08 Mitochondrien bei systemischer Immunreaktion

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Mitochondrien bei systemischer Immunreaktion PatientInnen mit Polytrauma die zirkulierende Menge mitochondrialer DNA massiv erhöht war und somit als „DAMPs“ in Frage kommen. Weitere in vitro und in vivo Experimente konnten schließlich zeigen, dass mitochondriale DNA (mtDNA) von neutrophilen Granuloztyen via TLR-9, denselben TLR, welcher für das Erkennen bakterieller DNA zuständig ist, erkannt wird und eine starke Immunaktivierung sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell auslöst. Weitere klinische Arbeiten konnten mtDNA als prädiktiven Biomarker für das Überleben in PatientInnen nach Reanimation, schwerer Sepsis und Trauma beschreiben, erhöhte Werte zeigten sich in PatientInnen mit ischämischem Insult und Myokardinfarkt. Unklar ist, ob zirkulierende mtDNA lediglich einen weiteren Biomarker für Zelluntergang und in weiterer Folge für das Überleben auf Intensivstationen darstellt oder ob eine kausale Rolle nachweisbar ist. Aus diesem Grund wurde die „Vienna SIRS Study“ (VSS) ins Leben gerufen, um einerseits die Hypothese der mtDNA als Mortalitätsprädiktivem Biomarker in einer unselektierten Kohorte kritisch kranker PatientInnen auf einer internistischen Intensivstation zu testen und andererseits den Zusammenhang mit TLR-9-Expression in zirkulierenden Leukozyten zu testen. Aus diesem Grund wurden über ein Jahr alle PatientInnen, welche einer Aufnahme auf der kardiovaskulären Intensivstation 13H3 (Prof. Dr. Gottfried Heinz) bedurften, in eine prospektive Beobachtungsstudie eingeschlossen. In insgesamt 233 kritisch kranken PatientInnen konnte das Ausmaß der mtDNA am Aufnahmetag als Prognoseprädiktor für das 30-Tage-Überleben etabliert werden (Krychtiuk KA, Critical Care Medicine, 2015; 43:2633). In diesem schwer kompromittierten Patientengut, das 30-Tage-Überleben betrug lediglich 75% und der mediane APACHE II Score betrug mehr als 20 Punkte, zeigten PatientInnen mit 26 Bakterien Neutrophiler Granulozyt Sepsis TLR9 Eukaryotische Zelle Bakterielle DNA Evolution Abb.: Das Konzept der Sepsis und der sterilen Immunaktivierung kritisch kranker PatientInnen im Überblick (modifiziert nach Calfee CS, Nature 2010; 464:41) Plasma mtDNA-Werten in der höchsten Quartile ein 2.3-fach erhöhtes Risiko zu versterben. Dies war unabhängig von Alter, Geschlecht, Aufnahmegrund und APACHE II Score, ein Hinzunehmen der mtDNA-Werte verbesserte die C-Statistik des APACHE II Score sogar noch. Eine weitere wichtige Erkenntnis aus dieser Studie ist, dass zirkulierende p38 MAPK Acute lung injury Trauma Mitochondriale DNA FPR1 Mitochondrien Spiegel von mtDNA nur in jenen PatientInnen, welche zugleich auch eine erhöhte TLR-9-Expression in zirkulierenden Monozyten aufwiesen, prognostisch wirksam sind. Das höchste Risiko zu versterben hatten jene PatientInnen mit erhöhter Menge zirkulierender mtDNA sowie einer erhöhten TLR- 9-Expression (oberhalb des Medians). Diese Arbeit bestätigt mtDNA als un- PAMPs Formylpeptide DAMPs Formylpeptide Neutrophilen Chemotaxis Nr. 3, 2017
Mitochondrien bei systemischer Immunreaktion abhängigen Prognoseprädiktor in kritisch kranken PatientInnen, unabhän gig von der zugrundeliegenden Pathophysiologie, welche zur Intensiv-Aufnahme geführt hat. Die Tatsache, dass dies primär in jenen PatientInnen gültig war, welche eine erhöhte intrazelluläre Expres sion an monozytärem TLR-9 aufwiesen, nährt Hinweise aus präklinischen Modellen zu einem kausalen Zusammenhang zwischen mitochondrialer DNA und Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Neben der initialen, überschießenden Immunreaktion kritisch kranker, aber auch septischer PatientInnen, rückt die Phase der im Anschluss häufig beobachteten „Immun-Paralyse“ mehr und mehr in den klinischen, aber auch wissenschaftlichen Fokus. Diese Phase ist durch die mangelhafte Aktivität des adaptiven Immunsystems gekennzeichnet und kann zur Ausbildung opportunistischer Infektionen im Anschluss an eine überschießende Immunreaktion führen (Boomer JS, JAMA 2011; 306:2549). In einer rezenten, kombinierten klinischen und experimentellen Arbeit konnten Schäfer und Ko-Autoren in einem septischen Kollektiv einerseits die Bedeutung von mitochondrialer DNA als unabhängigen Prädiktor für das Versterben bestätigen (Schäfer ST, Anesthesiology 2016; 124:923). Andererseits konnten sie im Tiermodell zeigen, dass eine Injektion von mtDNA zu einer TLR-9-abhängigen, deutlichen Suppression des adaptiven Immunsystems führt, während die angeborene Abwehr einer deutlichen Aktivierung unterliegt. Diese Ergebnisse deuten auf duale, schwerwiegende Wirkungen einer mt DNA-Ausschwemmung in den Kreislauf kritisch kranker PatientInnen hin, von einer initialen Überaktivierung bis hin zu einer Paralyse des angeborenen Immunsystems, ein Umstand, der weitere Erklärungsansätze für die weiterhin hohe Mortalität unserer Intensivpatienten liefert. Anhand der bisher vorhandenen Evidenz könnte in einem nächsten Schritt eine TLR-9-Inhibierung, vorerst in einem präklinischen Modell, später auch in einem klinischen Kontext, auf ihre protektiven Effekte hinsichtlich überschießender Immunreaktion, aber auch im weiteren Krankheitsverlauf hinsichtlich der Immun-Paralyse kritisch kranker Patienten getestet werden. Damit könnte die fundamentale Bedeutung der hier postulierten, evolutionsbedingten Verwechslung mitochondrialer DNA bezüglich der Aktivierung des Immunsystems bei kritischer Krankheit bestätigt oder entkräftet werden. Diesbezüglich sind national und international einige Projekte in Arbeit. Interessenkonflikte: Keine Dr. Konstantin Krychtiuk, PhD Priv.-Doz. Dr. Walter Speidl Universitätsklinik für Innere Medizin II Klinische Abteilung für Kardiologie Medizinische Universität Wien konstantin.krychtiuk@meduniwien.ac.at
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08 Mitochondrien bei systemischer Immunreaktion

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