GI hormones doc

ฮอร์โมนในระบบทางเดินอาหาร (Gastrointestinal hormones)
รองศาสตราจารย์ ดร.ศักนัน พงศ์พันธุ์ผู้ภักดี
ภาควิชาสรีรวิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
การควบคุมการทํางานของระบบทางเดินอาหาร
การควบคุมการทํางานของระบบทางเดินอาหาร (รูปที่ 1 และตารางที่ 1) แบ่งได้เป็น 5 แบบ ดังนี้
1. Endocrine regulation
เกิดจากมีสารจําเพาะในอาหารไปกระตุ้นตัวรับบนผิวเซลล์ต่อมไร้ท่อ ไม่ว่าจะเป็น chemoreceptor หรือ
osmoreceptor ให้เกิดการตอบสนองโดยการหลั่งฮอร์โมนเข้าสู่กระแสเลือด ไปออกฤทธิ์ที่อวัยวะเป้าหมายซึ่งอยู่ไกลออกไป
เช่น อาหารไขมันสามารถกระตุ้นเซลล์ต่อมไร้ท่อบริเวณลําไส้เล็กให้มีการหลั่งฮอร์โมน cholecystokinin (CCK) เข้าสู่กระแส
เลือด ซึ่งจะออกฤทธิ์กระตุ้นตับอ่อนให้มีการสร้างและหลั่งน้ําย่อยมากขึ้น
2. Paracrine regulation
เกิดจากสารที่หลั่งจากเซลล์ต่อมไร้ท่อในชั้น mucosa หรือ lamina propia ไปมีผลต่อการทํางานของเซลล์ข้างเคียง
ที่อยู่บริเวณเดียวกัน เช่น histamine ซึ่งหลั่งจาก enterochromaffin-like cell ในเนื้อเยื่อของกระเพาะอาหาร สามารถ
กระตุ้น parietal cells ซึ่งอยู่บริเวณใกล้กัน ให้มีการหลั่งกรดเพิ่มขึ้นได้
3. Autocrine regulation
สารที่หลั่งออกมาจากเซลล์ออกฤทธิ์ควบคุมการทํางานของเซลล์นั้นๆเอง เช่น transforming growth factor
alpha และ beta ซึ่งหลั่งจากเซลล์บุผิวลําไส้เล็ก จะกระตุ้นการพัฒนาของเซลล์ในลําไส้เล็ก จาก crypt cells ให้เป็น villi
cells
4. Juxtacrine regulation
ลักษณะการออกฤทธิ์คล้าย paracrine คือสารที่หลั่งออกมาจากเซลล์หนึ่ง ไปมีผลต่อการทํางานของเซลล์ข้างเคียง
แต่การควบคุมแบบ juxtacrine นั้น สารหนึ่งๆ สามารถควบคุมการทํางานของเซลล์ข้างเคียงได้หลายเซลล์ เช่น histamine ที่
หลั่งจาก mast cells ในชั้น lamina propia สามารถกระตุ้นให้มีการหลั่งน้ําและ electrolytes เข้าสู่ lumen มากขึ้น ทําให้
มี vasodilation เพิ่ม capillary permeability และเพิ่มการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบในทางเดินอาหาร
5. Neurocrine regulation
เป็นการควบคุมโดยสารสื่อประสาทที่หลั่งจากปลายประสาทในระบบทางเดินอาหาร เช่น vasoactive intestinal
peptide (VIP), neuropeptide Y, substance P โดยสารเหล่านี้จะมีผลต่อการหลั่งสารและการบีบตัวของทางเดินอาหาร
คุณสมบัติของฮอร์โมน
สารหนึ่งๆจะจัดว่าเป็นฮอร์โมนนั้น ต้องมีคุณสมบัติดังต่อไปนี้
1. สารนั้นจะถูกหลั่งจากเซลล์ไร้ท่อเข้าสู่กระแสเลือด เมื่อได้รับการกระตุ้นจากตัวกระตุ้นจําเพาะ โดยการจับกับตัวรับที่
ผิวเซลล์
2. เมื่อฉีดสารนั้นเข้าสู่กระแสเลือด ในปริมาณที่เท่ากับปริมาณสารนั้นในภาวะปกติ (physiologic dose) จะพบการ
ตอบสนองที่เซลล์เป้าหมาย ในลักษณะเดียวกันกับ endogenous stimulation
3. ยังคงมีการตอบสนองของเซลล์เป้าหมายต่อสารนั้น แม้ว่าจะได้รับการตัดเส้นประสาทที่ไปเลี้ยงบริเวณดังกล่าวแล้วก็
ตาม
4. การตอบสนองของเซลล์เป้าหมายจะไม่เกิดขึ้น เมื่อได้รับ specific antagonist ต่อ receptor ของสารนั้นที่เซลล์
เป้าหมาย
1

Neurocrine regulation
Paracrine regulation
Endocrine regulation
รูปที่ 1 แสดงการควบคุมการทํางานของระบบทางเดินอาหารแบบต่างๆ
ตารางที่ 1 แสดงสารคัดหลั่งเปปไทด์ที่หลั่งออกมาจากเซลล์ต่างๆ และลักษณะการควบคุมการทํางาน (Bray, 1994)
Hormone/Peptide Neurocrine Endocrine Paracrine
Vasoactive intestinal peptide (VIP) +
Substance P +
Calcitonin related peptide +
Neuropeptide +
Somotostatin + + +
Cholecystokinin (CCK) + +
Gastrin +
Secretin +
Gastric inhibitory peptide (GIP) +
Enteroglucagon + +
Motilin + +
Neurotensin ? + +
Guanylin + +
2

เซลล์ไร้ท่อในระบบทางเดินอาหาร (Enteroendocrine cells)
Enteroendocrine cells (EEC) คือเซลล์ที่ทําหน้าที่สร้างฮอร์โมนในระบบทางเดินอาหาร ปัจจุบันมีการค้นพบเซลล์
ประเภทนี้มากกว่า 15 ชนิด บริเวณเยื่อบุผิวทางเดินอาหาร ตั้งแต่กระเพาะอาหารไปจนถึงลําไส้ใหญ่ บางเซลล์สามารถสร้าง
ฮอร์โมนได้เพียงชนิดเดียว เช่น G cells สร้าง gastrin, S cells สร้าง secretin เป็นต้น เซลล์ที่สามารถสร้างสาร serotonin
(5-HT) ควบคู่ไปกับฮอร์โมนจะเรียกว่า enterochromaffin cells นอกจากนี้ยังมีเซลล์บางชนิดที่สามารถสร้างสารจําพวก
amines และ polypeptides ซึ่งอาจเรียกว่า APUD (amine precursor uptake and decarboxylase) หรือ
neuroendocrine cells
EEC ประกอบไปด้วย secretory granules จํานวนมาก ซึ่งภายในบรรจุสารที่จะหลั่งออกสู่ภายนอก โดยการกระตุ้นของ
chemical หรือ mechanical stimuli นอกจากนี้การหลั่งสารเหล่านี ้อาจถูกกระตุ้นโดยระบบประสาทได้ EEC สามารถแบ่ง
ได้เป็น 2 ชนิด ดังนี้
1. Open type เซลล์ชนิดนี้จะมี apical membrane ติดต่อโดยตรงกับโพรงอาหาร (gut lumen) ซึ่งจะเป็นบริเวณที่
มี receptor อยู่ ในขณะที่การหลั่งสารหรือฮอร์โมนจะเกิดขึ้นบริเวณ basolateral membrane ตัวอย่างของเซลล์
ชนิดนี้ เช่น G cells
2. Close type เซลล์ชนิดนี้จะไม่มีส่วนใดของเยื่อหุ้มเซลล์ที่ติดต่อกับโพรงอาหาร อาจฝังตัวอยู่ในชั้นเยื่อเมือก ตัวอย่าง
ของเซลล์ชนิดนี้ เช่น enterochromaffin-like cells ซึ่งหลั่ง histamine
ฮอร์โมนในระบบทางเดินอาหาร
ฮอร์โมนในระบบทางเดินอาหารสามารถแบ่งได้เป็นกลุ่มย่อย ตามความคล้ายคลึงกันของโครงสร้าง และการทํางาน ดังนี้
1. Gastrin family เช่น gastrin และ cholecystokinin (CCK)
2. Secretin family เช่น secretin, glucagon, glicentin, vasoactive intestinal peptide (VIP) และ gastric
inhibitory peptide (GIP)
3. Pancreatic polypeptide family เช่น pancreatic polypeptide, neuropeptide-Y และ peptide-YY
4. ฮอร์โมนอื่นๆ ที่ไม่สามารถจัดเข้ากลุ่มได้ เช่น motilin, guanylin เป็นต้น
Gastrin
Gastrin ถูกสร้างจาก G cells ซึ่งพบอยู่ใน mucosal glands บริเวณ antrum ของกระเพาะอาหาร และลําไส้เล็ก
ส่วนต้น นอกจากนี้ gastrin ยังพบได้ใน pancreatic islet ของตับอ่อนเด็กทารกในครรภ์ ต่อมใต้สมองส่วนหน้า
hypothalamus สมองส่วน medulla oblongata เส้นประสาทเวกัส และ sciatic nerve
โครงสร้างของ gastrin
Gastrin เป็น polypeptide hormone ที่มีโครงสร้างหลายแบบ อาจแบ่งตามความแตกต่างของโครงสร้างได้เป็น
1. Macroheterogeneity คือการที่ gastrin แต่ละแบบมีความแตกต่างกันในด้านของความยาวของสายโปรตีน หรือ
จํานวนของกรดอะมิโน
2. Microheterogeneity คือความแตกต่างของ residues ที่มาจับกับกรดอะมิโนตัวใดตัวหนึ่งในโครงสร้างโมเลกุล
Gastrin ถูกสร้างในรูปของ preprogastrin ซึ่งมีจํานวนกรดอะมิโน 101 ตัว หลังจากนั้นจะถูกตัดโดยเอนไซม์ได้เป็น 3
รูปแบบหลัก โดยในแต่ละแบบจะมีการเรียงตัวของกรดอะมิโนทางด้าน carboxy terminal เหมือนกัน ดังนี้
1. G-34 มีจํานวน 34 กรดอะมิโน สร้างจาก duodenal G cells เป็นหลัก
2. G-17 มีจํานวน 17 กรดอะมิโน สร้างจาก antral G cells เป็นหลัก
3. G-14 มีจํานวน 14 กรดอะมิโน
3

G-17 และ G-34 เป็นรูปแบบที่พบมากในกระแสเลือด แต่ G-17 จะมี potency สูงกว่าและมีปริมาณมากกว่า ส่วน G-34
จะมี half life ยาวกว่า โดย gastrin จะถูกทําให้หมดฤทธิ์ที่ไตและลําไส้เล็ก นอกจากความแตกต่างด้านความยาวของสาย
peptide แล้ว gastrin ยังมีรูปแบบที่เป็น sulfated และ nonsulfated form แต่ทั้ง 2 แบบมีความแรงเท่ากัน ทั้งนี้ gastrin
ทุกประเภทมีผลผ่านตัวรับที่มีชื่อว่า CCK-B (CCK-2/gastrin) receptor
รูปที่ 2 แสดงโครงสร้างของ gastrin และ cholecystokinin
Gastrin มีผลต่อการทํางานของกระเพาะอาหารในหลายด้าน ดังนี้
1. กระตุ้นการหลั่งกรดและเอนไซม์เปปซิน (pepsin)
2. กระตุ้นการเจริญเติบโตของเยื่อบุผิวกระเพาะอาหาร และลําไส้เล็ก (trophic action)
3. กระตุ้นการเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหาร และทําให้เกิดการปิดของ gastroesophageal junction
4. กระตุ้นการหลั่งฮอร์โมน insulin ภายหลังรับประทานอาหารโปรตีน
การควบคุมการหลั่ง gastrin
การหลั่งของ gastrin ขึ้นกับชนิดของอาหารในกระเพาะ ความเป็นกรดในกระเพาะ ระบบประสาทเวกัส และสารอื่นๆใน
เลือด พบว่าการยืดขยายของกระเพาะ และอาหารประเภทโปรตีน โดยเฉพาะกรดอะมิโน ชนิด tryptophan และ
phenylalanine สามารถกระตุ้นการหลั่ง gastrin ได้ นอกจากนี้การกระตุ้นประสาทเวกัส สามารถเพิ่มการหลั่ง gastrin ได้
โดยผ่านสารสื่อประสาท gastrin releasing peptide (GRP) ดังนั้นการควบคุมการหลั่งของ gastrin โดยผ่านเส้นประสาท
เวกัสจึงไม่สามารถยับยั้งได้ด้วย atropine พบว่าแคลเซียมและ epinephrine สามารถกระตุ้นการหลั่ง gastrin ได้
เช่นเดียวกัน
การหลั่งของ gastrin จะลดลงเมื่อมีความเป็นกรดในกระเพาะมากขึ้น (pH < 3) โดยผ่านการยับยั้งโดยตรงที่ G cells
และผ่านการกระตุ้นการหลั่ง somatostatin ซึ่งเป็นสารยับยั้ง gastrin ที่สําคัญ กลไกการยับยั้งการหลั่ง gastrin โดยกรด ถือ
เป็น negative feedback ที่สําคัญ นอกจากนี้พบว่ามีสารหรือฮอร์โมนหลายชนิดในเลือดที่สามารถยับยั้งการหลั่ง gastrin ได้
เช่น secretin, GIP, VIP, glucagon และ calcitonin อีกทั้งในภาวะอาการบางอย่างที่ parietal cells ถูกทําลาย เช่น โรค
โลหิตจางชนิดขาดวิตามิน B12 (pernicious anemia) พบว่าระดับของ gastrin เพิ่มขึ้นผิดปกติ
Zollinger-Ellison syndrome (ZES)
Zollinger-Ellison syndrome เป็นกลุ่มอาการที่มีอาการบ่งชี้ 3 ชนิด (triad syndrome) กล่าวคือ gastrinoma,
hypergastrinemia และ severe peptic ulcer disease โดย gastrinoma จะพบมากที่สุดที่ผนังของ duodenum
รองลงมาคือตับอ่อน เนื้องอกชนิดนี้มีขนาดเล็ก มักมองไม่เห็นจากการตรวจด้วย CT scan หรือ MRI
อาการและอาการแสดงที่พบได้ใน ZES เช่น เป็นแผลในกระเพาะที่รุนแรงและไม่ตอบสนองต่อการรักษา เมื่อส่องกล้อง
ทางเดินอาหารอาจพบมีแผลหลายแผล หรือเป็นแผลในบริเวณที่พบได้น้อย เช่น distal part duodenum หรือ jejunum
4

อาจมาด้วยอาการกรดไหลย้อน (gastroesophageal reflux disease; GERD) ท้องเสียรุนแรง หรือถ่ายเป็นมันลอย เนื่องจาก
ความเป็นกรดที่สูงจะทําให้เอนไซม์จากตับอ่อนเสียสภาพ การดูดซึมอาหารแย่ลงและทําให้น้ําหนักลดและขาดสารอาหารได้
การวินิจฉัยอาศัยอาการทางคลินิกและการตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น พบการเพิ่มสูงของระดับ gastrin ในเลือด หรือ
เมื่อทํา secretin test โดยการฉีด secretin ทางหลอดเลือดดํา พบว่าระดับ gastrin ไม่ลดลงอย่างที่ควรจะเป็น
Cholecystokinin (CCK)
CCK มีลักษณะของ macroheterogeneity และ microheterogeneity เช่นเดียวกับ gastrin prepro-CCK ซึ่งมี 114
กรดอะมิโน จะถูกตัดได้เป็นโครงสร้างขนาดเล็ก เช่น CCK-58, CCK-39, CCK-33, CCK-22, CCK-8, CCK-5 และ CCK-4 โดย
ทุกแบบจะมีการเรียงตัวของกระอะมิโน 5 ตัวสุดท้ายด้าน carboxy terminal เหมือน gastrin มีการ amidation ของ
กรดอะมิโนตัวสุดท้ายด้าน carboxy และมีการเติมหมู่ sulfate ที่กรดอะมิโนตัวที่ 7 (tyrosine) จากปลาย carboxy
มีการสร้าง CCK จาก I cells บริเวณเยื่อบุของ duodenum และ proximal jejunum นอกจากนี้ยังพบ CCK ได้ใน
เซลล์ประสาทบริเวณ terminal ileum และ cerebral cortex โดยเชื่อว่า CCK ในสมองเกี่ยวข้องกับการควบคุมความอยาก
อาหาร พบว่า CCK-8, CCK-22 และ CCK-33 เป็นสารหลักที่มีการหลั่งออกมาเมื่อถูกกระตุ้นโดยอาหาร ในขณะที่ CCK-4 จะ
เป็นชนิดที่หลั่งจาก pancreatic และ enteric nerves ส่วน CCK-8 และ CCK-58 จะพบในสมองเป็นหลัก
CCK ออกฤทธิ์ผ่าน receptor 2 ชนิดคือ CCK-A receptor ซึ่งพบในลําไส้เล็กและลําไส้ใหญ่ ส่วน CCK-B receptor ซึ่ง
พบในกระเพาะอาหารเป็นตัวรับ gastrin และที่พบในสมองรับ CCK มีผลต่อความอยากอาหาร การทํางานของ CCK จะอาศัย
การกระตุ้น phospholipase C ทําให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ inositol triphosphate (IP 3 ) และ diacyl glycerol (DAG) ซึ่ง
ก่อให้เกิดปฏิกิริยาการตอบสนองภายในเซลล์ต่อไป พบว่า CCK มีหน้าที่ทางสรีรวิทยาหลายอย่าง เช่น ทําให้ถุงน้ําดีหดตัว
sphincter of Oddi คลายตัว กระตุ้นการหลั่งเอนไซม์จากตับอ่อน ทํางานร่วมกับ secretin ในการเพิ่มการหลั่ง
bicarbonate จากตับอ่อน ยับยั้งการบีบตัวของกระเพาะ กระตุ้นการเจริญของ pancreatic tissues เพิ่มการหลั่ง
enterokinase มีส่วนช่วยในการหดตัวของ pyloric sphincter เพื่อป้องกันการไหลย้อนกลับของอาหารกลับสู่กระเพาะ และ
กระตุ้นการหลั่ง insulin และ glucagon
กลไกควบคุมการหลั่ง CCK
CCK จะถูกกระตุ้นให้หลั่งมากขึ้น โดยอาหารจําพวกไขมัน โปรตีน และกรดอะมิโน ส่วนอาหารคาร์โบไฮเดรตมีผลกระตุ้น
น้อยมาก พบว่ากรดไขมันและ monoglyceride เป็นตัวกระตุ้นที่ดีที่สุด ในขณะที่ triglyceride ไม่มีผลในการกระตุ้น เมื่อมี
ระดับ CCK สูงขึ้น จะมีการหลั่งเอนไซม์จากตับอ่อนออกมามากขึ้น ทําให้เกิดการย่อยอาหาร และเพิ่มปริมาณสารอาหารใน
ลําไส้ ก่อให้เกิดการกระตุ้นการหลั่ง CCK กลไกดังกล่าวเป็น positive feedback ของการหลั่ง CCK ซึ่งจะหยุดลงเมื่ออาหาร
เคลื่อนที่เข้าสู่ลําไส้ส่วนถัดไป
นอกจากนี้แล้ว การหลั่ง CCK ยังถูกควบคุมโดยสารอีก 2 ชนิด คือ CCK-releasing peptide ซึ่งสร้างจาก paracrine
cells บริเวณเยื่อบุลําไส้เล็ก และ monitor peptide ซึ่งสร้างจาก pancreatic acinar cells สารควบคุมทั้ง 2 ชนิดนี้ถูกหลั่ง
โดยผ่านการกระตุ้นจากสารอาหารโปรตีนและไขมัน และโดยการกระตุ้นจากระบบประสาทในช่วง cephalic phase และ
gastric phase ในช่วงเหล่านี้ CCK-releasing peptide และ monitor peptide จะจับกับ receptor บนผิวของ I cells ทํา
ให้มีการหลั่งออกของ CCK สารควบคุมทั้ง 2 ชนิดนี้จะถูกทําลายโดยเอนไซม์ trypsin จากตับอ่อน ดังนั้นหากมีอาหารโปรตีน
ปริมาณมากในทางเดินอาหาร CCK-releasing peptide และ monitor peptide จะถูกทําลายโดย trypsin น้อยลง ทําให้
CCK มีการหลั่งมากขึ้น แต่เมื่ออาหารโปรตีนได้รับการย่อยโดยสมบูรณ์และถูกดูดซึมแล้ว เอนไซม์ trypsin ที่มีมากเกินพอจะ
ทําลาย CCK-releasing peptide และ monitor peptide ทําให้การหลั่ง CCK ลดลง
5

Secretin
Secretin เป็นฮอร์โมนเปปไทด์ที่ประกอบไปด้วย 27 กรดอะมิโน ถูกสร้างจาก S-cells บริเวณ mucosal gland ของ
duodenum และ jejunum ฮอร์โมน secretin มีโครงสร้างคล้ายกับฮอร์โมนอื่นๆ ใน secretin family เช่น glucagon,
gastric inhibitory peptide (GIP), glucagon-like peptide (GLP) และ vasoactive intestinal peptide (VIP)
Secretin มีฤทธิ์กระตุ้นการหลั่ง bicarbonate จาก ductal cells ของตับอ่อน และท่อน้ําดี ทําให้น้ําย่อยจากตับอ่อนมี
ปริมาณมากขึ้นและมีความเป็นด่าง และมีส่วนช่วยในการเพิ่ม bile flow หน้าที่ดังกล่าวเป็นการทํางานร่วมกันกับ CCK และ
acetylcholine ฤทธิ์ของ secretin มีผลผ่าน cAMP ทําให้มีการกระตุ้น cystic fibrosis transmembrane regulator
-
(CFTR) ซึ่งเป็น chloride channel ที่ apical membrane และ Na/HCO 3 cotransporter ที่ basolateral membrane
ส่งผลให้มีปริมาณ chloride ion ใน lumen และ bicarbonate ion ในเซลล์เพิ่มขึ้น อันนําไปสู่การขนส่ง chloride เข้าเซลล์
แลกกับ bicarbonate โดยผ่าน Cl - / HCO - 3 exchanger ที่ apical membrane
นอกจากนี้ secretin ยังมีหน้าที่ทางสรีรวิทยาอีกหลายอย่าง เช่น กระตุ้นการหลั่ง pancreatic enzyme ยับยั้งการหลั่ง
gastrin (แต่ไม่มีผลลด gastrin ที่หลั่งมาอย่างผิดปกติจาก gastrinoma ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น) และกรดจากกระเพาะอาหาร
ลด gastric emptying และยับยั้งการหดตัวของลําไส้เล็ก
กรดที่เข้าสู่ลําไส้เล็กส่วนต้น เป็นตัวกระตุ ้นการหลั่ง secretin ที่สําคัญที่สุด โดยจะเริ่มมีการหลั่งเมื่อ pH ใน duodenum
ต่ํากว่า 4-4.5 นอกจากนี้การหลั่ง secretin ยังอาจกระตุ้นได้โดยอาหารประเภทโปรตีน กรดไขมัน และ bile acid พบว่า
GABA สามารถกระตุ้นการหลั่ง secretin ได้ขณะที่ somatostatin และ Met-enkephalin ยับยั้ง จากการศึกษาใน
สัตว์ทดลอง พบว่าการหลั่งของ secretin โดยการกระตุ้นจากกรดนั้น อาจทํางานผ่าน secretin releasing peptide ซึ ่งเป็น
กลไก feedback control ของการหลั่ง secretin
Vasoactive intestinal peptide (VIP)
VIP มีโครงสร้างเป็นเปปไทด์สายตรง ประกอบไปด้วยกรดอะมิโน 28 ตัว พบในเซลล์ประสาทของระบบ enteric nervous
system ทั้ง myenteric และ submucosal plexus นอกจากนี้ยังพบในสมองและ autonomic nervous system จะมีการ
หลั่ง VIP มากขึ้นเมื่อมีการยืดขยายของหลอดอาหารและกระเพาะอาหาร เมื่อมีการกระตุ้น preganglionic
parasympathetic fiber และเมื่อมีอาหารไขมันหรือ ethanol ใน duodenum แต่กลูโคสและกรดอะมิโนจะไม่มีผลต่อการ
หลั่ง VIP
VIP จัดเป็น potent vasodilating agent นอกจากนี้ VIP สามารถกระตุ้นการหลั่งน้ําและ electrolyte จากตับอ่อน ลําไส้
เล็กและทางเดินน้ําดี เพิ่ม bile flow และการหลั่งเอนไซม์จากตับอ่อนยับยั้งการหลั่งกรดและ pepsin ทําให้ circular
smooth muscle คลายตัว (รวมถึง lower esophageal sphincter และ internal anal sphincter) และทําให้
longitudinal muscle หดตัว
VIPoma
เนื้องอกกลุ่ม non beta cell pancreatic tumor (VIPoma) ทําให้เกิดการหลั่ง VIP จํานวนมากเข้าสู่กระแสเลือด ทําให้
ผู้ป่วยมีอาการท้องเสียเป็นน้ําอย่างรุนแรง (profuse water diarrhea) มี profound hypotension ร่วมกับมีความผิดปกติ
ของ electrolyte ในเลือด อาจเรียกกลุ่มอาการนี้ว่า pancreatic cholera หรือ watery diarrhea-hypokalemiaachlorhydria
(WDHA) syndrome
Somatostatin
Somatostatin (growth hormone inhibitory hormone) ถูกค้นพบครั้งแรกที่สมองส่วน hypothalamus นอกจากนี้ยัง
ถูกสร้างจาก delta cells ใน pancreatic islet เยื่อบุกระเพาะอาหารและลําไส้ vagus nerve และเซลล์ประสาทใน
6

myenteric plexus โครงสร้างของ somatostatin มี 2 รูปแบบ คือ somatostatin-14 ซึ่งพบมากในสมองและ
somatostatin-28 ซึ่งพบเป็นส่วนใหญ่ในทางเดินอาหาร โดยจะถูกหลั่งออกมาปริมาณมากเข้าสู่โพรงอาหารมากกว่าที่จะเข้าสู่
กระแสเลือด การหลั่งออกของ somatostatin จะเพิ่มขึ้นเมื่อมีความเป็นกรดในกระเพาะสูง และถูกกระตุ้นได้โดยสารหลาย
ชนิด เช่น acetylcholine, GRP, VIP, GIP, secretin, CCK และ gastrin
พบว่า somatostatin เป็นสารยับยั้งการหลั่งกรดที่สําคัญ นอกจากนี้พบว่า somatostatin มีฤทธิ์ต่ออวัยวะต่างๆ มากมาย
เช่น ยับยั้งการหลั่ง pepsin ยับยั้งการหลั่ง growth hormone และ TSH ยับยั้งการดูดซึม calcium, glucose, triglyceride
และ amino acids ยับยั้งการหลั่งน้ําและ electrolyte จากลําไส้เล็ก ลดการเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหารและลําไส้เล็ก ลด
ปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงทางเดินอาหารผ่าน celiac และ mesenteric arteries ยับยั้งการทํางานของตับอ่อนทั้งในส่วน
exocrine และ endocrine function และ somatostatin ยังสามารถยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนในทางเดินอาหารได้หลายชนิด
เช่น gastrin, secretin, CCK, GIP, VIP, motilin และ neurotensin
จากผลการทํางานของ somatostatin จึงได้มีการนํา somatostatin analog หรือ octreotide มาใช้รักษาโรคในทางคลินิก
อาทิ acromegaly, secretory diarrhea, dumping syndrome (ภาวะอาหารผ่านกระเพาะเข้าสู่ลําไส้เร็วเกินไป),
carcinoid syndrome (ภาวะอาการหน้าแดงท้องเสียจากเนื้องอกคาร์ซินอยด์ทําให้เกิดการหลั่งฮอร์โมนผิดปกติ), portal
hypertension และ cirrhosis (โรคตับแข็ง)
Incretin
Incretin คือกลุ่มของฮอร์โมนที่สร้างและหลั่งจากทางเดินอาหาร เมื่อมีการรับประทานอาหารเข้าไป โดยฮอร์โมนเหล่านี้มี
ผลเพิ่มการหลั่ง insulin จากตับอ่อนในภาวะที่มีระดับน้ําตาลในเลือดเป็นปกติหรือสูง การค้นพบฮอร์โมนกลุ่ม incretin เกิด
จากการทดลองที่พบว่าระดับ insulin รวมในเลือดเมื่อได้รับกลูโคสทางกระแสเลือด มีค่าสูงกว่าเมื่อเทียบกับการได้รับกลูโคส
ทางเส้นเลือดดํา ทําให้นักวิทยาศาสตร์ตั้งข้อสังเกตว่าน่าจะมี enteric factors บางอย่างมากระตุ้นการหลั่ง insulin ปัจจุบัน
พบว่ามีฮอร์โมนในกลุ่มนี้หลายตัว เช่น CCK, GIP และ GLP
Gastric inhibitory peptide (GIP)
GIP เป็นเปปไทด์ฮอร์โมนที่ประกอบไปด้วยกรดอะมิโน 42 ตัว สร้างจาก K cells บริเวณเยื่อบุผิวของ duodenum และ
jejunum และถูกทําลายโดยเอนไซม์ dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) สารอาหารจําพวกคาร์โบไฮเดรต และไขมันจัดเป็น
ตัวกระตุ้นที่สําคัญในการหลั่ง GIP โดยอาหารไขมันสามารถกระตุ้นการหลั่ง GIP ได้มากกว่าและเป็นระยะเวลานานกว่า ผล
การทดลองในสัตว์ พบว่า GIP สามารถยับยั้งการหลั ่งกรดจากกระเพาะอาหารโดยการยับยั้ง parietal cells โดยตรง หรือโดย
การกระตุ้นการหลั่ง somatostatin และสามารถลด gastric motility ได้ อย่างไรก็ตามผลของ GIP ต่อกระเพาะอาหารใน
มนุษย์มีน้อย และต้องการระดับ GIP ที่สูงกว่า physiologic dose พบว่าหน้าที่ที่สําคัญที่สุดของ GIP ในมนุษย์คือการเพิ่มการ
หลั่ง insulin จากตับอ่อน ในภาวะที่มีระดับน้ําตาลในเลือดปกติหรือสูง จึงมีการเรียก GIP ในอีกชื่อหนึ่งว่า glucosedependent
insulinotropic polypeptide นอกจากนี้ GIP ยังส่งเสริมการทํางานของ insulin โดยการยับยั้ง
gluconeogenesis (กระบวนการสร้างกลูโคสใหม่) และ glucagon-induced glycogenolysis (กระบวนการเปลี่ยน
glycogen เป็นกลูโคส) ที่ตับ
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
GLP-1 เป็นสารเปปไทด์ที่ประกอบไปด้วย 30 กรดอะมิโน สร้างจากการตัดของ proglucagon ใน L cells ซึ่งพบที่
ileum, colon, pancreatic alpha cells, pituitary gland และเซลล์ประสาทในสมองส่วน hypothalamus ถูกทําลายโดย
เอนไซม์ dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) GLP-1 จัดเป็น incretin ที่มีฤทธิ์แรงที่สุดในการเพิ่มการหลั่ง insulin
7

นอกจากนี้ GLP-1 ยังมีผลต่อร่างกายในด้านอื่นๆ เช่น เพิ่มการสร้าง insulin กระตุ้นการเพิ่มจํานวนของ beta-cells ในตับ
อ่อน ยับยั้งการหลั่ง glucagon เพิ่ม insulin sensitivity ลด food intake ลด gastric emptying และส่งเสริมการทํางาน
ของหัวใจให้ดีขึ้น จากหน้าที่ดังกล่าวข้างต้นจึงมีความพยายามในการพัฒนายาที่ออกฤทธิ์เป็น GLP-1 agonist (เช่น
Exenatide) หรือ DDP-IV inhibitors (เช่น Sitagliptin) เพื่อนํามาใช้ในการรักษาผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2
ตารางที่ 2 แสดงคุณสมบัติและหน้าที่ของ GIP และ GLP-1
GIP
Characteristics
Peptide
42 amino acids
Released from… K cells-duodenum
Active form
Single bioactive form
Inactivated by…
DPP-IV
Physiological actions
Insulin secretion
Insulin biosynthesis
Beta cell proliferation
Glucagon secretion
Food intake
GI motility
Cardiac function
Bone resorption
In type 2 diabetes
Secretion
Response
Stimulated
-
Promoted
-
-
-
Inhibition
-
Normal
Impaired
GLP-1
30 amino acids
L cells-ileum and colon
Two bioactive forms: (7-37) and (7-36) amid
DPP-IV
Stimulated
Stimulated
Promoted
Inhibited
Reduced
Participates in the ileal brake
Improvement
Inhibition
Reduced
Preserved
Glicentin
Glicentin เป็นสารเปปไทด์ที่ประกอบด้วย 65 กรดอะมิโน สร้างจาก proglucagon ภายใน L cells พร้อมกับ GLP-1
และ GLP-2 มีฤทธิ์กระตุ้นการหลั่ง insulin ยับยั้งการหลั่งกรด และควบคุมการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร
Glucagon
Glucagon เป็นสารเปปไทด์ที่ประกอบไปด้วย 29 กรดอะมิโน สร้างที่ alpha cell ใน pancreatic islet มีผลตรงข้ามกับ
insulin กล่าวคือ เพิ่มน้ําตาลในเลือดโดยกระบวนการ gluconeogenesis และ glycogenolysis ที่ตับ จนอาจจะเกิดภาวะ
น้ําตาลในเลือดสูง (hyperglycemia)
Glucagonoma
Glucagonoma เป็นเนื้องอกของ islet cells ในตับอ่อน โดยร้อยละ 70-80 ของผู้ป่วยเป็นมะเร็ง glucagonoma อาจ
เรียกอีกชื่อหนึ่งว่า 4D syndrome เนื่องจากมีอาการและอาการแสดงที่สําคัญ คือ Dermatitis, Deep vein thrombosis,
Diabetes mellitus และ Depression ระดับ glucagon ที่สูงทําให้กระบวนการ gluconeogenesis และ glycogenolysis
8

เกิดมาก ทําให้ระดับน้ําตาลในเลือดสูงและเป็นเบาหวานได้ นอกจากนี้ผลของ glucagon ต่อการเพิ่มขึ้นของ energy
expenditure และเมแทบอลิซึมของโปรตีนและไขมัน ทําให้ผู้ป่วยน้ําหนักลดและมีภาวะซีด พบว่าระดับ glucagon ที่สูงทําให้
ระดับของ niacin (vitamin B 3 ) และแร่ Zinc ที่บริเวณผิวหนังลดลง ทําให้ผิวหนังเกิดการอักเสบและตายเป็นลักษณะที่
เรียกว่า necrolytic migratory erythema และเนื้องอกชนิดนี้สามารถสร้าง coagulation factor X ทําให้เพิ่มความเสี่ยงต่อ
การเกิดลิ่มเลือดอุดตันที่เส้นเลือดดําบริเวณขา (deep vein thrombosis) การวินิจฉัยอาศัยการตรวจระดับ glucagon ใน
กระแสเลือดและการตรวจทางรังสีวิทยา เช่น CT scan หรือ MRI สําหรับวิธีการรักษาในปัจจุบัน ให้ยา somatostatin
analog (เช่น octreotide) ยาที่มีฤทธิ์ทําลายเซลล์มะเร็ง (เช่น doxorubicin) ถ้าอาการรุ่นแรงมากอาจต้องผ่าตัดนําตับอ่อน
บางส่วนออก
เนื้องอกของ enteroendocrine cells
เนื้องอกของ enteroendocrine cells เป็นเนื้องอกที่พบไม่บ่อยมากในทางคลินิก ผู้ป่วยมาพบแพทย์ด้วยอาการและ
อาการแสดงที่เกิดจากฮอร์โมนที่มากกว่าปกติ พบว่าร้อยละ 50 ของ EEC tumors เป็นชนิด gastrinoma รองลงมาร้อยละ
25 คือ glucagonoma และอื่นๆ ซึ่งพบน้อยมาก ได้แก่ VIPoma หรือ neurotensinoma
Motilin
Motilin มีโครงสร้างเป็นเปปไทด์สายตรงซึ่งประกอบด้วย 22 กรดอะมิโน สร้างจาก M cells และ enterochromaffin
cells ใน duodenum และ jejunum motilin ทํางานผ่าน G protein-coupled receptor บน enteric nerves บริเวณ
กระเพาะอาหารและ duodenum ทําให้เกิดการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบที่ผนังลําไส้ พบว่าระดับ motilin ในกระแสเลือดจะ
เพิ่มขึ้นเป็นวงจร ทุกๆ 90-100 นาทีในช่วง interdigestive state และเชื่อว่า motilin เป็นสารสําคัญในการควบคุม
migrating motor complex (MMC)
การรับประทานอาหารและฮอร์โมน somatostatin จะยับยั้งการหลั่งของ motilin ในขณะที่การกระตุ้น vagus nerve
และ bombesin จะเพิ่มการหลั่ง พบว่ายาปฏิชีวนะที่ชื่อ erythromycin สามารถจับกับ motilin receptor ได้ ส่งผลให้การ
เคลื่อนไหวของทางเดินอาหารเพิ่มขึ้น
Guanylin
Guanylin เป็นสารเปปไทด์ที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 15 ตัว สร้างจาก Paneth cells ซึ่งเป็น endocrine cells
บริเวณ crypts of Lieberkuhn ของลําไส้เล็ก guanylin ออกฤทธิ์ผ่าน C type guanylyl cyclase ทําให้เกิดการเพิ่มขึ้น
ของ cGMP ภายในเซลล์ ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการทํางานของ CFTR ทําให้มีการหลั่ง chloride ion ออกสู่ intestinal
lumen มากขึ้น ส่วนใหญ่แล้ว guanylin จะออกฤทธิ ์ในลักษณะของ paracrine regulation นอกจากนี้ยังพบ guanylin
receptor ที่ไต ตับ และระบบสืบพันธ์เพศหญิง จึงเชื่อว่า guanylin อาจมีผลทาง endocrine regulation ในการควบคุมการ
เคลื่อนที่ของสารน้ําในอวัยวะเหล่านี้ด้วย พบว่า heat stable enterotoxin ของแบคทีเรียสายพันธุ์ Escherichia coli
(E.coli) มีโครงสร้างที่คล้ายกันกับ guanylin ทําให้สามารถจับกับ guanylin receptor และกระตุ้นให้เกิดอาการท้องเสียได้
Pancreatic polypeptide family
Pancreatic polypeptide family ประกอบด้วยสารเปปไทด์ 3 ชนิดที่มีโครงสร้างคล้ายกัน และมีจํานวนกรดอะมิโน 36
ตัวเท่ากัน คือ pancreatic polypeptide, peptide YY และ neuropeptide Y
1. Pancreatic polypeptide --- สร้างจากเซลล์ในตับอ่อน ลําไส้เล็กส่วน ileum และลําไส้ใหญ่ จะถูกหลั่งเมื่อมีการ
กระตุ้นเส้นประสาทเวกัส มีการยืดขยายของกระเพาะ และการกระตุ้นโดยกลูโคส ไขมันและกรดอะมิโนในลําไส้เล็ก
9

ผลการออกฤทธิ์ของ pancreatic polypeptide ในมนุษย์ยังไม่แน่ชัด แต่เชื่อว่ามีผลยับยั้งการหลั่งเอนไซม์และ
bicarbonate จากตับอ่อน
2. Peptide YY (PYY) --- สร้างจาก L cells ใน ileum และ colon ผลของอาหารต่อการหลั่งของ PYY ยังเป็นข้อ
ถกเถียง แต่เชื่อว่าสามารถถูกกระตุ้นได้โดยอาหารไขมัน กลูโคส และ hydrolyzed protein มีฤทธิ์ยับยั้ง vagalmediated
gastric acid secretion และ gastric emptying ยับยั้งการหลั่งเอนไซม์และสารน้ําจากตับอ่อน ลดการ
เคลื่อนไหวของลําไส้เล็ก และยับยั้งความรู้สึกอยากอาหาร
3. Neuropeptide Y --- พบในระบบประสาทส่วนกลาง ในสมองส่วน cerebral cortex, hypothalamus และ
caudate nuclei และระบบประสาทส่วนปลาย เช่น postganglionic sympathetic nervous system และ
myenteric plexus ถูกหลั่งจากปลายประสาทเมื่อมีการกระตุ้นระบบประสาท sympathetic และเมื่อรับประทาน
อาหาร มีฤทธิ์ทําให้เกิด vasoconstriction และมีการลดลงของ blood flow ยับยั้งการหลั่งสารน้ําและ
electrolyte จากลําไส้เล็ก ยับยั้งการหลั่งสารน้ําและน้ําย่อยจากตับอ่อน และกระตุ้นความรู้สึกอยากอาหาร
References
1. ดวงพร ทองงาม. เอกสารประกอบการสอน เรื่องการควบคุมการทํางานของระบบทางเดินอาหาร.
2. Ganong WF. Review of Medical Physiology. 24 th ed. New York: McGraw-Hill Book Companies 2012.
3. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 13 th ed. Philadelphia: Elsevier Inc. 2015.
4. Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology. Updated edition. 2 nd ed. Philadelphia. Elsevier Inc. 2011.
5. Koeppen BM, Stanton BA. Berne and Levy Physiology. 6 th ed. Philadelphia. Elsevier Inc. 2009.
6. Felig P, Frohman L. Endocrinology and Metabolism. 4 th ed. New York: McGraw-Hill Inc. 2001.
7. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison’s principles
of Internal Medicine. 18 th ed. New York: McGraw-Hill Companies Inc. 2011.
8. ต่อศักดิ์ อินทรไพโรจน์. บทบาททางสรีรวิทยาของเกรลิน.วารสารไทยไภษัชยนิพนธ์ 2549: 3 ; 1-18.
9. Tritos NA, Kokkotou EG. The physiology and potential clinical applications of ghrelin, a novel peptide
hormone. Mayo Clin Proc 2006 ; 81(5) : 653-60.
10. Martynska L, Wolinska-Witort E, Chmielowska M, Bik W, Baranowska B. The physiologic role of orexins.
Neuroendocrinology Letter 2005; 26(3) : 289-92.
10