Tolerancia a los nuevos inhibidores de la COX-2 en el asma y ...

Alergol Inmunol Clin 2002; 17 (Extraordinario Núm. 2): 30-34
N. Ortega Rodríguez,
M. J. Torres, L. Almeida,
L. Navarro, T. Carrillo
Servicio de Alergología.
Hospital de Gran Canaria Dr.
Negrín. Las Palmas de Gran
Canaria.
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Seminario
Tolerancia a los nuevos inhibidores de la
COX-2 en el asma y urticaria angioedema
con idiosincrasia a AINEs
INTRODUCCIÓN
Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) forman una familia muy
heterogénea de fármacos, siendo el más conocido de ellos la aspirina. La incidencia
de sensibilidad a AAS en la población general oscila entre un 1% y un
5%, y afecta aproximadamente a un 15% de los asmáticos 1 .
En 1893, el químico alemán Félix Hoffman desarrolló un método comercial
para sintetizar el ácido acetil salicílico, a partir de entonces, y sobre todo
en los últimos 30 años, han ido apareciendo nuevos productos con similares características
terapéuticas.
En la década de los 90 Needleman's y col 2 , descubrieron 2 tipos diferentes
de ciclooxigenasa (COX), posteriormente, basándose en este hallazgo aparecieron
en la medicina los inhibidores selectivos o casi selectivos de la COX-2.
Mientras la COX-1, la constitutiva, es la enzima que está presente en condiciones
fisiológicas en casi todos los tejidos y estimula la síntesis de prostaglandinas
cruciales para la función de diversos órganos, la COX-2, la inducible,
se localiza esencialmente en las células inflamatorias.
Tras la administración de los AINEs se han visto diferentes tipos de reacciones,
entre ellas destacan:
Con reactividad cruzada entre AINEs:
Respiratorias: Rinoconjuntivitis y asma bronquial.
Cutáneas: Urticaria y angioedema.
Causadas generalmente por un fármaco/grupo farmacológico específico:
Reacciones anafilactoides.
Neumonitis por hipersensibilidad, meningitis aséptica, etc.
También están descritas asociaciones como:
– La tétrada consistente en: asma, sinusitis, pólipos nasales e intolerancia
a la aspirina.
– La tríada: atopia, sensibilización a AINEs y anafilaxia tras la ingestión
de alimentos contaminados por ácaros 3 .
Este tipo de reacciones que vamos a comentar son debidas a la existencia
de una reactividad cruzada entre fármacos, aunque sean producidas por analgésicos
químicamente diferentes y los hallazgos inmunológicos hayan sido negativos.
Actualmente la teoría más aceptada y la que mejor puede explicar estos
cuadros, es la formulada por de Szczeklik en 1975 4 . Según esta teoría, la inhibición
de la ruta de las prostaglandinas (PG) inducida por la toma de AINEs condiciona
la producción de leucotrienos (LT), siendo estas alteraciones las respon-

PG E2, PG F2α,
PG D2, PG A2
Ciclooxigenasa
sables de la sintomatología que presentan los pacientes.
Posteriormente han surgido diferentes estudios que avalan
esta teoría 5,6 .
Además de esta teoría postulada por Szczeklik existen
otras que intentan explicar patogénesis de esta enfermedad
como son:
– Aumento de la sensibilidad tisular a los mediadores
derivados de la LO 7 .
– Déficit de PG E2 8 .
– Incremento de la expresión bronquial de la LTC4
sintasa en los eosinófilos de los pacientes sensibilizados a
AINEs 9 . Esta sobreexpresión, podría ser responsable de la
sobreproducción de cys-LT, favorecedores de la broncoconstricción.
Por otra parte, esta sobreexpresión podría
ser debida a la existencia de alguna variante genética determinada.
De hecho, Sanak y cols 10 describieron un polimorfismo
del gen de la LTC4 sintasa, que se encontraba
en un 60% de los asmáticos con sensibilización a la aspiri-
Tolerancia a los nuevos inhibidores de la COX-2 en el asma y urticaria angioedema
Fosfolípidos de membrana
Ácido Araquidónico
PG G2 5-HPETE
PG H2
Fig. 1. Metabolismo del ácido araquidónico.
Lipooxigenasa
5-HPETE LT A4
PG I2 TX A2 LT B4 LT C4
LT C4
sintasa
LT D4
LT E4
na. Posteriormente desde este punto de vista de la genética
han surgido, diferentes trabajos 11 .
En general, estos pacientes típicamente presentan:
– Sintomatología respiratoria: Rinitis vasomotora
(bloqueo nasal, rinorrea, anosmia) sinusitis, pólipos nasales,
asma que generalmente es grave y eosinofilia.
– Manifestaciones cutáneas: Urticaria y angioedema
que aparecen en pacientes con o sin urticaria previa, y el
angioedema aislado periorbitario (que se caracteriza por
presentarse en jóvenes, con atopia).
En estos sujetos, desde siempre, se ha intentado buscar
alternativas para el tratamiento del dolor, la fiebre y la
inflamación, ya que en algunos de ellos quedan muy pocas
opciones terapéuticas.
Según la monografía de los productos, la nimesulida
es un débil inhibidor de la COX-1 y el rofecoxib y el celecoxib
son unos inhibidores selectivos de la COX-2.
La nimesulida se presentaban como un fármaco anal-
31

N. Ortega Rodríguez, et al
gésico, antipirético y anti-inflamatorio. En enero del año
2000 los laboratorios que comercializaban la nimesulida
emitieron una nueva ficha técnica del producto, incorporando
en la sección de contraindicaciones, advertencias,
precauciones especiales de empleo y reacciones adversas,
que durante el tratamiento con nimesulida, era recomendable
el control de los parámetros hepáticos en pacientes
susceptibles. En marzo de 2002 en Finlandia, se suspendió
la comercialización de nimesulida debido a casos graves
de hepatotoxicidad, posteriormente en mayo de este mismo
año, a raíz de la decisión de Finlandia el Comité de
Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, recomienda
la suspensión de forma temporal de la autorización de la
comercialización de las especialidades farmacéuticas autorizadas
en España que incluyan en su composición la nimesulida,
por lo que en este momento el fármaco no se
puede administrar en nuestro país.
El rofecoxib y el celecoxib sí se pueden prescribir en
España y su indicación es como analgésico, anti-inflamatorio.
El efecto inhibitorio de los todos AINEs en ambas
isoformas de COX es diferente.
Entre aquellos que pueden inhibir la COX-2 se han
dividido en dos tipos: los inhibidores preferentes y los inhibidores
específicos.
Inhibidores preferentes: La mayoría de los AINEs
suelen inhibir preferentemente más a la COX-1 que a la
COX-2. Esta inhibición en ocasiones es dosis dependiente
como ocurre con la nimesulida, que es aproximadamente
de 5-16 veces más selectiva para la COX-2 pero si aumentamos
la dosis esta selectividad se pierde.
Inhibidores específicos: Son aquellos fármacos mucho
más específicos para la COX-2, como el rofecoxib y
el celecoxib que no pierden esta selectividad a altas dosis.
Este trabajo analiza la tolerancia de los nuevos inhibidores
de la COX-2 en pacientes con una sensibilización
previa a AINEs demostrada mediante provocación oral.
MATERIAL Y MÉTODOS
Durante aproximadamente dos años se recogieron
pacientes referidos a la unidad de fármacos de la sección
de alergia a medicamentos de nuestro hospital con historia
de reacción adversa frente a AINEs.
Los sujetos fueron diagnosticados de atópicos si
cumplían los siguientes criterios:
a) Historia clínica de rinitis estacional o perenne y/o
asma bronquial.
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b) Prick test positivo a uno o más de los siguientes
neumoalergenos: ácaros del polvo doméstico, hongos ambientales,
pólenes y epitelios de animales (Laboratorios
Abelló, Madrid, España). Se consideró positivo como aquella
pápula mayor a 3 mm de diámetro del control negativo.
c) Valores de IgE específica > 0,7 kU/l medidas por
mediante Pharmacia ImmunoCap System (Pharmacia
Diagnostics, Suecia).
Ninguno de los pacientes podía haber sufrido episodios
de urticaria/angioedema una semana antes de iniciar las
provocaciones y los valores de FEV 1 eran como mínimo del
80% del predicho, (con valores absolutos >1,5 L). Se realizaron
controles del PEF con el miniwright peak flow meter
(Clement Clarke International Ltd., Londres, Inglaterra).
Previo a la provocación se suspendió el tratamiento
con antihistamínicos, cromonas, inhibidores específicos de
la vía de la 5-LO (Zileuton), y antagonistas de los receptores
de los leucotrienos (Montelukast), β 2 adrenérgicos.
Antes de la realización de las provocaciones se obtuvo
el consentimiento informado.
Los pacientes fueron sometidos a un estudio previo
de provocación oral controlado en ciego (existen grupos
de pacientes en doble y otros en simple ciego) POCC y
con control placebo. Cada paciente fue provocado con el
primer fármaco (incluido el placebo) que no era el responsable
de la reacción y si no era positiva se realizaban sucesivas
POCC con los siguientes fármacos.
Entonces el número de POCC por paciente depende
del fármaco envuelto en la primera reacción adversa y del
fármaco causante de la primera respuesta positiva en la
POCC. El orden de las provocaciones administradas en cada
paciente fueron los siguientes: paracetamol, isonixina,
salsalato, piroxicam, diclofenaco, y ácido acetil salicílico.
Después de una provocación positiva el estudio sería
interrumpido. Se considera una provocación positiva si al
menos cumple uno de los siguientes criterios:
a) Caída >20% del FEV 1,
b) Reacción nasoocular: rinorrea, obstrucción nasal
inyección conjuntival, lagrimeo.
c) Rush cutáneo, angioedema, urticaria, etc.
d) Reacción anafilactoide:
Durante las provocaciones, la tensión arterial así como los
valores del FEV 1 fueron monitorizados (cada 15 minutos, 30
minutos y cada hora después de administrar el fármaco o placebo,
o bien en el momento que el paciente refiriese síntomas).
Todos sujetos con una POCC positiva fueron asignados
para recibir una POCC con nimesulida, rofecoxib y
celecoxib.

RESULTADOS
147 pacientes presentaron POCC positiva debido a
algún AINE, 97 mujeres con un rango de edad de 12 a 59
años (media de 23 años). El angioedema periorbitario
(AE) fue la reacción más frecuente presentándola un 67%
de las provocaciones positivas. Ciento cinco pacientes
eran atópicos (42 rino-conjuntivitis alérgica, 6 asma bronquial,
57 rino-conjuntivitis y asma). Tres pacientes presentaban
un síndrome del ASA tríada. Se encontró un incremento
de la atopia en los pacientes con AE periorbitario.
En total se provocaron 40 con nimesulida, 82 con nimesulida
y rofecoxib y 25 con nimesulida, rofecoxib y celecoxib.
Durante el estudio se realizaron 938 provocaciones
en los 147 pacientes. Noventa y ocho presentaron AE, 12
urticaria generalizada con AE, 6 una reacción anafilactoide
y 28 tuvieron manifestaciones respiratorias: 19 AB (3
de ellos asociado con AE) y 9 síntomas naso-oculares. De
estos pacientes nueve (6,3%) presentaron síntomas tras la
toma de nimesulida. Seis de ellos presentaron AE periorbitario
y tres AE acompañado de broncoespasmo.
Los pacientes que habían presentado angioedema
tras la provocación con un anti-inflamatorio no estoroideo,
también presentaron angioedema tras la provocación con
nimesulida y los que había presentado broncoespasmo tras
administrar algún AINE también presentaron broncoespasmo
tras administrar nimesulida. El tiempo de remisión de
la sintomatología y el tratamiento empleado para la misma
fue menor con nimesulida.
Todos los pacientes toleraron rofecoxib, celecoxib (es
decir, no presentaron ni reacciones inmediatas o tardías).
DISCUSIÓN
Las reacciones fueron más frecuentes en las mujeres
y la media de edad fue similar a los datos obtenidos en
otros estudios. La mayoría de los pacientes eran atópicos
pero esto es lógico, ya que la mayoría de las reacciones
consistieron en angiodema periorbitario y este tipo de reacciones
son más frecuentes en atópicos.
Existen otras publicaciones cuyas estadísticas son similares
a las nuestras. Stevenson 12 estudió a 60 asmáticos
sensibilizados al AAS y no encontró provocaciones positivas
tras administrar rofecoxib (por lo que estima la reactividad
cruzada entre los pacientes sensibilizados al AAS y
el rofecoxib entre el 0 y el 0,05%).
Tolerancia a los nuevos inhibidores de la COX-2 en el asma y urticaria angioedema
En un estudio publicado por Pacor y cols. de la Universidad
de Verona 13 realizado en 104 pacientes sensibilizados
a AINEs, diagnosticados mediante POC y con manifestaciones
cutáneas, ninguno de ellos presentaron
manifestaciones clínicas tras la toma de rofecoxib.
Nettis 14 encontró que de 139 pacientes sensibilizados
a AINEs, sólo uno de ellos presentó una reacción tras la
toma de rofecoxib, y ésta fue una urticaria localizada en el
brazo del paciente, estimando la tolerancia en un 99,3%.
Quizás sea el estudio realizado Mario Sánchez Borges
14 el que tiene unos porcentajes de reactividad cruzada
mayor a los comentados anteriormente, ya que estima la
sensibilización a nimesulida en un 21%, frente al celecoxib
33%, y con rofecoxib de un 3%.
En general la tolerancia a los nuevos inhibidores de
la COX-2 puede variar dependiendo de la población estudiada
y del método utilizado para su diagnóstico, ya que
en algunos trabajos estos los pacientes fueron considerados
sensibilizados a AINEs, por una historia clínica sugestiva.
Cada vez parece más claro que en parte las reacciones
con AINEs están relacionadas con la capacidad de los
fármacos de inhibir a la COX y sobre todo la COX-1. Probablemente
porque en estos pacientes existe una mayor
susceptibilidad a la inhibición de COX, posiblemente de
origen genético aunque no se descarta por ello la implicación,
quizás en menor medida, de otros mecanismos.
El rofecoxib y el celecoxib son alternativas seguras
para los pacientes con sensibilización AINEs aunque su
utilidad está algo limitada. Para la utilización de nuevo de
la nimesulida tendremos que esperar a la decisión del Comité
de Especialidades Farmacéuticas de la Agencia Europea
de Evaluación de Medicamento, donde están representados
todos los estados miembros.
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