Farmacologie van de inhalatie-anesthetica

Volatiele anesthetica
Farmacodynamica
E. Vandermeersch
History:
• Ether: Valerius Cordis 1540
Crawford Long 1842
• Nitrous oxide: Priestley 1776
Humphrey Davy 1799
• CO 2
• Chloroform: Liebig 1831
Simpson 1847
• Ethyl chloride: 1900
• 1930 - 1940: Ethylene, Cyclopropane, Trichloroethylene,
Isopropenyl vinyl ether

History:
• 1951: Halothane: Suckling
• 1960’s: Methoxyflurane
• 1970’s: Enflurane
Isoflurane ( isomer of enflurane)
Sevoflurane
Desflurane
• Xenon: first used in 1951 by Cullen
Mechanism of action 1:
of excitatory and enhancement of inhibitory transmission
Lipid solubility membrane changes ???
( historical )

Mechanism of action 2:
• GABA A receptor – chloride channel : inhibitory
• Voltage – sensitive calcium channels:
• T – type calcium channel
• L – type
• N – type
• Specific mechanism for Isoflurane
• NMDA receptor : Ketamine is inhibitor
• Nicotinic i acetylcholine li receptors
• Voltage – gated sodium channels
The notion MAC: definitions:
• Mac awake : allows a voluntary response to commands in 50% of patients ( ~ amnestic dose: e.g.
0,7 MAC Halothane)
• MAC 95 : prevents 95% of patients responding to defined noxious stimulus ( original standard MAC
stimulus = skin incision in humans) = 1,3 MAC Halothane (other stimulus = other MAC value for
that particular stimulus e.g.: intubation-MAC)
• MAC BAR : blocks adrenergic response in 50% of patients = 1,5 MAC Halothane
• MAC BAR95 : blocks 95% of patients = 2 MAC Halothane

Minimum Alveolar Concentration:
MAC
• relatieve potentie van volatiele anesthetica
• alveolaire concentratie van het anestheticum (in % van atm. P) dat
voorkomt dat 50% van de subjecten beweegt in respons op een standaard
chirurgische incisie
• MAC = AD50 = ED50 (median effective dose)
• 15 1.5 - 2.5 MAC is nodig om anesthesie te onderhouden d met volatiel
l
anestheticum alleen
• MAC awake speelt een rol in ontwaaktijden: een lage MAC waarde en hoge
MAC awake is gunstiger (weinig invloed van opiaten)
The notion MAC

The notion MAC
Additiviteit van MAC
• MAC van gassen/dampen is additief : ieder percent N2O
verlaagt de MAC waarde van het dampanestheticum met 1
%
• hypnotica/sedativa: daling MAC tot 100%
• opiaten: additief tot 80% daling MAC (ceiling)

Factoren die de MAC beïnvloeden
• leeftijd:
• prematuur (- 20%)
• a terme (+ 20%)
• 1 jaar (+ 40%)
• kind, volwassene (progressieve afname)
• 80 jaar (- 40%)
• interindividueel: 10 - 20% verschil
• temperatuur: - 5% per °C
Factors die MAC beïnvloeden
• zwangerschap: tot 40% lager
• obesitas, hematocriet, geslacht, ASA class.: weinig effect
• hypotensie, hypoxie, hypercarbie: daling
• geen tolerantie ti over tijd: MAC verandert niet tijdens narcose
• species: grote verschillen

MAC
N2O Halo Enfl Isofl Desfl Sevo
MAC100% O2 105 0.75 1.58 1.28 6 1.7
MAC70% N2O 0.29 0.57 0.56 3 0.66
AD95 0.9 1.88 1.68 6-8 2.07
MACawake
multiple x
MAC
MACpart P
mmHg
0.6-0.8 71 0,41 0.52 0.51 0.29 0,43 2.5 0.63
800 5.7 12 9.7 45.6 13
MAC loss of consciousness & recall = 0,4 – 0,5 MAC MAC awake = 0,15 – 0,5 MAC: this means some form of hysteresis

Chemistry:

F Br
F Cl F
F C C H H C O C C F
F
Cl
Halothane
F
H
Isoflurane
F F Cl F F
F
F
H C O C C H H C O C C F
F
N N O
Enflurane
F F
F
F C
F F
F C
F
H
C
F
O
H
Desflurane
F
C H
H
F
Sevoflurane
Fysische kenmerken
MG Kookpunt Dampdruk
N 2
O 44 - 88 39 000
Halothane 197 50.2 243
Enflurane 184 56.5 175
Isoflurane 184 48.5 238
Desflurane 168 23.5 664
Sevoflurane 201 58.5 160

Partitiecoëfficiënten (37°)
bloed/
hersenen
lever/
spier/
vet/
olie/
gas /bloed bloed bloed bloed gas
N 2
O 0.47 1.1 0.8 1.2 2.3 1.4
Halothane 2.54 1.9 2.1 3.4 51 224
Enflurane 1.91 1.4 2.1 1.7 36 98.5
Isoflurane 1.46 1.6 1.8 2.9 45 90.8
Desflurane 0.42 1.29 1.31 2.02 27.2 18.7
Sevoflurane 0.69 1.7 1.85 3.13 47.5 53.4
Nitrous oxide: second gas effect &
diffussiehypoxie
• Second gas effect – concentrating effect – concentration
effect
• vrijkomen van grote volumes lachgas uit de weefsels naar de
alveolen bij stoppen toediening verdunt de concentratie van
aanwezige O 2 en CO 2

Nitrous oxide
• 30 maal meer oplosbaar in bloed dan stikstof: diffusie naar
luchthoudende holten met volume-expansie of drukstijging:
gasembolen, pneumo-encephalon, pneumothorax, darmen,
middenoor…
• Volume of pneumothorax will double in 10 min when 70 % N2O
is given
• Stop immediately with N2O administration if air embolism
occurs
• Beware with the use of N2O in cavity surgery
• Nitrous oxide and intra-ocular gas !!!!!
• Nitrous oxide and endoscopic surgery in general : combustion ?
( N2O for establishing e.g. pneumoperitoneum )

Nitrous oxide: circulatoire effecten
• verhoogt de sympathische tonus:
• hogere noradrenaline concentraties
• toegenomen perifere weerstand
• lichte daling hartdebiet
• minder bloeddrukdaling dan met MAC- equivalent van
volatiele anesthetica
• renale / splanchnische vasoconstrictie
Nitrous oxide: andere orgaan effecten
• No inhibition of HPV but rather increase in PVR
• cerebraal: verhoging CMR, CBF, ICP
• Zeer beperkte spierrelaxatie

Nitrous oxide:
biotransformatie en toxiciteit
• UV-rays: NO formation: ozonlayer !
• inhibition methionine synthetase: megaloblastic or aplastic anemia (phe)
/ hyperhomocysteinemia ? (= pharmacogenetic question)
• After 36 hour exposition: transient stop white cell formation
• door oxidatie van cobalt in vit B12: Δ synthese tetrahydrofolate (DNA
substraat): neurologic deficits (prolonged heavy exposure = phe)
(dentists) reversable
• phe: reduced fertility, more spontaneous abortion
• Weak trigger of MH
• No carcinogenicity or mutagenicity / teratogenicity not proven
• May induce dependency
Volatiele anesthetica voor inductie
• halothane: geschikt doch cave hemodynamische effecten
• sevoflurane: geschikt, single-breath inductie, minder
hemodynamische effecten, cave excitatie
• isoflurane: mogelijk doch onaangenaam en niet ongevaarlijk
• enflurane: niet populair
• desflurane: gecontraindiceerd, luchtwegirritatie,
larynxspasme

Stages of inhalation anesthesia
Halothane: hemodynamica
• myocarddepressie met daling van het hartdebiet
• gering effect op perifeer vasculaire weerstand (SVR)
• geen orthosympatische activatie; bij neonaten depressie en
parasympathisch overwicht
• weinig Δ polsfrequentie, baroreceptor reflex on hypovolemia impaired
• geen coronaire vasodilatatie
• coronaire bloedflow daalt

Isoflurane: hemodynamica
• matige myocarddepressie (

Enflurane: hemodynamica
• daling myocardcontractiliteit (>halo)
• daling SVR (halothane

Sevoflurane: hemodynamica
• vermindering contractiliteit als isoflurane
• daling SVR minder groot dan isoflurane
• polsfrequentie verandert weinig
• geen adrenerge stimulatie bij snelle concentratiestijging, geen
sensitisatie voor catecholamines
• vermindering myocard VO2, coronair dilatatie, geen steal
Circulatoire effecten
BP
halo enfl isofl desfl sevo
HR
NC
NC
NC
SVR
NC
CO
NC
NC

SVR (dyn.s.cm -5 )
200
0
-200
-400
-600
-800
halothane
isoflurane
desflurane
sevoflurane
0.5 1 1.5 2 2.5 MAC
Eger EI II Anesthesiology 55:559,1981
CI (L/min/m 2 )
0.5
0
halothane
isoflurane
desflurane
sevoflurane
-0.5
-1
-1.5
0.5 1 1.5 2 2.5 MAC
Weiskopf Eger EI RB II et Anesthesiology al. Analg 75:517,1991 55:559,1981

HR (bts/min)
30
20
halothane
isoflurane
desflurane
sevoflurane
10
0
0.5 1 1.5 2 2.5 MAC
Weiskopf Eger EI RB II et Anesthesiology al. Analg 75:517,1991 55:559,1981
Prikkelgeleiding
• halothane vermindert sino-atriale geleiding: atrioventriculair
ritme
• halothane sensitiseert myoard voor catecholamines:
ritmestoornissen (VES)
• enflurane: negatief lusotroop (diastolic function = ability to
relax), junctioneel ritme frequent (daling HD)

Orgaanperfusie
• huid en spieren: toename perfusie
• intestinum: daling van darm- en leverperfusie (vooral vena
porta)
• additie van N 2 O versterkt dit effect
• zuurstofvoorziening beter bewaard met iso-, des- en
sevoflurane door vasodilatatie arteria hepatica
• nieren: perfusie afhankelijk van totaal haemodynamisch
effect
Cerebrale effecten
• cerebrale vasodilatatie, daling CMR
• CO 2 -gevoeligheid blijft bewaard bij normale patiënt (ook in
alle pathologische omstandigheden ??)
• autoregulatie-mechanisme wordt verstoord bij hogere
concentraties: CBF wordt druk-afhankelijk

Cerebrale effecten
• enflurane is epileptogeen bij hoge concentraties (2 MAC)
vooral indien ook hyperventilatie
• aan normale concentraties verhoogt enflurane de frequentie
van aanvallen niet bij epilepsiepatiënten
• sevoflurane: pro-convulsieve eigenschappen ?
Volatiele anesthetica:
respiratoire effecten
• ventilatie-controle
• bronchomotor tonus
• pulmonaire vasculaire weerstand
• mucociliaire functie

Ventilatie-controle
• VT neemt af en AF neemt toe: oppervlakkig ademen:
atelectasen, (verhoogde ademhalingsarbeid)(inductie
vertraagt)
• MV neemt af en pCO2 neemt toe (meer uitgesproken bij
COLD: mechanisch h ventileren)
• enflurane en desflurane meer invloed dan halothane en
sevoflurane
• Apnea periods in ex-preterm up to 50 weeks post-conceptual
Ventilatie-controle
• CO 2 gevoeligehied neemt af: verhoogde rust PaCO 2
(halothane < isoflurane, sevoflurane < enflurane,
desflurane, N 2 O geen invloed )
• aan 1 MAC is hypoxische respons afwezig, doch ook aan 0.1
MAC reeds gestoord (initiele postoperatieve periode, Paza!)

PaCO2 (mmHg)
90
80
70
60
50
40
desflurane + O2
isoflurane
desflurane + N2O
halothane
N2O
30
0 0.5 1 1.5 2 MAC
Eger EI II Desflurane Compendium, 1993
100
% of awake CO2-response slope
50 enflurane halothane
0
isoflurane
0 1 2 MAC
Eger EI II Anesthesiology 55:559,1981

20 V (L/min)
15
10
5
25
20
15
10
hypoxic response
awake
halothane 0.1 MAC
awake
5
halothane 1.1 MAC
40 50 60 70 80 90 100
PO2 mmHg
Knill RL, Gelb AW Anesthesiology 49:244,1979
600
desflurane+60% N2O
desflurane
8
300
Vt
ml
4
V
L/min
40
30
20
10
awake 1 2 MAC
RR
(b/min)
85
75
65
55
45
awake 1 2 MAC
PaCO2
mmHg
awake 1 2 MAC
awake 1 2 MAC
male volunteers
Wartlier DC, Pagel PS Anest Analg 75:517,1992

Bronchomotor tonus
• bronchodilatatie van acetylcholine geïnduceerde
bronchoconstrictie
• directe bronchodilatatie
• halothane/sevoflurane > isoflurane/enflurane/desflurane
• (enkel wanneer toegediend d langs luchtweg)
Pulmonaal vasculaire weerstand
• dilatatie van pulmonaal vaten
• hypoxische pulmonaire vasoconstrictie wordt deficiënt: shunt
fractie neemt toe
• daardoor neemt het verschil tussen alveolaire en arteriële O 2
spanning toe

Shuntberekening:
in PVR in respons se to hypoxia
% change
30
20
10
0
-20
-40
-60
-80
-100
1 2 3 MAC
halothane
halothane + N20
isolated lobe of the dog
isoflurane
isoflurane + N20
Benumoff JL and Wahrenbrock EA Anesthesiology 46:111, 1977

Mucociliaire functie
• andere factoren moeilijk te isoleren: positieve druk, (cuff ?),
(droge gassen), hogere O 2 concentratie..
• verminderde “beat frequentie” van ciliae bij protozoa en in
vitro-celkweken
• de rol van volatiele anesthetica in de incidentie van
pulmonaire verwikkelingen is niet duidelijk
Neuromusculaire effecten
• een eigen myorelaxerend effect door een postsynaptisch
mechanisme t.h.v. neuromusculaire junctie
• potentiatie van de effecten van myorelaxantia (tot meer dan
50% minder nodig)
• isoflurane, enflurane, desflurane > halothane en sevoflurane

Muscle relaxating effects of inhalation agents:
Uteriene en foetale effecten
• concentratie-afhankelijke ti myometrium - relaxatie: cave
partale bloeding (enkel lage concentraties gebruiken)
• wel placentaire overgang: geen klinische evidentie van
problemen
• N 2 O: interfereert met methionine-synthetase (DNA
replicatie): quid belang bij zwangere?

Maligne hyperthermie
Alle volatiele anesthetica zijn potentiële
triggers van maligne hyperthermie !!!!!
Biotransformatie en toxiciteit
• vooral metabole producten bepalen toxiciteit
• groter metabolisme : meer risico !?
• langere verblijfsduur in het lichaam : meer metabolisme
(oplosbaarheidscoëfficiënt)

Biotransformatie
Mth Methoxyflurane 40 - 50 %
Halothane 15 - 20 %
Sevoflurane 3 %
Enflurane 2 %
Isoflurane 0.2 %
Desflurane 0.02 %
Toxiciteit: halothane
• halothane hepatitis: 1/10 000 volw.; extremely rare in children: type I &
type II
• type I: asymptomatic transient transam. increase 2 w post anest.
requires no treatment
• type II: onset from 7 – 28 d post anest. mortaliteit 50%
• spontaneous decomposition: Thymol

Toxiciteit: halothane
• reductieve metabolieten: type I
• meer bij leverischemie (halothane reduces liver blood
flow)
• immunologisch mechanisme: type II: acyl halide
intermediate breakdown molecule binds to liver cells, this
complex is recognized by immunocompetent cells
Toxiciteit: enflurane
• cytochroom P 450 mediated : difluoromethoxydifluoroacetaat,
inorganic fluoride
• nefrotoxiciteit (tubuluscel beschadiging met polyure
nierinsufficiëntie) indien F > 50 µM/L ( which is never
reached ) / not to be used in renal insufficiency ?
• MAC-uur: langdurige anesthesies
• Resistant to degradation by absorbent

Toxiciteit: sevoflurane
• cytochroom P 450 2E1: hexafluoroisopropanol en inorganic
fluoride
• cave enzyme-inductie: metabolisme x 3
• 7% van de patiënten: F > 50 µM/L
• maar P450 2E1 (CYP2E1) niet in nieren en al bij al korte periode
van gestegen F spiegel na sevo
• tubulaire toxiciteit twijfelachtig met gevoelige test: N-acetyl-Bglucosamidase
(NAG) in urine
Toxiciteit: sevoflurane
• in contact met droge, warme (>50°C) CO2-absorber:
compound A, B, C, D (olefins) especially with Baralyme and
NaOH and KOH containing absorbent
• compound A: renale tubulusnecrose (in rat but not in human
but β-lyase needed in both to produce reactive thiadacyl
intermediates)
• toxische concentratie: 110 ppm
• verse gasflow > 1 L noodzakelijk to prevent ?????

Toxiciteit: isoflurane en desflurane
• wegens de geringe metabolisatie de veiligste producten
• desflurane: keuzeproduct voor langdurige anesthesies
• No degradation by absorbent
• BUT CO production especially by Desflurane in excessively
dry absorbant ( first case of day) ( less with Iso and Enfl):
pulse oxym. may be fooled
Chronische toxiciteit
• mutageen ?: enkel anesthetica met dubbele bindingen
(divinyl ether, fluroxene, trichloorethyleen)
• cancerogeen: surveys: zeer twijfelachtig: iets meer kanker
(1.3x) bij vrouwen met chronische expositie
• teratogeen: ?

% increase above control women wives of exposed men
abortion major anomaly abortion major anomaly
Askrog 1970
Cohen 1971
Knill-Jones 1972
65
270
30
negative
-
160
170
-
-
negative
-
-
Rosenberg 1973
Corbett 1974
ASA 1974
Knill-Jones 1975
Cohen 1975
Pharoah 1977
70
-
30
40
-
negative
negative
190
60
negative
-
negative
-
-
negative
negative
80
-
-
-
30
negative
negative
-
Ericson 1979
Cohen 1980
Axelsson 1985
Hemminki 1985
Guirguis 1990
negative
160
negative
negative
98
negative
60
-
negative
124
-
50
-
-
130
-
negative
-
-
46

Xenon :
Xenon :

Xenon :
Allowed for clinical use since 2005 / since 2007 in a few other countries