Endokrinpharmakologie I - Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Endokrinpharmakologie 1:
Steroidhormone
Ralf Stumm
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Drackendorfer Straße 1
07747 Jena
03641 – 9 – 325651
Ralf.Stumm@med.uni-jena.de

1. Hormone
Klassische Definition:
Hormone sind Botenstoffe, die von spezialisierten Organen (Drüsen)
synthetisiert werden. Sie werden in das Blut abgegeben und erreichen dadurch
ihr Zielorgan.
Hormonähnliche Mediatoren (z.B. Prostaglandine, Wachstumsfaktoren)
wirken nur lokal, wo sie produziert werden.
Hormon-produzierende
Zelle
endokrin
Blut
Hormonrezeptor
Zielzelle
parakrin autokrine

1.1 Hormonproduzierende Organe
Die wichtigsten hormonproduzierenden
Organe:
Hirn(Hypothalamus)
Hypophyse
Nebennierenrinde
Nebennierenmark
Gonaden
Schilddrüse
Nebenschilddrüse
Pankreasinseln
Gastrointestinaltrakt
Herz
Wichtige Hormonklassen:
Glykoproteine
Steroide
Peptide
Aminosäurederivate

1.2 Regulating der Hormon-Sekretion durch
Feedback-Mechanismen in Hypothalamus und Hypophyse
Synthese und
Freisetzung des
Releasing-Hormons
(z.B. CRH)
Synthese und
Freisetzung des
Tropins
(z.B. ACTH)
Hypothalamus
vordere
Hypoph.
Zielorgan
Synthese
and Freisetzung
peripherer Effektorhormone
(z.B. Glucocorticoide)
periphere Hormone
vermitteln negatives
Feedback
spezialisierte Zellen:
- Korticotrophe
- Laktotrophe
- Somatotrophe
- Thyrotrophe
- Gonadotrophe
Hypothalamische Hormone
Corticotrophin-releasing Hormone
(CRH, diagnostische Relevanz)
Thyrotrophin-releasing Hormone
(TRH, diagnostische Relevanz)
Growth Hormone-releasing Hormone
(GHRH, diagnostische Relevanz)
Growth Hormone-release-inhibiting
Hormone (Somatostatin, das Derivat
Octreotid hat therapeutische Relevanz)
Gonadotrophin-releasing Hormone
(GnRH, diagnostisch und therapeutisch)
Prolactin-release-inhibiting Faktor
(Dopamin, therapeutische Relevanz)
Prolactin-releasing Hormone (PRH)
Melanocyte-stimulating Hormone (MSH)-
releasing Hormone
MSH release-inhibiting Hormone

2. CRH, ACTH und die Nebennierenrindenhormone
Hypoth.
Hypoph.
NN-
Rinde
ADH
ACTH
CRH
CRH
Steroide
Korticotrophe:
Adrenocorticotrophes
Hormon (ACTH,
= Korticotrophin)
Steroide
Stimulation eines GPCR,
cAMP-Anstieg,
erhöhte Produktion der
Steroidhormone
CRH and ACTH sind Peptidhormone.
ACTH und andere Hormone werden aus
Pro-Opiomelanokortin (POMC) herausgeschnitten.
Prä-POMC:
Signal-
peptid
Biochemie von CRH und ACTH
γ-MSH
α-MSH
ACTH
β-MSH
β-lipotropin
β-Endorphin
Vertikale Linien zeigen Schnittstellen für Endoproteasen an
(die Erkennungssequenz trägt 2 basische Aminosäuren)
ACTH-Sekretion ist früh morgens maximal und minimal
am Abend (circadianer Rhythmus).
Stress stört den ACTH-Rhythmus ebenso wie schwere
Infektionen, Trauma, Geburt und Wehen, Kälte sowie
psychologischer Stress (-> ACTH steigt an).

2.1 Hormone der Nebennierenrinde (Corticosteroide)
Querschnitt der Nebenniere (NN)
Querschnitt Mikroskopisch
Cholesterol Pregnenolon
ACTH
(Geschwindigkeitsbestimmender
Schritt)
Z. glomerulosa:
Mineralcorticoide (Aldosteron)
Z. fasciculata:
Glucocorticoide (Hydrocortison/
Cortisol)
Z. reticularis:
Androgene (Testosteron)
Sexsteroide
Mineralcorticoide
Glucocorticoide

2.2 Corticosteroid-Rezeptoren
Struktur der Mineralcorticoid (MC)- und Glucocorticoid (GC)-Rezeptoren
MC-Rezeptoren und GC-Rezeptoren
werden von unterschiedlichen
Genen kodiert und zeigen hohe
Strukturhomologie (94% Identität
auf Proteinebene).
AF1 (activator function 1)-Domäne: Liganden-abhängige Modulation von Transkriptionsfaktoren
Core domain: DNA-Bindung über Zinkfinger (2 Schleifen mit 4 Cysteinen, welche Zinkionen binden
und eine fingerartige Struktur bilden, die an hormone response elements
von corticosteroid-sensiblen Genen binden).
Hinge region: macht den Rezeptor flexibel und ermöglicht Dimerisierung.
AF2-Domäne: Liganden-abhängige Modulation von Transkriptionsfaktoren.

2.3 Molekularer Wirkungsmechanismus der
Corticosteroid-Rezeptoren
1. Die Rezeptoren liegen zytosolisch inaktiv im Komplex mit heatshock-Proteinen vor.
2. Nach Ligandenbindung (AF2-Domäne) löst sich der Komplex auf
und der Rezeptor gelangt in den Kern.
3a. Wirkung in Abhängigkeit von DNA-Bindung:
die Rezeptoren bilden Homodimere und binden an die
hormone (z.B. glucocorticoid) response elements spezifischer Gene. Über ihre
AF-Domänen und Koaktivatorproteine stellen sie Kontakt zur
Transkriptionsmaschinerie her. Die Transkription der Zielgens wird dadurch
zumeist aktiviert (Transaktivierung).
3b. Wirkung unabhängig von DNA-Bindung:
die Rezeptoren binden als Monomere an andere Transkriptionsfaktoren
(z.B. NFκB beim GC-Rezeptor) und hemmen deren Effekt auf Zielgene.
Dadurch wird insbesondere die Expression von Entzündungsgenen
unterdrückt (Transrepression).

2.4 Wirkung von Cortisol an GC- und MC-Rezeptoren
Kd = 10nM
Cortisol Aldosteron Progesteron
GC-Rezeptor
(alle Gewebe)
Kd = 1nM
Glucocorticoideffekte
durch erhöhte oder
reduzierte Genexpression
Kd = 60nM
Kd = 1nM
MC-Rezeptor
(Niere, Colon, Schweiß-
und Speicheldrüsen)
Erhöhte Expression von
Na + -Kanälen
Na + -Retention
(z.B. in den
distalen Tubuli der Niere)
In Aldosteron-responsiven Geweben wird die Mineralcorticoid- Aktivitiät von Cortisol
durch das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase unterdrückt:
Das Enzym überführt Cortisol (aktiv) in Cortison (inaktiv).
(umgangssprachlich wird das aktive Cortisonacetat fälschlich als Cortison bezeichnet)

2.5 Effekte der endogenen Glucocorticoide
Metabolische Effekte
- Erhöhte Gluconeogenese aus Aminosäuren,
- Reduzierte Insulinsensitivität (-> Diabetes mellitus)
- Weniger Proteinsynthese, mehr Proteinabbau
(-> Ausdünnung der Haut; Muskelschwund, schlechte Wundheilung, Osteoporose)
- Lipolytischer Effekt der Katecholamine wird gesteigert
(Fett wird von den Extremitäten auf den Nacken und den Torso umverteilt; Fettleibigkeit)
Immunsuppression
Natrium- und Wasserretention, Exkretion von K + (mineralcorticoider Effekt)
(erhöhter Blutdruck)
ZNS-Effekte
- Abruf von Gedächtnisinhalten gestört
- mentale Effekte
Endokrine Effekte
- Inhibition der CRH- und ACTH-Produktion und -Freisetzung
Exogene Glucocorticoide unterdrücken die Produktion der endogenen Hormone.
Am Ende einer Glucocorticoidtherapie müssen die Glucocorticoide ausgeschlichen werden!

2.6 Struktur-Aktivitäts-Beziehung synthetischer Glucocorticoide
Cortisol Prednisolon
1
R1 R2 R3 Wirkstoff
2
H H H Prednisolon
6α-methyl H H Methylprednisolon
H 9α-fluor 16α-hydroxy Triamcinolon
H 9α-fluor 16β-methyl Betamethason
H 9α-fluor 16α-methyl Dexamethason
Doppelbindung an C1/C2
verstärkt selektiv die
Glucocorticoidaktivität
R1: Methylierung steigert
selektiv die Glucocorticoid-
aktivität (in Methylprednisolon)
R2: Halogenreste verstärken die
Glucocorticoidaktivität und
die Mineralcorticoidaktivität
R3: Methyl- oder Hydroxylgruppen
eliminieren die Mineralcorticoid-
aktivität

2.7 Synthetische Glucocorticoide
Synthetische Glucocorticoide werden häufig zur Entzündungshemmung eingesetzt.
Der optimalen Substanz fehlen
1. Metabolische Effekte
2. Mineralcorticoide Effekte
1: Glucocorticoide ohne metabolische Wirkung konnten nicht entwicklet werden.
2: Starke, hochselektive synthetische Glucocorticoide sind verfügbar.
Corticosteroid relative glucocorticoid relative mineralcorticoid anti-inflammatorische
Stärke Stärke Dosis
Cortisol 1 1 20
9α-Fluorcortisol 10 125 nicht anti-inflammatorisch
Prednisolon 4 0,8 5
Methylprednisolon 5 0,5 4
Dexamethason 30 0 0,75
Pharmakokinetische Aspekte:
Glucocorticoid Bioverfügbarkeit
Cortisol 96%
Prednisolon 85%
Dexamethason 80%
Budesonid 11%
(mg/Tag)
Budesonid ist optimal für
nicht-systemischen Einsatz
(z.B. dermal or inhalativ).
Prednisolon oder Dexamethason sind
für den systemischen Einsatz oral verfügbar.

2.8 Anwendungsgebiete der Glucocorticoide
Systemisch/ orale Anwenung (z.B. Prednisolon, Dexamethason):
Rheumatische Erkrankungen,
Kollagenosen (z.B. Lupus erythematodes)
Allergische Erkrankungen (z.B. anaph. Schock)
Lungenerkrankungen (Asthma)
Tumore (akute lymphatische Leukämie, ausgeprägte Metastasierung)
Gastrointestinale Erkrankungen
Multiple Sklerose
Hauterkrankungen
speziell Dexamethason: drohende Frühgeburt, Hirnödem,
zytostatikainduziertes Erbrechen
Lokale Anwendung:
Hauterkrankungen: spezielle Zubereitungen – oftmals Esterderivate (Lipophilie)
Atemwegserkrankungen (Asthma): Budesonid, Beclametason-diproprionat,
Ciclesonid (wird in der Lunge durch Esterasen aktiviert)
Augenerkrankungen
Gelenkerkrankungen: spezielle Kristallsuspensionen
Darmerkrankungen: Budesonid

2.9 Nebenwirkungen der Glucocorticoidtherapie
Büffelnacken
Bluthochdruck
dünne Haut
dünne Extremitäten/
Muskelschwund
Weitere Symptome:
-Thromboserisiko
-Osteoporose
-Hyperglykäme
-Appetitzunahme
-Infektanfäligkeit/
Pilzanfälligkeit
-Übergewicht
-Verhaltensänderungen
-Magen-Darmulzera
-NN-Rindeninsuffizienz
intrakranialer Druck
gesteigert (gutartig)
Katarakt (grauer Star)
Mondgesicht
Zuwachs von
Abdominalfett
avaskuläre Nekrose
des Femurkopfes
Verletzbarkeit
schlechte Wundheilung
Hochdosierter systemischer Einsatz
synthetischer Glucocorticoide
verursacht das
iatrogene Cushing´s Syndrom
Glucocorticoid-Entzugssyndrom:
Fieber, Muskel- und Gelenkschmerz;
allgemeines Krankheitsgefühl
Bei inhalativer Anwenung:
Heiserkeit und Pilzinfektionen im
Mund/Rachenraum
Bei lokaler Anwendung an der Haut:
Pilz- und bakterielle Infektionen, Akne,
Atrophie der Haut

3. GnRH, FSH, LH und die Sexualhormone
Hypothalamus
Hypophyse
Gonaden
pulsatile Freisetzung
GnRH
Gonadotrophe
Zelle:
FSH,LH
Sexualhormone
(Testosteron, Estrogene,
Progesteron)

3.1 Männlicher Organismus
Sertoli-
zellen
(unterstützen
Spermatozoen)
GnRH
FSH LH
Leydig-
zellen
Testosteron
Testosteron
Synthetisiert in Leydig-Zellen, NN-Rinde, Ovarien
Wird in Dihydrotestosteron überführt
(= potenterer Metabolit, aktive Form in den meisten Organen)
Effekt von Testosteron-Applikation/ endogenem T.
Vor der Pubertät: verfrühter Schluss der Epiphysenfuge
In der Pubertät: sekundäre Sexualmerkmale, Reifung
der Reproduktionsorgane, Muskelwachstum,
Körperwachstum, Aktivität der Talgdrüsen (Akne)
Nach der Pubertät: Spermatogenese
In der Frau: Virilisierung
Einsatz von T. und Androgenen macht negatives Feedback zu GnRH und
FSH/LH, reduziert Synthese der Sexsteroide, und verursacht Infertilität in
beiden Geschlechtern. Effekte sind u.U. nicht voll reversibel.

3.2 Pharmakokinetik des Testosterons
Metabolismus in der Leber

1.
2.
3.3 Anwendung von Testosteron und seinen Derivaten
Ersatztherapie mit Testosteron
- bei primärem (testikulär bedingtem) und sekundärem (durch Hypothalamus/
Hypophyse bedingtem) männlichem Hypogonadismus (bis zu 120 mg/ Tag)
- Bei Hyposexualität der Frau nach Ovariektomie (0.3 mg/ Tag)
Wegen geringer Bioaverfügbarkeit wird Testosteron oft als Pflaster oder
intramuskuläres Depot verabreicht.
Testosteronester:
1. Testosteronheptanoat:
Langwirksames intramuskuläres Präparat (2 Wochen)
2. Testosteronundecanoat:
Oral bioverfügbar. Die hoch lipophile Substanz geht
von der Darmschleimhaut in Lymphkapillaren über,
von wo sie über den Ductus thoracicus die
Vena subclavia erreicht (Umgehung der Leber).

3.4 Der 5α-Reduktase-Inhibitor Finasterid
Finasterid
Finasterid inhibiert die Produktion von Dihydrotestosteron
Finasterid auch zur Behandlung von Haarausfall
cave: systemische Manipulation des Hormonsystems
für kosmetische Zwecke!
Finasterid wird bei benigner
Prostatahyperplasie gegeben.
Einsatz besonders bei
starker Hyperplasie; in moderaten
Fällen wird der, α1a-Antagonist
Tamsulosin bevorzugt.
Nebenwirkungen auf Muskel,
Knochen, Hypothalamus/
Hypophysen/Gonaden-Achse,
Virilität und Libido sind gering.

3.5 Antiandrogene: Cyproteron
Cyproteronacetat
- Androgenrezeptorantagonist (rot im Bild)
- gestagene Aktivität (blau im Bild)
Einsatz:
-ausgeprägte Androgenisierung bei der Frau
-schwere Formen der Akne
-schwerer Hirsutismus
-beim Mann Triebdämpfung bei Hypersexualität
-palliative Therapie des hormonsensitiven
Prostatacarcinoms
-im Gefolge einer Behandlung mit GnRH-
Superagonisten
-in Kombination mit Estrogen zur Hormonersatz-
therapie bei Frauen nach der Menopause
Wirkungsmechanismus
NW:
- Ovulationshemmung und Ammenorhö
- Hemmung der Spermatogenese, verminderte Libido, erektile Dysfunktion,
- Antriebslosigkeit, Gewichtszunahme
- hepatotoxische Effekte

3.6 Weiblicher Organismus
Hypothalamus
Adenohypophyse
Ovar
Wirkung auf Reproduktionstrakt und andere Organe
Hormonschwankungen
während des
Menstruationszyklus
Mittelwerte +/- Standardabw.
(n = 40); schattierte Bereiche
zeigen die beobachtete
Schwankungsbreite

3.7 Produktion der Estrogene
Estrogene werden in Ovar und Plazenta gebildet (auch NN-Rinde, Hoden)
Wesentliche Schritte der Estrogenbiosynthese:
Cholesterol -> Pregnenolon -> Progesteron ->…-> Testosteron Estradiol
Androgene (Testosteron) sind obligate Estrogenvorläufer,
Konversion erfolgt durch Aromatase (CYP19).
Regulation der Hormonproduktion im Ovar:
Thekazellen Granulosazellen
G S
LH FSH
LH-Rez FSH-Rez
cAMP cAMP
Cholesterol -> Androgene Androgene Estron/Estradiol
G S
Estron
Estriol
LH erhöht Androgenproduktion
FSH erhöht Aromateseaktivität

3.8 Endogene Estrogene, Pharmakokinetik
Estradiol
Estron
Estriol
Sekretionsrate: Frauen 25 - 100 µg/d
der Östrogene Schwangere 30 mg/d !
Postmenopause 5 - 10 µg/d
Estradiol:
Männer 2 - 25 µg/d
aktivstes endogenes Östrogen
Estron:
1/3 der Aktivität von Östradiol
Estriol:
1/10 der Aktivität von Östradiol
Östriol entwickelt nur in der Schwangerschaft
pharmakologische Effekte (große Mengen fallen an)
Transport der Estrogene im Blut: 69% gebunden an
sexhormon binding protein, 30% an Albumin, 1% frei
Estrogene werden in der Leber schnell matabolisiert:
Produktion von Estriol, Glucuronidierung oder
Sulfatierung -> geringe oral Bioverfügbarkeit

3.9 Synthetische Estrogene
Mestranol
3
Ethinyl-
estradiol
Estradiolvalerat
17
17
Mestranol und Ethinylestradiol:
Substitution mit Ethinyl-Gruppe an der 17α Position
erhöht metabolische Stabilität in der Leber
(-> gute orale Bioverfügbarkeit).
Mestranol wird in Ethinylestradiol umgewandelt.
Mestranol und Ethinylestradiol:
die Estrogene in oralen Kontrazeptiva.
Estradiolvalerat: Verfügbar als Tablette und zur
i.m. Injektion als Langzeitdepot (alle 4 Wochen):
Für Hormonersatztherapie nach der
Menopause.
Außerdem: Konjugierte Estrogene (heute seltener) -
es sind oft sulfatierte Estrogene (aus dem Harn trächtiger Stuten).
Hohe orale Dosen, für Hormonersatztherapie
nach der Menopause.

3.10 Estrogenrezeptoren (ER)
ER (Erα, ERβ) sind nukleäre Rezeptoren.
Erα:
Die Estrogenrezeptoren gehören zur
gleichen Familie wie die Corticosteroidrezeptoren.
Starke Expression in weibl. Geschlechtsorganen, Brustdrüse, Knochen,
glatte Muskulatur der Blutgefäße, Hypothalamus
Vermittelt die Östrogeneffekte in den Geschlechtsorganen, Brust, Knochen,
im kardiovaskulären System, Hypothalamus/Hypophysen-Achse
Erβ: Es fehlt die AF1-Domäne.
Scheint an der Regulation der Ovulation beteiligt zu sein

3.11 Estrogenrezeptoren: Koaktivatorproteine
Genomeffekte der Estrogene:
1. Estrogen/ER-Komplexe binden an estrogen-response-elements (EREs)
2. Konformationsänderung der AF-2 Domäne
3. Rekrutierung von Koaktivatorproteinen (e.g. SRC-1) an die AF-2-Domäne
4. Rekrutierung von Histoneacetylasen (HATs) and TRAP220
5. TRAP220 kontaktiert den generellen Transkriptionsapparat (GTA) welcher
die RNA-Polymerase II (RNPII) rekrutiert.
Alternative Mechanismen:
Antagonist/ER-Komplexe rekrutieren Korepressorproteine und Histondeacetylasen.
Deacetylierung induziert geschlossene DNA-Konformation und schaltet Transkription ab.
ER-
Dimer
Estrogen
SRC-1
ERE
HAT
TRAP220
GTA
RNPII
Transkription
DNA
Antagonist
Korepressor
ERE
HDAC
keine Transkription
DNA

3.12 Effekte der Estrogene (1)
Sexualspezifische Effekte
Induktion der Progesteronrezeptoren (kein Gestageneffekt ohne vorherigen
Östrogeneffekt)
Anabole Effekte in den Geschlechtsorganen
Präparation des Uterus für Nidation des befruchteten Eis
Aufrechterhaltung der Schwangerschaft
Sexualunspezifische Effekte
Proteinanabole Effekte
Inhibition der Osteoklasten
Longitudinales Wachstum von Knochen und Verschlus der Epiphysenfugen
Induktion von Koagulationsfaktoren in der Leber
Verstärkte fibrinolytische Aktivität
Dilatation kleiner Blutgefäße
Wasserretention
Reduziertes LDL, erhöhtes HDL
Hemmung der Talgdrüsen
Psychische Effekte

3.13 Einsatz der Estrogene (1)
1. Hormonersatztherapie in der Postmenopause
mit Estradiol und Estradiolvalerat (oral oder transdermal). Estrogene müssen
mit Gestagenen kombiniert werden (sonst 5-15x erhöhtes Risiko für
Endometriumcarcinom). Selten: Konjugierte equine Estrogene.
Ziel: - Osteoporose vorbeugen/ aufhalten
- Kardiovaskulären Erkrankungen vorbeugen (?!)
- Wechseljahresbeschwerden verbessern
World Health Initiative-Study (2002 abgebrochen!) zeigte:
- weniger Knochenfrakturen,
- weniger Wechseljahresbeschwerden
- weniger kolorektale Carcinome
Aber:
- 41% erhöhtes Risiko für Schlaganfall
- 29% erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit
- 100% Erhöhung der Lungenembolien
- 26% Erhöhung der Mammacarcinome
Keine Langzeit-Estrogentherapie in der Postmenopause!

3.13 Einsatz der Estrogene (2)
2. Vorübergehende Therapie von Wechseljahresbeschwerden:
oral oder transdermal, meist Estradiol und Estradiolvalerat
(am besten in Kombination mit Gestagenen).
3. Behandlung von vaginalen Östrogenmangelsymptomen nach der Menopause
(Trockenheit, Juckreiz, Kohabitationsbeschwerden) durch lokale Estrogengabe
(als Crème oder Zäpfchen).
4. Orale Kontrazeptiva (Mestranol, Ethinylestradiol)
siehe gesondertes Kapitel.
5. Behandlung von Großwuchs (wenn dies von Kind und Eltern gewünscht wird;
z.B. bei Mädchen > 1,85 m).

3.14 Tibolon
Tibolon ist ein 19-Nortestosteron-Derivat.
Die Substanz entfaltet estrogene, gestagene und androgene Wirkungen.
Einsatz zur Osteoporoseprophylaxe und zur Behandlung von
Wechseljahresbeschwerden.
Wg. erhöhtem Brustkrebsrisiko und erhöhtem Endometriumkarzinomrisiko
erfolgt der Einsatz nur nach sorgfältiger Abwägung.

3.15 Selektive Östrogenrezeptor Modulatoren (SERM)
SERM haben je nach Gewebe agonistische oder antagonistische Effekte.
Wirkungsmechanismus:
SERM binden an ER und induzieren Konformationsänderung des Rezeptors
SERM/ER-Komplexe binden Koaktivator- oder Korepressorproteine.
Da das Vorkommen von Koaktivatoren und Korepressoren vom Gewebetyp abhängt,
können SERMs je nach Gewebe agonistische oder antagonistische Effekte ausüben.
Effekt Östradiol Tamoxifen Raloxifen
Vasomotorische Effekte +++ + +
Enodmetriumcarcinom ++ + kein Einfluss
Antiresorptiver Effekt am Knochen +++ + ++
Brustkrebsrisiko ++ - - - -
Kardiovaskuläres Risiko +++ ++ ++
(+: Steigerung; -: Senkung)
Tamoxifen wird zur Behandlung des estrogensensitiven Mammacarcinoms
eingesetzt. Es erhöht aber die Proliferation am Endometrium (-> Carcinomrisiko).
Raloxifen wird zur Osteoporoseprophylaxe in der Postmenopause eingesetzt.
Es erhöht jedoch das Thromboserisiko.

3.16 Selektive Estrogenrezeptor Modulatoren: Clomifen
Clomifen zeigt antiestrogene Effekte.
Es dominiert die antiöstrogene Wirkung im Hypothalamus/Hypophysen-System:
die negative Rückkopplung von Estrogen auf die GnRH-produzierenden
Zellen im Hypothalamus wird unterdrückt.
Dadurch steigt die GnRH- und Gonadotropin (FSH und LH) -Ausschüttung an.
Es kommt zur Auslösung des Eisprungs.
Clomifen wird bei unerfülltem Kinderwunsch eingesetzt
(auch im Vorfeld künstlicher Befruchtung) – das Risiko einer
Mehrlingsschwangerschaft steigt.
NW:
sehr häufig: vergrößerte Ovarien
Wechseljahresbeschwerden
Unterbauch- und Regelbeschwerden
Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen

3.17 Aromataseinhibitoren
Beispiele: Exemestan, Anastrozol, Letrozol
Testosteron Estradiol
Aromatase
Wirkungsmechanismus:
Aromataseinhibitor
Vor Menopause: FSH stimuliert Aromataseexpression im Follikel.
Aromataseinhibitoren sind nicht effektiv, weil ihr Effekt
durch FSH/ Aromatse-Anstieg kompensiert wird.
Postmenopause: Estrogene werden vor allem im Fettgewebe produziert.
Aromatseinhibitoren sind effektiv.
Einsatz der Aromataseinhibitoren:
Behandlung fortgeschrittener estrogensensitiver Mammacarcinome
nach der Menopause. Im fortpflanzungsfähigen Alter werden Aromataseinhibitoren
nur nach Ovariektomie eingesetzt.
Aromataseinhibitoren erhöhen das Risiko von Knochenfrakturen und Hitzewallugen.

3.18 Gestagene
Progesteron:
- Wird von Corpus luteum und Plazenta gebildet.
- Induziert Sekretionsphase im Endometrium (wenn estrogeninduzierte
Proliferation vorangegangen ist). Bereitet Nidation vor.
- plötzlicher Abfall induziert Menstruation; Aufrechterhaltung hoher
Progesteronspiegel unterhält Schwangerschaft.
- Macht Zervixschleim unpassierbar für Spermien
- negativer Feedback underdrückt Gonadotropinfreisetzung
Einsatz der Gestagene
in oralen
Kontrazeptiva
Gestagene vermitteln ihre Effekte über den Gestagenrezeptor (GR), der dem ER
nahe verwandt ist. Das GR-Gen wird von Estrogenen stimulatiert.
Wegen geringer oraler Bioverfügbarkeit des Progesterons (Leberstoffwechsel)
wurden synthetische Gestagene entwickelt.

3.19 Synthetische Gestagene
Effekte der synthetischen Gestagene unterscheiden sich von denen des Progesterons
und hängen vom Vorläufermolekül ab, das zur Synthese verwendet wurde.
Vorläufermoleküle: Nortestosteron (Generation 1-3), Progesteron, Spironolakton.
Derivate des Nortestosterons und anderer androgener Vorläufer:
- Norethisteron
- Lynestrenol
1. Generation
- Norgestrel
- Norgestimat
2. Generation
- Gestoden
- Desogestrel
3. Generation
Derivate von Progesteron- und 17α-Hydroxyprogesteron:
- Chlormadinonacetat
- Cyproteronacetat
Spironolaktonderivate (Verwandschaft zu Aldosteronantagonist):
- Drospirenon

3.20 Effekte unterschiedlicher Gestagene
Zusätzlich zu den typischen Gestageneffekten können synthetische Gestagene
estrogene oder anti-estrogene
androgene oder anti-androgene
glucocorticoide und
anti-mineralcorticoide
Effekte auftreten.
Estrogen-
effekt
Androgen-
effekt
Glucocorticoid-
effekt
Anti-Mineral-
kortikoideffekt
Progesteron: anti (anti) (+) +
Norethisteron: (pro) pro - -
Norgestrel: anti pro - -
Desogestrel anti pro - -
Chlormadinon anti anti + -
Drospirenon anti anti - +
Drospirenon imitiert das pharmakologische Profil von Progesteron

3.21 Einsatz der Gestagene
-zusammen mit Estrogenen bei Hormonersatztherapie nach der Menopause
(als Tablette)
-Endometriosebehandlung (als Tablette)
-Unterstützung der Lutealphase bei assistierter Reproduktion (als Vaginalgel)
-in Kontrazeptiva
die Wahl des Gestagens beeinflusst Begleiteffekte der Pille:
Androgene Wirkung in 1. Generation kann sich positiv auf Blutungen auswirken
Antiandrogene Wirkung wird für Besserung von Akne verantwortlich gemacht
Antimeneralkortikoide Wirkung reduziert Wassereinlagerung und bewirkt
geringfügigen Gewichtsverlust.
-> „Kosmetische Wirkung“ wird von der Werbung ausgenutzt!
Gestagene der 3. Generation stehen im Verdacht, das Thromboserisiko stärker
zu erhöhen (Warnhinweise in der Packungsbeilage). Gleiches gilt für Drospirenon.

3.22 Orale Kontrazeptiva
1. Kombinationspräparate aus Estrogen und Gestagen
2. Minipille (gestagen-only-pill)
Estrogen: zumeist Ethinylestradiol;
Gestagen: zahlreiche Wirkstoffe

3.23 Kombinierte Pille
Wirkung beruht auf Hemmung der Gonadotropinsekretion
Keine Follikelreifung und keine Ovulation.
Estrogenkomponente stabilisiert das Endometrium (verhindert Blutungen)
und induziert Progesteronrezeptoren.
Pillengeneration: 1 2 3
Ethinylestradiol-
gehalt
50 µg 30 µg 20 – 30 µg
Es wird empfohlen, Pillen mit einem Estrogengehalt < 50 µg zu verwenden.
Einnahme: über 21 oder 22 Tage mit 7 oder 6 Tage Pause,
in denen es zur Abbruchblutung kommt.
Kontinuierliche Einnahme ohne Pause ist möglich.
Therapeutische Anwendungen: verlängerte Monatsblutungen, Regelbeschwerden,
Endometriose, Ovarialzysten, Hyperandrogenämie

3.23 Nebenwirkungen der kombinierten Pille
Übelkeit, Brustbeschwerden, Gewichtszunahme, Depression, Libidoverlust
Myokardinfarkt
Datenlage nicht eindeutig. Rauchen + Pille ist besonderer Risikofaktor.
Schlaganfall
Präparate mit geringem Estrogengehalt scheinen sicherer zu sein
Bluthochdruck, Rauchen und Migräne sind Risikofaktoren.
Migräne mit Aura ist eine absolute Kontraindikation.
Krebsrisiko
Ovarialkarzinomrisiko wird gesenkt
Zervixkarzinomrisiko steigt bei HPV-positiven Frauen
Brustkrebsrisiko wird vermutlich nicht beeinflusst
Rauchen, Bluthochdruck, Bewegungsmangel, Übergewicht und Alter sind
zusätzliche Risikofaktoren für die kardiovaskulären Risiken der Pille.

3.24 Minipille und weitere Kontrazeptiva
Minipille (0,03 mg Levonorgestrel)
Macht den Zervixschleim undurchlässig für Spermien
Ovulation nur bei 30% der Frauen gehemmt
Vorteil: Pille mit geringster Hormondosis
Nachteil: kontrazeptive Sicherheit nicht ausreichend
häufige Zwischenblutungen
Minipille nur empfohlen, wenn Estrogene nicht gegeben werden können.
Weitere Kontrazeptiva:
- Gestagenimplantat: subdermaless Implantat mit Etonogestrel (ähnelt Desogestrel)
- Dreimonatsspritze (Depotgestagene) intramuskulär
- Gestagenhaltiges Intrauterinpessar
- Postkoitale Kontrazeption durch 1,5 mg Levonorgestrel (= Pille danach)

3.25 Orale Kontrazeptiva: pharmakokinetische Aspekte
1.
2.
Estrogene und Gestagene der oralen Kontrazeptiva werden durch
Cxytochromp P450-Enzyme metabolisiert.
Enzyminduzierende Wirkstoffe wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin,
und Griseofulvin reduzieren die kontrazeptive Sicherheit.
Estrogene besitzen enterohepatischen Kreislauf, der die Biovefügbarkeit
erhöht.
Breitbandantibiotika stören die gastrointestinale Flora und den
Enterohepatischen Kreislauf -> Schwangerschaftsrisiko

3.26 Selektive Progesteronerezeptor Modulatoren (SPRM)
RU486/ Mifepriston:
In vivo ein Gestagenantagonist (in vitro SPRM-Aktivität nachgewiesen).
Wird zum Schwangerschaftsabbruch und als Notfallkontrazeptivum eingesetzt.