5.2.2 Carnitinzyklus

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den, während kurzkettige und mittelkettige Fettsäuren die Mitochondrienmembran frei passieren können (Abbildung 23). Der Carnitin-Zyklus besteht aus drei Komponenten: der Carnitin- Palmitoyl-Transferase 1 (CPT 1), der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase und der CPT 2. Der Zyklus kann nur funktionieren, wenn über den plasmamembranständigen Carnitin-Transporter ausreichend freies Carnitin in die Zelle aufgenommen wird. In den Mitochondrien werden die Fettsäuren durch den zyklischen Prozess der β-Oxidation abgebaut. Bei jedem Zyklus wird unter Abspaltung von einem Molekül Acetyl-CoA die Kohlenstoffkette der Fettsäuren um zwei C-Atome verkürzt. Acetyl-CoA ist eine Schlüsselverbindung des Stoffwechsels. Es kann u.a. zur Energiegewinnung im Citratzyklus verwendet werden. Jeder Zyklus der β-Oxidation wird – neben anderen Enzymen – unter Beteiligung einer längenspezifischen Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD, MCAD oder SCAD) und einer längenspezifischen 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD, SCHAD) katalysiert. Der durch die Dehydrogenasen gewonnene Wasserstoff (FADH 2 , NADH) wird auf die Atmungskette zur Energiegewinnung übertragen. Beim FADH 2 erfolgt dies über ein Elektronen-Transfer-Flavoprotein (ETF) unter Beteiligung der ETF-Dehydrogenase. Es gibt eine Reihe von Störungen im Transport und Abbau von Fettsäuren. Die klinische Symptomatik beruht zum einen auf der Unfähigkeit, Fettsäuren als Reserveenergiequelle zu nutzen, und zum anderen auf den toxischen Auswirkungen der sich anhäufenden Stoffwechselzwischenprodukte. Gemeinsames Leitsymptom aller Defekte ist die verminderte Fastentoleranz. Typischerweise präsentieren sie sich in der frühen Kindheit mit z.T. lebensbedrohlichen Episoden von hypoketotischem hypoglykämischen Koma, ausgelöst durch katabole Stoffwechsellagen, z.B. bei längeren Nüchternperioden oder Infekten. Es können sich auch Zeichen einer Leberfunktionsstörung finden. Bei einigen dieser Defekte (v.a. bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren) besteht auch eine Skelettmuskelbeteiligung mit Muskelschwäche oder akutem Muskelfaserzerfall, ausgelöst durch Belastung, sowie akute oder chronische Kardiomyopathien. Nicht selten findet sich eine mäßiggradige Hyperammonämie. Die überschüssigen Fettsäurereste werden an die Transportsubstanz Carnitin gebunden und mit dem Urin ausgeschieden (Entgiftungsfunktion des Carnitins). Dadurch werden die Carnitinspeicher entleert und es entwickelt sich ein sekundärer Carnitinmangel. Alle Fettsäurenoxidationsdefekte werden autosomal rezessiv vererbt. Sind beide Eltern Träger des erkrankten Gens, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 1:4 für jedes Kind, zu erkranken. 48
Plasmamembran äussere Mitochondrienmembran innere Mitochondrienmembran Abbildung 23 Fettsäure-Transport und β-Oxidation 5.2.2.2 CPT 1-, CPT 2-Mangel Biochemie Defekte der Carnitin-Palmitoyl-Transferasen (CPT) führen zu Störungen des Carnitin/ Acylcarnitin-Transportsystems (Carnitinzyklus-Defekte) (Kapitel 5.2.2.1, Seite 47, Abbildung 23, Seite 49). Klinik b-Oxidation langkettige Fettsäuren Acyl-CoA Acyl-CoA 3-Hydroxy- Acyl-CoA CPT 1 Acylcarnitin Translokase Acylcarnitin Carnitin Carnitin-Transporter (OCTN2) Carnitin LCHAD SCHAD CPT 2 Carnitin kurz-, mittelkettige Fettsäuren VLCAD MCAD Acyl-CoA SCAD FADH2 NADH ETF Atmungskette, Energie Acetyl-CoA Ketonkörper (Leber) Der CPT 1-Mangel ist durch vollständiges Fehlen der Aktivität der CPT 1 in der Leber gekennzeichnet. Der Defekt manifestiert sich in den ersten beiden Lebensjahren, oft schon in der Neugeborenenperiode, mit hypoglykämischem/hypoketotischen Koma bei Fasten (infantiler, hepatischer Typ des CPT-Mangels). Es treten zerebrale Krampfanfälle auf. Unbehandelt ist 49
Seite 1: Die Langzeittherapie besteht in ein
Seite 5 und 6: Prognose Beim CPT 1-Mangel kann bei
Seite 7 und 8: • Fernandes J, Saudubray JM, van
Seite 9 und 10: Klinik Der Defekt zeigt unbehandelt
Seite 11 und 12: Therapie Wie bei allen Carnitinzykl
Seite 13: Weiterführende Literatur, Links

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