placebo]; mediane
Differenz 16,0 Stunden; p = 0.01)
(Abbildung 1). Die Autoren schlussfolgern
daher, dass die Verwendung von
Dexmedetomidin in der Konstellation
„Delir mit Agitation“ sinnvoll ist.
Anteil der intubiert oder mit Tracheostomie
sediert verbliebenen Patienten
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
Hazard ratio, 0.58 (95% CI, 0.36-0.95);
log-rank P = .03
Placebo
Dexmedetomidine
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Stunden nach Randomisierung
Ein neues Konzept
8
Abb. 1: Kaplan-Meier-Analyse des Anteiles jener Patienten, die innerhalb der ersten 7 Tage
der Studie intubiert geblieben sind (modifiziert nach Reade MC, JAMA 2016; 315; 1460)
„...But what I see these days are paralyzed,
sedated patients, lying without motion,
appearing to be dead, except for the
monitors that tell me otherwise.“ (Thomas
L. Petty, Chest 1998)
Diese viel zitierten Zeilen aus dem Editorial
„Suspended life or extending death?“
von Thomas L. Petty sind in der Zwischenzeit
zum Sinnbild einer Generation
von Intensivmedizinern geworden
(Petty TL; Chest 1998; 114:360). In den
90er Jahren war es Usus Patienten tief
zu sedieren, um Beatmung zu erleichtern
und mutmaßlich den Heilungsverlauf
zu verbessern. Petty bezweifelte
rückblickend auf eine lange Karriere die
Wirksamkeit des Konzeptes und wagte
einen Zwischenruf, der letztlich den
Beginn einer Reihe von wissenschaftlichen
Arbeiten markierte, die seinem
Editorial Recht gaben.
Die Fragestellung der Raede-Arbeit
greift diesen Punkt auf und hinterfragt
die Rolle von Dexmedetomidin (Alpha-
2-Agonist) in einem Protokoll zur Agitationsbehandlung.
Die Evolution der
Evidenz zeigt, dass es sich um eine sehr
zeitgemäße Fragestellung handelt:
John Kress und Kollegen zeigten im
Jahr 2000, dass eine tägliche Unterbrechung
der Sedierung die Beatmungsdauer
um 2,4 Tage verkürzt (Kress J; N
Engl J Med 2000; 342:1471). Im weiteren
Verlauf zeigte sich die Kombination
von Sedierungs- und Spontanatmungsversuchen
dem alleinigen Spontanatmungsversuch
überlegen und mit
einer erniedrigten Mortalität verknüpft
(Girard T; Lancet 2008; 371:126).
Weitere Arbeiten zeigten, dass ein protokollbasiertes
Vorgehen mit dem Ziel
einer flacheren Sedierung einer täglichen
Sedierungsunterbrechung nicht
unterlegen war, sondern vor allem tiefe
Sedierung vermieden werden soll
(Burry L.; Cochrane Database Syst Rev
2014; 7:CD009176). Eine Reihe von
Studien legte das Augenmerk speziell
auf die frühe, tiefe Sedierung, die
konsistent mit einer höheren Mortalität
korrelierte (Shehabi, Y; Am J Respir
Crit Care Med 2012; 186:724; Balzer F;
Crit Care 2015; 19:197).
Der vorliegende Evidenzkörper hat
letztlich zu Leitlinien- und Konsensusstatements
geführt, die einen wachen,
kooperativen Patienten empfehlen
(DAS Taskforce 2015; Ger Med Sci
2015; 13; Barr J; Crit Care Med 2013;
41:263; Vincent JL; Intensive Care Med
2016; 42:962).
Dieser Evidenzkörper ist relevant, um
den innovativen und zeitgemäßen Charakter
der Fragestellung der Studie von
Reade MC und Mitarbeitern zu verstehen:
Es handelt sich um eine qualitativ
hochwertige Studie zur symptomorientierten
Therapie der Agitation,
lassen Sie sich vom Delir im Titel nicht
täuschen!
Kritisch zu hinterfragen ist, warum
Sedierungsziele, Zeit in der Zielsedierung
und der Median-RASS-Score in
der Arbeit nicht detaillierter zu finden
sind. Der von den Autoren angegebene
Zielsedierungsbereich von RASS „+1“
bis „-2“ ist breit und umfasst Patienten,
die leichte Agitation zeigen (+1) bis hin
zu Patienten, die auf Ansprache keine
zehn Sekunden Augenkontakt mit dem
Untersucher halten können (-2).
Die deutsche Leitlinie empfiehlt einen
Ziel-RASS von „0“ oder „-1“, als sicher
schädlich gilt „-3“ (Balzer F; Crit
Care 2015; 19:197), bei „-2“ scheiden
sich die Geister nicht zuletzt, weil Studienprotokolle
inkonsistente Vorgaben
machen. Letztendlich ist es für den
Kliniker, unabhängig vom Ziel-RASS,
besonders relevant, wie gut steuerbar
eine Substanz ist. Ist dies nicht Primärziel
der Arbeit, so hätte man erwartet,
dass es in den sekundären Endzielen
auftaucht.
Auch wenn nicht signifikant, findet
sich in der Dexmedetomidin-Gruppe
zumindest numerisch weniger Überse-
Nr. 6, 2016

Reduktion der Sedierung
dierung: 17,6% vs. 25,9%. Wie erklärt
sich dieser Trend? Patienten mit Dexmedetomidin
(Sedativum) sind weniger
sediert als Patienten mit Kochsalzlösung
(Placebo)? Das klingt zunächst
einmal paradox, ist es aber bei genauerer
Betrachtung nicht.
Halluzination,
psychotische
Symptome
D2R2-Antagonisten
Haloperidol, Olanzapin
Quetiapin, Risperidon
Eine neue Rolle für
bekannte Substanzen
Angriffspunkte von klassischen Sedativa
wie Propofol oder Benzodiazepinen
bildet der GABAA-Rezeptor, Clonidin
und Dexmedetomidin wirken am
Alpha-2-Rezeptor. Die zweite Gruppe
unterscheidet sich pharmakodynamisch
von klassischen Sedativa, da sie
über präsynaptische Alpha-2-Rezeptoren
wirken, an denen sie die Noradrenalinausschüttung
hemmen. Die sedierende
Wirkung wird in diesem Fall
insbesondere über den Locus coeruleus
vermittelt und verhindert aufsteigende
Aktivierung des Kortex, ohne direkt an
der Großhirnrinde zu modulieren.
Dies erklärt zwei Dinge: Zum einen
ist eine tiefe Sedierung mit Alpha-
2-Agonisten nicht möglich, was ihnen
im Zeitalter der tiefen Sedierung gerne
den Ruf der unzureichenden Wirksamkeit
als Monosubstanz einbrachte;
zum anderen haben sie ausgeprägt vegetativ
abschirmende Wirkung, da Alpha-2-Rezeptoren
fast ubiquitär vorkommen
und den Sympathikotonus
verringern.
Komplex wird die symptomorientierte
Therapie, betrachtet man Opioide,
Antikonvulsiva, NMDA-Rezeptorantagonisten
und Neuroleptika: Sie alle
haben spezifische Wirkungen, die eine
symptomorientierte Therapie ermöglichen,
sie alle haben allerdings auch sedierende
Effekte.
In der vorliegenden Arbeit finden Sie
diese Tatsache in einer Tabelle zusammengefasst:
Midazolam, Propofol,
Morphine, Fentanyl, Haloperidol,
Olanzapin, Risperidon, Quetiapin – das
sind die Substanzen, die in unterschiedlicher
Anzahl und unterschiedlichem
Ausmaß genutzt wurden. Die Nutzung
Exogene
und
endogene
Faktoren
Stress,
vegetative
Reaktion
Alpha-2-Agonisten
Dexmedetomidin
Clonidin
Abb. 2: Schema zur symptomorientierten Therapie von Stress, Angst und psychotischen Symptomen.
Angelehnt an die deutschen S3-Leitlinien zur Analgesie, Sedierung und dem Delirmanagement
in der Intensivmedizin, Update 2015 (DAS Taskforce 2015; Ger Med Sci 2015; 13).
*Benzodiazepine mit selektiver Wirksamkeit am Alpha 2/3/5 Subrezeptortyp haben mutmaßlich bessere
anxiolytische Wirkung. Die Charakterisierung der verfügbaren Substanzen steht noch aus.
von Alpha-2-Agonisten ist im Rahmen
der Studie als ein Baustein der Therapie
zu sehen, nicht als Monotherapeutikum
(Abbildung 2).
Letztlich hängt bei solchen Untersuchungen
die Wirksamkeit der Substanz
maßgeblich von der Güte der Kontrollgruppe
ab; auch wenn in diesem Fall
scheinbar viele Substanzen verwendet
wurden, so spricht dies doch vor allem
für eine differenzierte, symptomorientierte
Therapie.
Für Interessierte: Kontrollgruppeneffekte
konnten eindrucksvoll an den oben
genannten Sedierungsstudien nachgewiesen
werden: Während die tägliche
Sedierungsunterbrechung im Vergleich
zur tiefen Sedierung noch mit Vorteilen
verbunden war, ist dieser Effekt bei
protokollbasierter, leichter Sedierung in
der Kontrolle nicht mehr nachweisbar.
Es handelt sich nicht um inkonsistente
Evidenz, sondern lediglich um einen
veränderten Kontrollgruppenstandard.
Weniger Sedierung, mehr Delir?
Schmerz
Angst
Benzodiazepine*:
Lormetazepam,
Midazolam,
Lorazepam
Das Delir ist eine akute Aufmerksamkeitsstörung,
mit quantitativen und/
oder qualitativen Bewusstseinsstörungen,
dem ein medizinischer Faktor
(z. B. Sepsis) zugrunde liegt. Ätiologisch
ist das Delir eine akute Organdysfunktion,
die mit erhöhter Morbidität
und Mortalität einhergeht. Neben der
Differentialdiagnostik und der Therapie
einer Ursache, ist ein Delir regelhaft
mit Stress für Patienten verbunden.
Typischerweise fluktuiert der Bewusstseinsstatus
deliranter Patienten. Rein
hypoaktive Delirien sind entweder
übersedierte Delirien oder besonders
schwere Formen der Organdysfunktion,
die einen fließenden Übergang
zum Koma bilden (European Delirium
Association, American Delirium Society;
BMC Med 2014; 12:141).
Ein Delir tritt ohne Sedierung nicht
häufiger auf, sondern wird mit weniger
Übersedierung klinisch häufiger detektierbar.
Dazu sollen validierte Tests, wie
z. B. die „Confusion Assessment Method
for the ICU (CAM-ICU)“ zum
Einsatz kommen, da Studien gezeigt
haben, dass die Blickdiagnose „Delir“
insuffiziente diagnostische Validität
aufweist.
An diese Maßgabe haben sich die Autoren
vollständig gehalten. Allerdings
sei erwähnt, dass im klinischen Alltag
Nr. 6, 2016 9

Reduktion der Sedierung
nicht jeder Patient mit einem RASS-
Wert größer „0“ delirant ist. In der
kommentierten Studie wurden nur
CAM-ICU-positive Patienten eingeschlossen,
allerdings sehen wir in der
Klinik auch nicht-delirante Patienten
mit RASS > +1. Ob das Konzept bei
diesen auch greift, bleibt offen, ist aber
dennoch im Rahmen der Gesamtstudienlage
wahrscheinlich.
Zusammenfassung
Dexmedetomidin ist für die Sedierung
erwachsener, intensivmedizinisch behandelter
Patienten zugelassen, sofern
ein Erwecken durch verbale Stimulation
erlaubt ist. Dies impliziert die Therapie
von Agitation mit und ohne Delir. Genau
für diese symptomorientierte Therapie
im Delir scheinen Alpha-2-Agonisten
besser geeignet als viele andere
Substanzen (Al-Quadheeb NS; Crit Care
Med 2014; 42:1442), was sich in den
Daten von Raede bestätigt. Ob es Patientengruppen
gibt, die darüber hi naus
einen Benefit haben und außerhalb des
bisherigen Indikationsspektrums liegen,
müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Pandharipande und Kollegen fanden
beispielsweise in einer a-pri ori angesetzten
Subgruppenanalyse septischer
Patienten der MENDS-Studie einen
Überlebensvorteil in der Dexmedetomidin-Gruppe
(Pandharipande PP; Crit
Care 2010;14:R38).
Die größte Schwäche der hier vorgestellten
Studie liegt auf der Hand: Es
ist die niedrige Fallzahl und das Nichterreichen
der geplanten Fallzahl von 96
Patienten. Muss man sich nun sorgen,
warum die Studie im JAMA publiziert
wurde? Wie auch Ely und Pandharipande
in ihrem Kommentar zum Artikel
feststellten, ist das Ergebnis zum
einen klar und hätte zum vorzeitigen
Abbruch der Studie geführt, da es einen
klaren Nachteil in der Placebogruppe
gab (Ely EW ; JAMA 2016; 315:1455),
zum anderen handelt es sich um ein
elabo riertes, exaktes Protokoll, robuste
Methoden mit einer sehr präzisen Auswertung,
die dem Stand der Forschung
entsprechen - inklusive einer zeitgemäßen
Kontrollgruppe.
Und was ist mit Clonidin als Alternative?
Diese Antwort bleiben ich und die
Autoren schuldig, da dieser im deutschsprachigen
Raum weit verbreitete Alpha-2-Agonist
in der Studie nicht verwendet
wurde. Wie in fast allen Studien
fehlt dieser für Kliniker sehr relevante
3. Studienarm. Es gibt allerdings ältere
Studien, die im Rahmen des Alkoholentzugsdelirs
eine Wirksamkeit von
Clonidin nachweisen konnten (Ungur
L, Alcohol Clin Exp Res 2013; 37:675).
Interessenkonflikte: Der Autor hat Vortragshonorare
von Fresenius Kabi, von Dr. F. Köhler Chemie, von Orion
Pharma und Paion UK Ltd. erhalten.
Dr. Björn Weiß
Klinik für Anästhesiologie
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