Neue Naturstoffe aus schwamm-assoziierten Pilzen des Mittelmeeres

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5. Zusammenfassung Zusammenfassung Auf der Suche nach neuen Leitstrukturen bietet die Natur unvergleichliche Ressourcen an chemisch-struktureller Vielfalt, kombiniert mit biologischer Aktivität. Seit der Entdeckung des Penicillins 1928 gewannen Pilze als Produzenten von Anitibiotika und anderen pharmakologisch aktiven Naturstoffen mehr und mehr an Bedeutung. Obwohl terrestrische Pilze nach wie vor intensiv untersucht werden, nahm aufgrund der Replikation von bekannten Verbindungen die Zahl der aus ihnen isolierten, neuen Naturstoffe in den letzten Jahren ab, und Naturstoffchemiker haben daher ihre Suche nach neuen Naturstoff-Ressourcen unter anderem auf die Mikroflora der Meere ausgeweitet. Marine Makroorganismen werden bereits seit ca. 25 Jahren sehr intensiv untersucht. Das Interesse an marinen Pilzen nahm erst in den letzten zehn Jahren mehr und mehr zu. Der Vorteil des mikrobiellen Ansatzes der marinen Naturstoffforschung liegt in der guten Umweltverträglichkeit der Methode und der Möglichkeit der Fermentation in großem Maßstab zur Gewinnung von genügend Substanz für die klinische Prüfung und spätere Anwendung von potentiellen Arzneistoffen. Aus marinen Schwämmen können Bakterien und Pilze in großer Zahl isoliert werden, um anschließend in Kultur genommen zu werden. Auf diese Weise wurden aus marinen Pilz-Isolaten bereits viele neue Naturstoffe mit vielversprechender biologischer Aktivität isoliert. Strukturell sind diese Verbindungen zum Teil ähnlich, einige sogar identisch mit den Inhaltsstoffen terrestrischer Pilze, andere wiederum weisen ungewöhnliche Strukturmerkmale auf. Das chemische Potential der assoziierten Mikroflora mediterraner Schwämme wurde im Rahmen dieser Arbeit, die Teil des BMBF-Verbundprojektes „Bioaktive Naturstoffe: Biologisch aktive Naturstoffe aus marinen Schwämmen und assoziierten Mikroorganismen“ war, erstmals eingehend untersucht. Auf zwei Sammelexkursionen auf der Insel Elba in Italien wurden 15 Schwammspezies gesammelt und vor Ort zwecks Isolierung der assoziierten Mikroflora bearbeitet. Die gesammelten Schwämme sowie die Kulturen von über 100 Mikroorganismen wurden extrahiert und die Extrakte in vier Testsystemen auf ihre biologische Aktivität hin untersucht. 163
fett = neu, * = biologisch aktiv Zusammenfassung Abb. Z1: Screening nach biologisch aktiven Naturstoffen. Insgesamt wurden so die Extrakte von 15 Schwammspezies, 69 Bakterienstämmen und 40 Pilzstämmen untersucht. Unter Berücksichtigung der biologischen Aktivität und chemischen Diversität der Extrakte, der Extraktmengen und des verfügbaren biologischen Materials wurden vier Pilzstämme ausgewählt, um sie in großem Volumen in Standkultur auf Salzmedium anzuziehen. Aus den Extrakten dieser Kulturen wurden durch bioassay-geleitete Fraktionierung 15 Naturstoffe isoliert, identifiziert, ihre Struktur aufgeklärt und anschließend ihre biologische Aktivität charakterisiert (Abb. Z1 und Z2). Auf diese Weise wurde aus dem Penicillium-Stamm E99-1/95 das bekannte zyklische Pentapeptid Cycloaspeptid 1 isoliert. Für diese Verbindung konnte zum ersten Mal eine moderat zytotoxische Wirkung beschrieben werden (IC50-Werte je nach Zelllinie = 2 - 9 µg/ml). 15 Schwammspezies 69 Bakterienstämme 40 Pilzstämme biologisches und chemisches Screening, Literaturrecherche E99-1/95 Penicillium Cycloaspeptid* E99-1/7 Penicillium Citrinin* Phenylessigsäureamid Aus einer zweiten Penicillium-Kultur (E99-1/7) wurden das bekannte zytotoxische Pilzpigment Citrinin 2 und ein neues, chloriertes Phenylessigsäureamid 3 isoliert. 164 E99-3/341 Aspergillus Cycloleucomelon 4 Pyranopyrrole* Biscumarin* 2 Benzylpyridine E99-1/17 Verticillium 2 Indole Cyclo(alanyltryptophyl) Leptosin*
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