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Lección 14
Bioquímica metabólica
Síntesis de eicosanoides
Generalidades
Los eicosanoides son un tipo de lípidos muy activos fisiológicamente que
actúan a través de receptores por lo que se les considera casi hormonas, al
tener actividad muy parecida.
Los eicosanoides controlan múltiples procesos fisiológicos y celulares. Se les
llama así porque todos derivan del ácido araquidónico: un ácido de 20
carbonos (eicosanoico).
Tenemos 2 tipos de eicosanoides:
− Cíclicos
− Acíclicos
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Leucotrienos
Eicosanoides cíclicos
Descripción
Prostaglandinas
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Tromboxanos
Son un tipo de compuestos lipídicos así denominados porque se descubrieron
como secreciones glandulares prostáticas. Hoy el nombre se mantiene a pesar
de ser inapropiado, ya que son producidas por todo tipo de células.
Son producidas, secretadas por las células (no existe almacenamiento),
actúan desde fuera, e inmediatamente se degradan.
Tienen todas características estructurales comunes:
1. Todas tienen 20 átomos de carbono.
2. Son hidroxiácidos grasos (al menos tienen un grupo OH).
3. Tienen carácter insaturado.
4. Todas tienen un ciclo pentano en su estructura.

Bioquímica metabólica
Prostaglandina tipo
Se pueden considerar derivadas estructurales de lo que se llamaría ácido
prostanoico. Este ácido no existe pero se considera precursor estructural de
las prostaglandinas.
Todas las prostaglandinas tendrán en el C15 un grupo hidroxilo, y dependiendo
de los sustituyentes del ciclo pentano en las posiciones 9 y 11 tendremos las
diferentes familias de prostaglandinas. La más importante es la familia E.
Las prostaglandinas tipo E tienen un oxígeno en posición 9 y un hidroxilo en
posición 11.
Prostaglandina E
Dentro de cada clase de prostaglandinas todas son insaturadas, pero
dependiendo del nº de dobles enlaces que presenten en las cada cadena
lateral, pertenecerán a las series 1, 2 ó 3. Las prostaglandinas importantes son
de serie 2, es decir, tienen 2 insaturaciones.
Insaturación en posición
5=6 (cis)
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Insaturación en posición
13=14 (trans)
La clase la definen los sustituyentes en el ciclo pentano mientras que la serie la
definirán los dobles enlaces.
La prostaglandina más importante en el organismo es la prostaglandina de
clase E, serie 2.
Prostaglandina E2

Prostaciclinas
Bioquímica metabólica
Las prostaciclinas tienen también una estructura cíclica pero tienen un ciclo
extra, de manera que son muy similares a las prostaglandinas pero con un ciclo
más.
La más importante en el organismo es tan similar a las prostaglandinas que se
denomina “prostaglandina I” (PG I2). También es de serie 2.
Prostaglandina I2
Las prostaciclinas tienen la función de ser antiagregantes plaquetarios.
Tromboxanos
Los tromboxanos (TX) van a tener una estructura también análoga a las
prostaglandinas con la única diferencia que en vez de un ciclo pentano tendrán
un ciclo oxano.
El más importante del organismo es el tromboxano A2 (TX A2).
Tromboxano A2
Su función mas importante es la de ser agregantes plaquetarios.
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Bioquímica metabólica
Síntesis de eicosanoides cíclicos
La síntesis de estos compuestos parte de ácido araquidónico que lo
obtenemos de la dieta, aunque también lo podemos sintetizar a partir de ácido
linoleico, y lo podemos obtener de triglicéridos, fosfolípidos (fosfatidil inositol).
Para la síntesis de los eicosanoides cíclicos se precisa una enzima
denominada prostaglandina sintasa. Es una enzima presente en todas las
células unida a la membrana del retículo. Tiene dos actividades enzimáticas:
Ciclooxigenasa (COX) Hidroperoxidasa
1. En primer lugar actúa la COX, formando un ciclo pentano en el
araquidónico, en forma de endoperóxido cíclico, quedando también un
hidroperóxido en las cadenas laterales. Al compuesto resultante se le
denomina prostaglandina G2.
2. En el siguiente paso actúa la hidroperoxidasa que se encarga de
romper el hidroperóxido, quedando ya las cadenas laterales muy
similares a las de los eicosanoides cíclicos.
El hidroxiperóxido se libera como agua, por lo que necesitamos un
agente reductor (glutatión ó NADH+H + ). A estos compuestos
intermediarios los denominamos hidroperóxidos cíclicos ó
prostaglandina H2.
A partir de este paso se da síntesis preferencial dependiendo de cada tipo
de célula. En la mayor parte de las células se sintetizan prostaglandinas para
lo que se necesitan diversos tipos de enzimas.
En el endotelio vascular se formarán fundamentalmente prostaciclinas
(antiagregante) y en plaquetas y pulmón, tromboxanos (coagulante).
La COX es la enzima más importante, existiendo dos isoenzimas importantes:
− COX-1. Está presente en todo tipo de células.
− COX-2. En condiciones normales es indetectable y aumenta en
procesos inflamatorios, infecciosos, etc… Esta presente sobre todo en
intestino, epitelios generales y macrófagos.
− COX-3. Se postula que existe en cerebro, y actualmente se investiga
acerca de ello.
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Bioquímica metabólica
Regulación del metabolismo de eicosanoides
Los eicosanoides se secretan continuamente en pequeña cantidad, pero en
algunos casos se potencia su síntesis. Estos casos son excitación nerviosa,
traumatismos graves… Siempre que se secrete adrenalina se potenciará la
síntesis de eicosanoides, asi como en situaciones de infección… En general
se potenciará la síntesis de eicosanoides en situaciones agresivas para el
organismo.
El ácido araquidónico (AA), o bien los ácidos grasos esenciales se pueden
obtener de dos formas para iniciar la síntesis de eicosanoides:
1. Degradando fosfolípidos (fundamentalmente fosfatidilinositol)
mediante la fosfolipasa A2. Esto liberaría además de la forma liso del
fosfolípido, el ácido graso.
2. Ingiriéndolos en la dieta.
Por tanto, tenemos un control a nivel de la fosfolipasa A2. Esta enzima es
activada por:
− Calcio
− Catecolaminas (fundamentalmente adrenalina) [Activación más
importante]
Es inhibida por:
− Antiinflamatorios de naturaleza esteroidea (fundamentalmente
corticoides) [Inhibición más importante]
− Anestésicos locales
A partir del AA se sintetizan las prostaglandinas (G2)
Otra regulación importante es la de COX, la cual se inhibe por:
− Compuestos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Como la
aspirina, el ibuprofeno…
La prostaglandina sintasa es inhibida específicamente por nicotina que
inhibe la producción de prostaciclinas.
Los antihistamínicos inhiben la producción de prostaciclinas.
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Bioquímica metabólica
Catabolismo de los eicosanoides
Prostaglandinas
Las prostaglandinas tienen una vida media muy corta (1 min.
aproximadamente). Al cabo de este minuto se degradan. Se pueden degradar
en todo tipo de células, pero la degradación más importante se da en el pulmón.
1. El primer paso de la degradación consiste en oxidar el OH de posición
15 común a todas las prostaglandinas a un grupo ceto. La enzima
encargada es una prostaglandina-deshidrogenasa. ¿libera poder
reductor?
2. El siguiente paso de la degradación es la reducción del doble enlace
13=14. La enzima encargada es la prostaglandina-reductasa.
Con estos dos pasos, las prostaglandinas pierden casi toda su actividad
biológica. Este compuesto resultante tiene una vida media muy corta de unos
8 minutos, a pesar de carecer de actividad biológica. Una vez hecho esto, este
compuesto es degradado por beta-oxidación hacia otros productos.
Tromboxanos
En el caso de los tromboxanos, tienen una vida media de 20-30 segundos. Al
cabo de ese tiempo se transforman prácticamente en una molécula casi igual
(TX B2) que es inactiva biológicamente. El TX B2 se degrada igual que las
prostaglandinas.
Fisiología de los eicosanoides
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son sintetizadas por todas las células del organismo, y
una vez sintetizadas no se almacenan, sino que se secretan.
Una vez secretadas actúan como las hormonas, a través de receptores, que
normalmente estarán sobre la propia célula que las ha producido (efecto
autocrino). O bien sobre células muy próximas (efecto paracrino). Es decir,
se comportan como si fueran hormonas locales.
Los receptores para prostaglandinas están asociados en su actuación a la
adenilato-ciclasa de manera que el efecto de la prostaglandina será activarla
o inhibirla, alterando la concentración de AMPc.
Algunos otros receptores están asociados a la fosfolipasa C, normalmente
activándola.
La prostaglandina aumenta o disminuye la actividad de la adenilato-ciclasa, o
bien que active la fosfolipasa C, depende del tipo de prostaglandina, o de la
dosis aplicada de prostaglandina, o incluso del tejido donde actúe, etc…
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Bioquímica metabólica
− Aparato reproductor. Aunque se descubrieron relacionadas con la
próstata, no se conocen funciones relacionadas con esta, en cambio si
se conocen efectos en mujeres, como que potencian la contracción de
la musculatura lisa del útero, fundamentalmente en el final del
embarazo y en el momento del parto. También son responsables en
abortos espontáneos.
− Aparato digestivo. Inhiben secreción gástrica tanto a nivel de HCl
como a nivel de enzimas. Esto tiene también una utilidad clínica
importante sobre todo en el tratamiento de úlceras gástricas.
En cuanto al intestino, activan la secreción intestinal, tanto las
enzimas propias intestinales, como las enzimas pancreáticas, etc…
También aumenta el paso del agua al intestino de forma que
administradas como fármacos causan diarreas ya que esta agua tiene
que ser eliminada.
− Aparato cardiovascular. Son vasodilatadores, disminuyendo la
presión sanguínea por lo que tienen utilidad clínica para tratar
hipertensos
− Aparato respiratorio. Son broncodilatadores, por lo que se
administran a pacientes con procesos asmáticos
Las prostaglandinas también inducen inflamación, así como aumentan la
sensación dolorosa. En dosis altas producen dolor, y en dosis bajas
potencian el efecto de las sustancias que producen dolor. También inducen
fiebre, aumentando la temperatura corporal.
La fisiología de las prostaglandinas nos permite averiguar como los
antiinflamatorios reducen la inflamación y la fiebre, ya que inhiben la
producción de prostaglandinas.
También explica como algunos antiinflamatorios pueden producir daños
gástricos, ya que al frenar la producción de prostaglandinas se frena su
efecto de inhibición de producción de ácido.
La nicotina descompensa la producción de prostaglandinas/tromboxanos,
generando más propensión a los trombos. En cambio los antihistamínicos
inhiben la producción de tromboxanos creando el efecto contrario.
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Prostaciclinas
Bioquímica metabólica
Las prostaciclinas se producen en el endotelio vascular y su efecto se da
sobre todo en los vasos sanguíneos y en las plaquetas.
Las prostaciclinas activan la adenilato ciclasa y aumentan el nivel de AMPc.
Tienen efecto sobre la agregación plaquetaria (la inhiben), y dilatan los vasos
sanguíneos, además de sobre la presión sanguínea la disminuyen
Tromboxanos
Los tromboxanos se producen en pulmón y en plaquetas, e inhiben la
adenilato ciclasa, bajando los niveles de AMPc.
Su efecto más potente es sobre las plaquetas, siendo agregantes
plaquetarios, y son vasoconstrictores de las coronarias.
La síntesis de prostaciclinas y tromboxanos esta muy compensada para que
el organismo funcione correctamente.
Eicosanoides acíclicos
A partir del ácido araquidónico hemos visto se generan eicosanoides cíclicos,
pero también a partir de este compuesto se generan los eicosanoides acíclicos
cuyos representantes de mayor importancia son los leucotrienos.
La enzima más importante de los leucotrienos acíclicos es la que participa una
enzima llamada lipooxigenasa (oxida lípidos).
Los leucotrienos se descubrieron como sustancias producidas por leucocitos y
todos tenían como mínimo tres dobles enlaces (instauraciones) conjugados.
Los leucotrienos más importantes son los leucotrienos con 4 dobles enlaces:
LT A4
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LT B4
Además de ser producidos por leucocitos son producidos por mastocitos,
células de pulmón, etc… Pero fundamentalmente leucocitos.
Se sintetizan al desencadenarse la respuesta inmune y son los responsables
en parte de la inflamación, enrojecimiento, broncoconstricción que en
general acompañan a la respuesta inmune alérgica.

Bioquímica metabólica
También actúan a través de receptores fundamentalmente asociados a la
fosfolipasa C, de manera similar a los eicosanoides cíclicos.
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