EXP ER TEN ST A TEMENT - Medahead

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medizinischem Fachpersonal
vorbehalten

EXPERTEN STATEMENT
Jänner 2011
Therapiedauer mit Bevacizumab
beim Kolorektalkarzinom
Bereits 1971 wurde die Angiogenesehemmung als antineoplastisches Wirkprinzip
erstmals vorgeschlagen. Es mussten jedoch noch Jahrzehnte vergehen, bevor wirksame
Angiogenesehemmer wie Bevacizumab (Avastin ® ) für den klinischen Einsatz
zur Verfügung standen.
*Vorsitz: Univ.-Prof. Dr. Gabriela Kornek, Klinische Abteilung für Onkologie, MU Wien; Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer, Universitätsklinik
für Innere Medizin I, MU Innsbruck; Univ.-Prof. Dr. Werner Scheithauer, Klinische Abteilung für Onkologie, MU Wien.
Expertengremium: OA Dr. Johannes Andel, Innere Medizin II, Krankenhaus Steyr; Prim. Univ.-Doz. Dr. Michael Fridrik, Abteilung
Innere Medizin III, Krankenhaus der Stadt Linz; Priv.-Doz. FA Dr. Birgit Grünberger, Medizinische Abteilung, Krankenhaus Barmherzige
Brüder, Wien; Priv.-Doz. Dr. Hannes Kaufmann, 1. Medizinische Abteilung, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien; Prim. Univ.-Doz.
Dr. Peter Krippl, Medizinische Abteilung, A.ö. Landeskrankenhaus Fürstenfeld; OA Dr. Alois Lang, Abteilung für Innere Medizin, Landeskrankenhaus
Feldkirch; OA Dr. Clemens Leitgeb, 1. Medizinische Abteilung mit Onkologie, Wilhelminenspital, Wien; OA Priv.-Doz.
Dr. Holger Rumpold, 1. Interne Abteilung, KH der Barmherzigen Schwestern, Linz; Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, Klinische Abteilung
für Onkologie, MU Graz; OA Dr. Ernst Ulsperger, 5. Medizinische Abteilung mit Onkologie, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem
Zentrum Rosenhügel, Wien; Prim. Univ.-Doz. Dr. Ewald Wöll, Interne Abteilung, A.ö. Krankenhaus St. Vinzenz Betriebs GmbH,
Zams; OA Dr. Reinhard Ziebermayr, 1. Interne Abteilung, A.ö. Krankenhaus der Elisabethinen Linz.
1. Wirkmechanismus
Der „Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)“
ist ein Schlüsselfaktor der Angiogenese und wird
von den meisten Tumor- sowie einigen Arten von
Tumor-Stroma-Zellen exprimiert 1 . Die physiologische
Funktion von VEGF besteht in der Förderung
des Wachstums von Endothelzellen sowohl in
arteriellen als auch in venösen und in Lymphgefä-
ßen, der Verhinderung der Endothelzell-Apoptose
und in der Steigerung der Gefäßpermeabilität 2 .
Bevacizumab (BEV) ist ein humanisierter monoklonaler
Antikörper, der an VEGF bindet und damit
dessen Bindung an seine an der Oberfläche von
Endothelzellen gelegenen Rezeptoren (v.a.
VEGFR-1 und VEGFR-2) verhindert. Aufgrund der
Tatsache, dass BEV nur an VEGF bindet und damit
dessen Downstream-Signalweg blockiert, werden
IMPRESSUM: Positionspapier ist eine Publikation von MEDahead, Redaktion: Dr. Norbert Hasenöhrl. Korrespondenz: Seidengasse 9/Top 1.1, 1070
Wien, E-Mail: office@medahead.at. Hinweis: Die in dieser Publikation dargestellten Empfehlungen stellen das Wissen und die Erfahrungen der teilnehmenden
Ärzte dar. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten entnehmen Sie bitte der aktuellen
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Unterstützung von Roche Austria GmbH.
10084

2
EXPERTEN STATEMENT
unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen
(UAW) aufgrund anderer, nicht VEGF-mediierter
Mechanismen vermieden 1,3-6 .
Es lassen sich drei Hauptwirkungen von BEV
unterscheiden:
• Rückbildung bestehender Tumorgefäße 7-13 ,
• Normalisierung verbleibender Gefäße 10-12,14
sowie
• Hemmung der Neoangiogenese durch den
Tumor 7,9,15,16 .
Während die ersten beiden Effekte früh im
Behandlungsverlauf eintreten, ist die Hemmung
der Neoangiogenese durch den
Tumor als längerfristige Wirkung zu sehen.
Zwar steigt im Verlauf der Tumorprogression
die Vielfalt der vom Tumor verwendeten
angiogenetischen Mechanismen (z.B. bFGF,
TGFβ-1, PIGF, PD-ECGF, Pleiotrophin), aber
VEGF wird – aufgrund der genetischen Stabilität
sowohl von VEGF selbst als auch der
Endothelzellen – während der gesamten
Tumorentwicklung exprimiert und bleibt
auch in späteren Tumorstadien ein zentraler
proangiogenetischer Mechanismus 17,18 .
2. Indikation, Nebenwirkungen
und Kontraindikationen
Für die Behandlung des metastasierten
Kolorektalkarzinoms (mCRC) ist BEV in
Österreich in Kombination mit einer Chemotherapie
auf Fluoropyrimidin-Basis zugelassen.
Daneben bestehen Zulassungen für die
Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms
(in Kombination mit Paclitaxel
oder Docetaxel), des inoperablen fortgeschrittenen,
metastasierten oder rezidivierten
nicht kleinzelligen Bronchus-Adenokarzinoms
(zusätzlich zu einer Platin-hältigen
Chemotherapie) sowie des fortgeschrittenen
und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms
(in Kombination mit Interferon
Alpha-2a).
Als numerisch häufigste UAW ist arterielle
Hypertonie zu erwähnen, die jedoch fast
ausnahmslos mit Antihypertensiva nach den
geltenden Standards gut behandelbar ist.
Weitere mögliche, aber seltene UAW sind
arterielle Thromboembolien, Blutungen,
gastrointestinale Perforationen, Proteinurie
und Wundheilungsstörungen (s. Beschreibung
der Studie von Hurwitz et al. 19 unter
Punkt 3).
Als Kontraindikation gilt, neben Überempfindlichkeit
auf den Wirkstoff oder andere
Bestandteile der galenischen Zubereitung,
vor allem Schwangerschaft. Hinsichtlich wei-
OS (SChätzung)
Abb.1
Wahrscheinlichkeit, ohne Progression zu sein
Abb.2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-
-
-
-
-
OS-Verlängerung in der Second Line durch BEV 32
-
-
-
-
-
Mittlere Zunahme
des OS um 2,1 Monate
Verlängertes PFS durch Gabe bis Progress 24
terer Kontraindikationen verweist das Panel
auf die Austria-Codex-Fachinformation 20 .
3. Ausgangs-Studienlage
Die Studie, welche als Meilenstein angesehen
wird, wurde 2004 von Herbert Hurwitz
et al. im „New England Journal of Medicine“
publiziert 19 . 813 zuvor unbehandelte
Patienten mit mCRC wurden randomisiert in
zwei Gruppen geteilt. Die experimentelle
Monate
FOLFOX4 oder XELOX + Bevacizumab „Gabe bis Progress”
FOLFOX4 oder XELOX + Bevacizumab „Gesamt”
FOLFOX4 oder XELOX + Plazebo „Gabe bis Progress & Gesamt”
-
7,9 9,4 10,4
0 5 10 15 20
PFS (Monate)
Bevacizumab + FOLFOX4 (n=286)
FOLFOX4 (n=291)
p=0,0011
HR=0,75
-
10,8 12,9
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Gabe bis Progress
Medianes PFS 10,4 Monate
HR=0,63
(97,5% CI 0,52-0,75, p

Gruppe (n=402) erhielt Irinotecan, Fluorouracil
und Leucovorin (IFL) plus BEV (5mg/kg
Körpergewicht, alle zwei Wochen) und die
Kontrollgruppe (n=411) IFL plus Plazebo.
Der primäre Endpunkt war die Gesamt-
Überlebenszeit (OS), sekundäre Endpunkte
waren das progressionsfreie Überleben
(PFS), die Ansprechrate, die Ansprechdauer,
Sicherheit und Lebensqualität. Es zeigte sich
in der IFL/BEV-Gruppe eine signifikante Verlängerung
des OS (20,3 Monate) gegenüber
IFL alleine (15,6 Monate; Hazard-Ratio [HR]
0,66; p

märe Endpunkt war das PFS, sekundäre
Endpunkte waren OS, objektive Ansprechrate
(RECIST) und Sicherheit. Die Studie war
im Nicht-Unterlegenheits-Design gestaltet.
Nach einer medianen Beobachtungszeit von
16 Monaten ergaben sich sowohl beim PFS
als auch beim OS und der objektiven
Ansprechrate keine statistisch signifikanten
Unterschiede, wenn auch nach strengen
statistischen Kriterien die a priori definierte
Nicht-Unterlegenheit nicht erreicht wurde.
Unterschiede zeigten sich jedoch sehr wohl
bei den UAW-Raten: Die Gesamt-UAW-Rate
war unter XELOX/BEV mit 53,8% höher als
unter BEV-Mono (47,9%). Einige subjektiv
belastende UAW waren unter BEV seltener,
z.B. Parästhesien (7,6% unter BEV vs.
24,8% unter XELOX/BEV), Hand-Fuß-Syndrom
(6,7% vs. 12,2%) und Müdigkeit
(4,2% vs. 10,5%). Unter BEV häufiger auftretende
UAW waren Hypertonie (7,1% vs.
3,8%) und Diarrhoe (13,9% vs. 10,9%).
Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass
BEV-Mono eine valide Option für die Erhaltungstherapie
nach XELOX/BEV-Induktion
darstellen könnte.
Eine weitere Studie (NO16966) verwendete
ein faktorielles 2x2-Design, wobei einerseits
OS-Rate
Abb.4
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-
-
-
-
-
OS in der BRITE-Studie 33
zwei Chemotherapie-Regime (XELOX und
FOLFOX), andererseits BEV mit Plazebo verglichen
wurden 24 . Die Patienten durften
auch in dieser Studie nicht palliativ zytostatisch
vorbehandelt sein und mussten einen
guten Performance-Status (ECOG ≤1) sowie
eine normale Leber-, Nieren- und Gerinnungsfunktion
aufweisen. 1.401 Patienten
wurden randomisiert. Der primäre Endpunkt
war das progressionsfreie Überleben. Im
Vergleich BEV plus XELOX/FOLFOX vs. Plazebo
plus XELOX/FOLFOX zeigte sich insgesamt
eine signifikante Verlängerung des PFS
durch BEV (9,4 vs. 8,0 Monate; HR 0,83;
p=0,0023), während die Verlängerung des
OS keine statistische Signifikanz erreichte
(21,3 vs. 19,9 Monate; p=0,077).
Eine bereits im Design geplante Analyse, die
als sekundärer Studienendpunkt definiert
war, verglich das PFS aufgrund einer „on
treatment“-Definition (i.e. alle Patienten,
die bis zum Progress oder protokollgerecht
48 Wochen lang BEV oder Plazebo erhalten
hatten; Ereignisse wurden nur dann gewertet,
wenn sie innerhalb von 28 Tagen nach
der letzten Bevacizumab-Verabreichung
stattfanden). In dieser Analyse zeigte sich,
dass zwar tatsächlich nur 29% der Patien-
Gesamtüberlebenszeit (Monate)
Zweitlinien-Therapie:
keine Therapie n=253
Therapie OHNE Bevacizumab n=531
Therapie MIT Bevacizumab n=642
Bevacizumab
Nach Progression
HR=0,48 (0,41-0,57)
p

5
EXPERTEN STATEMENT
Progress keine Therapie mehr erhielten, im
Mittel ein OS von 12,6 Monaten aufwiesen,
Patienten, die nach dem Progress mit Chemotherapie
ohne BEV behandelt wurden,
hatten ein OS von 19,9 Monaten und jene,
die nach dem Progress Chemotherapie plus
BEV erhalten hatten, ein OS von 31,8
Monaten (Abb.4).
2006 wurde das ARIES-Register („Avastin
Registry: Investigation of Effectiveness and
Safety“) geschaffen, dessen Daten am
ASCO-Kongress 2010 vorgestellt wurden 34 .
In ARIES wurden Patienten aufgenommen,
die ein metastasiertes und/oder lokal fortgeschrittenes,
nicht resezierbares CRC hatten
und mit BEV in Kombination mit Chemotherapie
bzw. anderen Biologika behandelt
wurden. In die vorliegende Analyse
wurden nur Patienten aufgenommen, die
bereits eine Progression gehabt hatten und
für die danach Daten vorlagen. Der primäre
Endpunkt war die Dauer des Überlebens
nach Progression („Survival Beyond Progression“
– SBP). Von 1.026 Patienten, die
zwei Monate nach Progress noch am Leben
waren, hatten 408 innerhalb dieser zwei
Überleben nach Progression (SBP)
Abb.5
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-
-
-
-
-
Überleben nach Progression (ARIES) 34
Monate Chemotherapie plus erneut BEV
bekommen, 336 waren mit Chemotherapie
ohne BEV behandelt worden, während 282
innerhalb dieser zwei Monate „Best Supportive
Care“ erhalten hatten. Verglich man
nur die ersten beiden Gruppen, so zeigte
sich ein medianes OS von 27,5 vs. 18,7
Monaten mit BEV vs. ohne BEV; das mediane
SBP lag bei 14,1 vs. 7,5 Monaten, was insgesamt
eine HR von 0,52 zugunsten von
BEV ergab (Abb.5).
5. Internationale Empfehlungen
Die Leitlinien des „National Comprehensive
Cancer Network“ (NCCN) in den USA in ihrer
aktuellen Fassung 35 empfehlen, Oxaliplatin
nach einer Therapiedauer von drei bis vier
Monaten abzusetzen, jedoch Fluoropyrimidine
plus BEV bis zur Progression fortzusetzen.
Auch die Guidelines der „European Society
for Medical Oncology” (ESMO) halten dazu
fest, dass die Therapie mit BEV in Kombination
mit einer zytostatischen Chemotherapie
üblicherweise bis zur Progression fortgeführt
wird 36 .
Monate
Bevacizumab nach PD n=408
kein Bevacizumab nach PD n=336
HR=0,52 (95% CI: 0,42-0,63)
p

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Practice Guidelines for treatment. Annals of Oncology
2010; 21(Suppl 5):v93-v97
FACHKURZINFORMATION:
Avastin ® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder Milliliter enthält 25 mg Bevacizumab. Jede Durchstechflasche enthält
100 mg Bevacizumab in 4 ml bzw. 400 mg in 16 ml, entsprechend 1,4 bis 16,5 mg/ml bei Verdünnung gemäß Empfehlung. Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler
Antikörper, der mittels DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Anwendungsgebiete: Avastin (Bevacizumab) wird in Kombination mit
einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet. Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel oder
Docetaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe veröffentlichte Fachinformation
Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“. Avastin wird zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem,
metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, angewendet. Avastin wird in Kombination mit Interferon
alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet. Gegenanzeigen: - Überempfindlichkeit gegen den arzneilich
wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile. - Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper. - Schwangerschaft
(siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“). Liste der sonstigen Bestandteile: α,α-Trehalose 2 H 2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser
für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper; ATC-Code: L01X C07. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit
und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
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