Moxifloxacin - Medahead

Februar 2006 S u p p l e m e n t u m
Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer
Prim. Univ.-Doz. Dr. Rupert Koller
Univ.-Prof. Dr. Robert Krause
Prim. Univ.-Prof. Dr. Helmut Mittermayer
Univ.-Prof. Dr. Franz Trautinger
Prim. Univ.-Prof. Dr. Christoph Wenisch
Vorsitz
Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer
Moxifloxacin
Neue Aspekte in der
Therapie schwerer Haut-
& Weichteilinfektionen
Einleitung
Das Viertgenerationschinolon Moxifloxacin (Avelox®)
erhielt im Sommer 2005 die Zulassung für die Indikation
schwerer Haut- und Weichteilinfektionen. Ziel dieser
Expertise, basierend auf einem Experten-Meeting
vom 12. Oktober 2005, ist ein kurzer Überblick unter
Bezugnahme der erstmaligen Möglichkeit ein breit
wirksames Chinolon bei Haut- und Weichteilinfektionen
einsetzen zu können.
1. Epidemiologie
Das Spektrum von Haut- und Weichteilinfektionen
umfasst eine große Anzahl unterschiedlicher Infektionen
(Abb.1), deren Verlauf von harmlos bis foudroyant
reicht. Epidemiologische Daten sind nur spärlich vorhanden.
Die Impetigo kommt überwiegend bei Kindern,
das Erysipel bei Erwachsenen vor.
Lediglich für das Diabetische Fußsyndrom (DFS) gibt
es entsprechende Daten: Diabetiker haben ein
50-fach höheres Risiko für Haut- und Weichteilinfektionen.
Bei jedem 10. Diabetiker müssen Extremitäten
amputiert werden, was 70% aller Amputationen ent-

Univ.-Prof.
Dr. Florian Thalhammer
Klin. Abt. für Infektionen und
Chemotherapie, KIM 1, Wien
Abb.1: Anatomie der Haut
Epidermis
Dermis oder
Corium
Subcutis
Fascie
Muskel
Impetigo
Ecthyma
Erysipel
Folliculitis
spricht. Zirka ein Drittel der Therapiekosten bei dieser
Patientengruppe wird für die Behandlung des DFS aufgewendet.
2. Diagnostik
Furunkel, Furunkulose
Karbunkel
Cellulitis
Abszess
Panniculitis
Nekrotisierende
Fasciitis
Nekrotisierende
Fasciitis
Myositis
Univ.-Prof.
Dr. Werner Aberer
Universitätsklinik für Dermatologie
und Venerologie, Graz
In der Diagnostik der Haut- und Weichteilinfektionen
spielen Anamnese, Klinik und Labor eine zentrale Rolle.
Eine Blutkultur ist bei Verdacht auf eine schwere Infektion
und/oder Fieber über 38 Grad Celsius sowie bei Vorliegen
von mindestens zwei SIRS (Systemic Inflammatory
Response Syndrome)-Kriterien obligat. Prinzipiell sollte
bei schweren Infektionen immer der Versuch unternommen
werden, einen Erregernachweis zu führen. Dies
ist besonders beim DFS mit einer Begleitosteomyelitis
wichtig.
Als Goldstandard gilt die Wundbiopsie oder Nadelaspiration
vom Wundrand bzw. Wundgrund. Erforderlich sind
eine semiquantitative oder quantitative Auswertung
(Keimzahlen über 10 5 Bakterien/g Gewebe gehen mit
einer erhöhten Sepsis-Wahrscheinlichkeit einher) sowie
das Antibiogramm der relevanten Keime.
Bei frühen akuten Wunden dominiert die Hautflora mit
überwiegend grampositiven Erregern, bei Auftreten von
Infektionen finden sich überwiegend S. aureus und
beta-hämolysierende Streptokokken. Bei chronischen
Wunden, beginnend nach vier Wochen, kann eine
Seite 2 | Supplementum, Februar 2006
Oberflächliche
Weichteilinfektionen
Tiefe
Weichteilinfektionen
Prim. Univ.-Doz.
Dr. Rupert Koller
Abteilung für Plastische
Chirurgie, Wilhelminenspital,
Wien
Univ.-Prof.
Dr. Robert Krause
Medizinische Universitätsklinik,
Graz
Infektion mit gramnegativen Keimen (Proteus,
E. coli, Klebsiella) auftreten. Bei lokaler Verschlechterung,
Diabetes mellitus oder arterieller Verschlusskrankheit, ist
auch an Anaerobier und eine polymikrobielle Infektion zu
denken. Die zwei wichtigsten Erreger sind somit Streptococcus
pyogenes (beta-hämolysierende Streptokokken
der Gruppe A) und Staphylococcus aureus. Im modernen
Wundmanagement ist die Dokumentation der Wunde mittels
Digitalfotografie Standard. Der Einsatz radiologischer
Verfahren richtet sich nach der Klinik, ist jedoch bei Verdacht
auf Osteomyelitis obligat.
3. Pharmakologie, Pharmakokinetik
und -dynamik von Moxifloxacin
Moxifloxacin verfügt über die für Fluorchinolone charakteristische
Wirkung gegen gramnegative Keime sowie
im Vergleich zu den Fluorchinolonen II/III zusätzlich über
Tab.1: Antimikrobielle Aktivität von
Moxifloxacin (MHK90 [mg/l])
S. pneumoniae
S. pyogenes
S. milleri
MSSA
MRSA
S. epidermidis
L. monocytogenes
B. fragilis Gruppe
Fusobacterium spp.
P. magnus
Prevotella spp.
C. perfringens
H. influenzae
M. catarrhalis
B. pertussis
B. parapertussis
E. coli
Klebsiella spp.
Enterobacter spp.
Proteus spp.
Providencia spp.
M. morganii
P. aeruginosa
S. maltophilia
0,10 – 0,25
0,10 – 0,25
0,06 – 0,25
0,06 – 1
1 – 8
0,06 – 2
0,50
0,25 – 4
0,12 – 1
0,25
0,25
0,25 – 0,5
0,03 – 0,06
0,06 – 0,125
0,016 – 0,06
0,03 – 0,06
0,008 – 1
0,06 – 1
0,06 – 2
0,25 – 2
0,50
0,50
2 – >32
0,50 – 4

Prim. Univ.-Prof.
Dr. Helmut Mittermayer
Institut für Hygiene und
Mikrobiologie, KH der Elisabethinen,
Linz
Univ.-Prof.
Dr. Franz Trautinger
Klin. Abt. für Spezielle
Dermatologie, Universitätsklinik
für Dermatologie, Wien
eine verbesserte Aktivität gegen grampositive und
Anaerobier (MHK90 jeweils zwischen 0,125 und
0,25mg/l). Weiters ist Moxifloxacin zusätzlich auch
gegen „atypische” Erreger wirksam (Tab.1). Das antibakterielle
Spektrum umfasst somit die wichtigsten
Erreger von Haut- und Weichteilinfektionen.
Moxifloxacin zeichnet sich durch eine ausgezeichnete
Bioverfügbarkeit, eine niedrige Proteinbindung, eine
lange Halbwertszeit und eine duale Ausscheidung
über Leber (61%) und Niere (35%) aus, sodass keine
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz notwendig ist
(Tab.2). Es bestehen keine Wechselwirkungen mit
dem Cytochrom P450.
Tab.2: Pharmakokinetische Kenngrößen
von Moxifloxacin
- Orale Bioverfügbarkeit: 90%
- Plasmaproteinbindung: ca. 40%
- Halbwertszeit: 10 bis 16 Stunden
- Cmax: 3,1 mg/l nach 400mg p.o.
4,1 mg/l nach 400mg i.v.
- AUIC*: 192-400
- Keine Wirkverluste durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme
- Reduzierte Resorption bei gleichzeitiger Gabe
von Antazida und Eisenpräparaten (Zeitabstand von sechs
Stunden erforderlich)
- Keine klinisch relevanten Interaktionen mit
Glibenclamid oder oralen Kontrazeptiva
*Area under the inhibitory time curve
Im Gewebe erzielt Moxifloxacin hohe Gewebespiegel
(Knochen 4,6mg/l, subkutanes Gewebe 7,9mg/l und
Muskel 9,0mg/l), wobei kein signifikanter Unterschied
zwischen gesundem und inflammiertem Gewebe
besteht. Aufgrund der rascheren und höheren Anflutung
sollte zumindest die erste Dosis von Moxifloxacin
intravenös verabreicht werden (Abb.2). Bei entsprechender
Notwendigkeit kann die gesamte Therapie mit
Moxifloxacin als ambulante parenterale Antibiotikatherapie
(APAT) erfolgen. In klinischen Studien an Patienten
mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen
betrug die durchschnittliche Dauer der intravenösen
Behandlung 6 Tage, bei einer gesamten durchschnittlichen
Behandlungsdauer von 13 Tagen. Auf die intravenös
eingeleitete Behandlung folgt eine orale Weiterbehandlung
mit Moxifloxacin 400mg Filmtabletten.
Wie bei allen Chinolonen wird das beste Ergebnis
erzielt, wenn die Fläche unter der Hemmkonzentrationszeitkurve
(AUIC = AUC24h/MHK) größer als 125
Prim. Univ.-Prof.
Dr. Christoph Wenisch
4. Med. Abteilung mit Infektions-
und Tropenmedizin
SMZ-Süd, Wien
Abb.2: Anflutung von Moxifloxacin i.v.
im Vergleich zu Moxifloxacin oral
Plasma-Konzentration in μg/L
Moxifloxacin i.v. Moxifloxacin oral
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2
Zeit in Stunden
Quelle: Stass H.; Data on file
(klin. Erfolgsrate 80 – 82%) bzw 175 (klin. Erfolgsrate
98%) ist. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden,
dass dieser Wert ein optimales klinisches Ergebnis
bedeutet und die Resistenzentwicklung minimiert.
Das Nebenwirkungsprofil von Moxifloxacin entspricht
weitgehend jenem von Ciprofloxacin mit primär
gastrointestinalen Störungen, wie bei den meisten
Antibiotika, gelegentlichen zentralnervösen Nebenwirkungen
sowie sehr selten QT-Intervallverlängerungen.
Auch nach mehrjährigem Einsatz sind im Gegensatz zu
anderen neuen Chinolonen keine negativen Überraschungen
aufgetreten.
4. Klinik, Diagnose und Therapie
von Haut- und Weichteilinfektionen
Die Einteilung der Haut- und Weichteilinfektionen
(Skin and Skin Structure Infections) kann nach ätiologischen
und morphologischen (Abb.3) Aspekten erfolgen
(Abb.1). Gemäß der FDA-Richtlinie von 1998 sind
schwere Haut- und Weichteilinfektionen wie folgt definiert:
(1) größere chirurgische Intervention wie Débridement,
Abszessdrainage oder Entfernen von Fremdkörpern
sind notwendig, (2) es sind tiefer gelegene
Weichteilgewebe, Faszien und/oder Muskelschichten
betroffen, (3) der Patient leidet an schweren Grundkrankheiten
wie Diabetes mellitus, Alkoholismus,
Krebserkrankung, immunsuppressiver Therapie, Neutropenie
oder Organtransplantation sowie (4) auf-
Supplementum, Februar 2006 | Seite 3

grund des Schweregrades der Infektion.
Schwere, lebensbedrohliche Weichteilinfektionen
kommen selten vor und schreiten meist akut und
destruierend fort. Organversagen droht frühzeitig.
Eintrittspforten sind hämatogen, Bagatelltraumen,
Operationswunden und Injektionsstellen, (selten) entzündete
periurethrale Drüsen und perianale Infektionen.
Meist handelt es sich hier um Mischinfektionen
mit grampositiven Erregern, Anaerobiern und Enterobakterien,
wobei eine synergistische Potenzierung der
Virulenz auftreten kann. Hierbei sind therapeutisch
ein sofortiges radikales Débridement, eine frühzeitige
systemische Antibiotikagabe und intensivmedizinische
Betreuung notwendig.
4.1. Erysipel
Die Klinik des Rotlaufs zeichnet sich durch Fieber und
einen reduzierten Allgemeinzustand aus. Erysipele
können in jeder Lokalisation auftreten, betreffen aber
meist die Unterschenkel. Die Rötung ist meist scharf
begrenzt und die Extremität ist überwärmt. Im Labor
finden sich eine Leukozytose sowie ein erhöhtes Creaktives
Protein (CRP). Für die Diagnose ausschlaggebend
sind die typische Klinik und die Anamnese.
Als prädisponierende Faktoren sind die venöse Insuffizienz,
pAVK, Lymphödeme, Diabetes mellitus, ein
vorangegangenes Erysipel und Paresen zu nennen.
Verursacht wird das Erysipel typischerweise von
Streptococcus pyogenes, selten im Rahmen einer
Mischinfektion mit Staphylococcus aureus.
Die antimikrobielle Therapie der Wahl ist Penicillin
G 3 x 10 Mio. IE i.v. über 10 Tage; bei Progredienz
oder Penicillinallergie ist Moxifloxacin über 7 bis 10
Tage eine mögliche Alternative. Bei einem schweren
Erysipel richtet sich die Therapiedauer nach Ansprechen,
Lokalbefund und Grundkrankheit. Neben der
Antibiotikagabe sind die Ruhigstellung und das Hochlagern
der Extremität zum Abfluss des Lymphödems
wichtig.
4.2. Phlegmone
Abb.3: Morphologische Einteilung der Haut- und Weichteilinfektionen
unkomplizierte SSSI*
oberflächliche SSSI
Impetigo
Ecthyma
tiefe SSSI
Erysipel
Cellulitis
Haarfolikel
Follikulitis
Furunkulose
Abszesse
Karbunkel
komplizierte SSSI*
sekundäre Infektionen
akute Wundinfektionen
traumatisch
nach Tierbiß
post-OP
chron. Wundinfektionen
Diabetisches Fußsyndrom
venöser Ulkus
Druckstellen
Perianalabszesse
schwere Grundkrankheit**
Impetigo
Erysipel – Cellulitis
Abszesse
Phlegmone
Die Phlegmone imponiert klinisch durch Fieber, einen
reduzierten Allgemeinzustand, Schmerzen und Überwärmung.
Die Infektion zeichnet sich durch eine
unscharf begrenzte Rötung mit diffuser Schwellung
aus. Eine entsprechende Leukozytose sowie ein
erhöhtes CRP sind zu finden. Gefürchtet sind Komplikationen
wie Sepsis oder nekrotisierende Fasziitis.
Für die Diagnose ausschlaggebend sind die typische
Klinik und die Anamnese. Eine mögliche Operationsindikation
ist mit dem Chirurgen abzuklären. Bei klinischer
Indikation muss inzidiert werden. Die Phlegmone
wird durch Streptokokken und durch Staphylococcus
aureus verursacht.
Die Therapie besteht aus einer chirurgischen Sanierung
sowie einer hochdosierten Antibiotikatherapie
über 7 bis 10 Tage bzw. nach klinischem Ansprechen.
Zum Einsatz kommen Penicillinase-feste Penicilline,
Nekrotisierende Fasziitis
polymikrobielle Fasziitis (Typ I)
Fournier’sche Gangrän
nekrot. Cellulitis & Fasziitis
Streptokokkengangrän (Typ II)
V. vulnificus – Fasziitis
Myonekrose
„knisternde” Myonekrose
Clostridien bed. Myonekrose
(traumatische und atraumatische
Gangrän)
„nicht-knisternde” Myonekrose
Streptokokkengangrän mit
Myonekrose
A. Hydrophila – Myonekrose
* Skin and Skin Structure Infections
** laut Definition wird eine unkomplizierte SSSI
bei schwerer Grundkrankheit zur komplizierten SSSI
Seite 4 | Supplementum, Februar 2006

Moxifloxacin: Schwere Haut- & Weichteilinfektionen
Cephalosporin III/IV + Penicillin, Clindamycin, Fusidinsäure,
Linezolid oder Moxifloxacin, wobei für letzteres
aufgrund der einmal täglichen Applikation u.U. kein
zentraler Venenkatheter notwendig ist.
4.3. Nekrotisierende Fasziitis und Gasbrand
4.3.1. Nekrotisierende Fasziitis
a) 90% Typ I (Mischinfektionen): Fournier'sche
Gangrän, polymikrobielle Weichteilinfektionen
b) 10% Typ II: beta-hämolysierende Streptokokken
4.3.2. Gasbrand
a) clostridiale („knisternde“) Myonekrose
b) nicht-clostridiale („nicht-knisternde“) Myonekrose
Der Gasbrand zeichnet sich durch heftige Schmerzen,
ein teigiges Ödem, eine livid marmorierte Verfärbung,
ein stinkendes, schaumartiges Sekret, eine Muskulatur,
die brüchig, wie „gekocht” ist, sowie ein septisches
Zustandsbild mit akutem Nierenversagen und
Multiorganversagen aus. Zur Diagnose trägt einerseits
die Klinik (Schmerzen) bei, andererseits sind mikrobiologische
Kulturen, Gramfärbung des Blaseninhaltes,
Histologie von Gewebebiopsien sowie bildgebend
eventuell eine MRT bei unklaren oder verdächtigen
Fällen notwendig. Die kurze Inkubationszeit und der
meist foudroyante Verlauf sind ebenso gefürchtet wie
der septische Schock, das Kompartmentsyndrom, die
Gasbildung und die hohe Mortalität von 10 bis 70%
(100% ohne Therapie!).
Als Haupterreger sind Anaerobier v.a. beim Typ I,
Streptokokken bei Typ II, Clostridien und andere Anaerobier
bei Gasbrand bzw. A. hydrophila bei der Pyomyositis
zu erwarten.
Die sofortige Therapie erfordert ein rasches chirurgisches
Vorgehen (Fasziotomie, Débridement von Nekrosen),
eine breite und hochdosierte Antibiotikagabe
sowie eine intensivmedizinische Versorgung. Die Antiinfektivatherapie
besteht beispielsweise aus einer
Kombination von Penicillin G plus Clindamycin; zusätzlich
ausschließlich in Kombination Fosfomycin, alternativ
Linezolid. Moxifloxacin ist eine Alternative zu
Penicillin G. Bei einer nekrotisierenden Fasziitis Typ I
ist Moxifloxacin zweite Wahl.
4.4. Diabetisches Fußsyndrom (DFS)
Das Spektrum möglicher Komplikationen beim DFS
sind das Erysipel (akut), das Ulkus (chronisch), der
Abszess (akut), die Osteomyelitis (chronisch) und die
Gangrän (trocken/feucht) (Abb.4). In der Diagnostik
kommt der Mikrobiologie (vor allem bei Osteomyelitis)
eine große Bedeutung zu. Die MRT kann zur Verlaufskontrolle
sinnvoll sein.
Das Erregerspektrum besteht überwiegend aus grampositiven
Keimen, gelegentlich gramnegativen Keimen
(20 bis 30%) und selten Anaerobiern (4 bis 15%).
Die Therapieoptionen sind je nach Schweregrad chirurgisches
Débridement und eine nach Klinik und Antibiogramm
des Erregers entsprechende antimikrobielle
Mono- oder Kombinationstherapie (Tab.4). Ulcus cruris
bei venöser Insuffizienz benötigt im Gegensatz zum
Plantarulkus bei DFS keine Antibiotikatherapie, solange
kein begleitender Weichteilinfekt vorliegt.
Bei der Staphylokokken-Therapie sollten empfindliche
Stämme (Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus,
MSSA) in erster Linie mit älteren Antibiotika wie Penicillinen
(penicillinasefeste oder in Kombination mit
beta-Laktamase-Inhibitor), Cephalosporinen oder Clindamycin
behandelt werden. Bei Infektionen mit Methicillin-resistenten
Staphylokokken (MRSA) empfehlen
sich in erster Linie Fusidinsäure, Cotrimoxazol, Linezolid
oder Glykopeptide. Zusätzlich kann in Kombinationstherapien
Rifampicin oder Fosfomycin eingesetzt
werden.
Die Therapiedauer richtet sich bei der chronischen
Abb.4: Diabetisches Fußsyndrom
Enstehung und Prädilektionsstellen
1. Schwielenbildung
2. Subepidermale
Blase
3. Hämatom & Abszess
4. Ulcus
INFEKTION
Supplementum, Februar 2006 | Seite 5

Moxifloxacin: Schwere Haut- & Weichteilinfektionen
Tab.4: Therapieoptionen bei DFS im Überblick
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Moxifloxacin
Teicoplanin
Ertapenem
Meropenem
Amoxicillin/
Clavulansäure
Bacampicillin
Linezolid
+
±
+
±
±
±
±
Clindamycin
Fusidinsäure
Fusidinsäure
Cotrimoxazol
Rifampicin
Fusidinsäure
Moxifloxacin
Moxifloxacin
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Osteomyelitis nach dem klinischen Ansprechen, dauert
jedoch erfahrungsgemäß meistens einige Wochen
bis Monate. Ähnliches gilt auch für Weichteilinfekte
beim diabetischen Fuß.
4.5. Chirurgische Indikationen
?
APAT* möglich
Leberfunktionsparameter
kontrollieren!
APAT* möglich
APAT* möglich
Therapieoption bei
ESBL
Therapie des
schweren DFS
*APAT: Ambulant parenterale Antibiotikatherapie
Im postoperativen Einsatz ist die Wirkung von Moxifloxacin
im Allgemeinen gleichwertig zu Standardmedikationen.
Ein Hauptindikationsgebiet ist das DFS. Bei
Hidradenitis suppurativa lässt es sich, evt. in Kombination,
gut als überbrückende operationsvorbereitende
und perioperative Therapie einsetzen. Ein spezielles
Indikationsgebiet ist die postoperative Prophylaxe
nach Sekundärverschluss oder Spalthauttransplantation
diabetischer Ulzera.
5. Zusammenfassung
Moxifloxacin ist herkömmlichen Standardantibiotika in
der Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen
ebenbürtig. Erste Studien zeigen sogar einen schnelleren
CRP-Rückgang als unter Vergleichssubstanzen.
Als Monotherapie ist Moxifloxacin zur Therapie des
Erysipel, von Phlegmonen bzw. des leichten diabetischen
Fußsyndroms (DFS) zugelassen. Bei Erysipel
kann es bei Penicillinallergie oder in Fällen, die nicht
oder verzögert auf die Therapie ansprechen, verabreicht
werden. Bei mittelgradigem bis schwerem DFS
mit Osteomyelitis sollte es mit anderen Antibiotika
kombiniert werden. Weiters kann Moxifloxacin bei
postoperativen Wundinfektionen, sowie posttraumatischen
Infektionen eingesetzt werden.
Zumindest die erste Gabe sollte nach Möglichkeit
intravenös erfolgen, um rasch eine hohe Konzentration
zu erzielen. Die weitere Therapie kann oral fortgesetzt
werden. Daher ist Moxifloxacin hervorragend für
tagesklinische Therapien, für die APAT (Ambulante
parenterale Antibiotikatherapie) und unter anderem
auch für die Behandlung beispielsweise von Drogenpatienten
mit Armphlegmonen geeignet.
IMPRESSUM: Medieninhaber (Verleger) und Herausgeber: Österreichische Ärztekammer, Verlagshaus der Ärzte GmbH., Nibelungengasse 13, A-1010 Wien,
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Dr. Florian Thalhammer, Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Prim. Univ.-Doz. Dr. Rupert Koller, Univ.-Prof. Dr. Robert Krause, Prim. Univ.-Prof. Dr. Helmut Mittermayer,
Univ.-Prof. Dr. Franz Trautinger, Prim. Univ.-Prof. Dr. Christoph Wenisch; Layout und DTP: Mag. Nicole Pinteritsch; Fotos: Hans Ringhofer; Auflage: 18.500 Stück;
Nachdruck und Wiedergabe, auch auszugsweise, nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlagshauses der Ärzte GmbH oder der MEDahead GmbH;
Mit freundlicher Unterstützung der Firma Bayer.
Seite 6 | Supplementum, Februar 2006