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Prospecção de Ligantes para o Receptor Ativador de
Proliferação de Peroxissomos
Bridi, A. V. 1 , Campos, J. L. O. 1 , Fattori, J. 1 , and Figueira, A. C. M. 1
Laboratório Nacional de Biociências - Campinas SP Brazil
A pandemia da síndrome metabólica atinge pelo menos 25% da população mundial,
sendo caracterizada como um conjunto de patologias de efeitos associados, como diabetes,
obesidade, inflamação, aumento de colesterol e hipertensão, o que pode levar
a cardiopatias, entre outras doenças. Atualmente, a maioria dos esforços no combate
a esta síndrome se reflete em tentativas de controle de receptores nucleares, principalmente
TR e PPAR. Porém, a maioria dos fármacos disponíveis no mercado, que
utilizam esses receptores como alvos, apresentam efeitos indesejáveis. Portanto, a
comunidade científica e as indústrias farmacêuticas estão em busca de novos compostos
que possam atuar como ligantes destes receptores, modulando-os de forma
seletiva, na tentativa de minimizar efeitos deletérios. Os PPARs regulam a transcrição
de genes relacionados ao metabolismo de lipídeos, controle de inflamação
e produção de insulina. Seus ligantes, ácidos graxos, eicosanóides e prostaglandinas
têm sido muito estudados no tratamento de diabetes e dislipidemias, sendo de
grande importância para a indéstria farmacêutica. Neste contexto, este trabalho
tem como objetivo buscar alguns compostos que possam atuar como agonistas do
PPAR. Para tanto, inicialmente a proteína (PPAR) recombinante foi expressa e
purificada por afinidade e alguns compostos, de uma lista de 80 moléculas sintetizadas,
foram selecionados para testes, com base na estrutura geral dos ligantes já
conhecidos como Rosiglitazona, por exemplo. Foram realizados ensaios de cristalização
da proteína com diferentes ligantes e foram obtidos cristais em cerca de
100 condições com 31 ligantes diferentes. Os dados de alguns cristais, referente aos
ligantes que apresentaram resultados promissores nos ensaios biofísicos foram coletados.
Paralelamente estão sendo realizados ensaios celulares e de diferenciação
de adipócitos na busca de ligantes que modulem seletivamente o PPAR e portanto,
que possam ser aplicados no desenvolvimento de fármacos para o tratamento de
diabetes.
Acknowledgements: Os autores agradecem o suporte financeiro da FAPESP e CNPq
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