ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND: SU INVESTIGACION EN ...

Vol. 7, No. 3 ENFERMEDAD DE VON WILLEBRANO, JOSE R. MATEO y COL. 83
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ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND:
SU INVESTIGACION EN UNA FAMILIA DOMINICANA
o Dr. José R. Mateo Contreras
o Dr. Marino R. Femández Estevez
o Dra. Joselyn M. Polanco Salcedo
· Dr. Tulio D'Oleo
· Dr. NelsonMañón Caolo
INTRODUCCION
La enfermedad de von Willebrand (EvW)es uha coagulopat(a
hereditaria propia del hombre, el cerdo y el perro,
producida por anormalidades en el complejo molecular
del factor VIII. En su forma t(pica se transmite con carácter
autosómico dominante, caracterizándose por contusión
fácil, hemorragia de piel y mucosas, y sangramiento excesivo
después de trauma o cirug(a1. Presenta anormalidades
múltip~es de laboratorio que reflejan déficits variables de
las tres funciones del factor VIII: actividad procoagulante
(FVIII: C), actividad antigénica (FVIIIR:,Ag) y actividad
del "factor von Willebrand" (FVIII: WF), traduciéndose
esta última en un tiempo de sangría prolongado e inhabilidad
del plasma para promover una respuesta plaquetaria
adecuada ante vario~ estímulos, ¡ncruyendo cuentas de vidrio,crioprecipitado
bovino y ristocetina.
Este trastorno no 'resulta en una entidad homogénea
aún cuando todos los criterios diagnósticos sean aplicados
rígidamente, y el reconocimiento de múltiples variables y
o Médicos generales egresados de la Universidad Nacional
Pedro Henríquez Ureña (UNPHU),Santo Domingo,
R.D.
· Del servicio de Hematología de! Hospital Dr. Salvador
B. Gautier, Santo Domingo, R.D.
patrones genéticos sugiere que la llamada enfermedad de
von Willebrand es en realidad un síndrome que abarca varios
desórdenes relacionados entre s(2. Su frecuencia exacta
no es' conocida~, en parte debído a la falta de criterios
diagnósticos adecuados y en parte por la alta frecuencia'
de formas leves no reconocidas6. Cálculos cons~rvadores
arrojan una prevalencia de alrededor de 10 por
100,0007-8, aceptándose hoy día que la EvW es s610 segunda
en frecuencia a la hemofilia A, o, con mayor probabilidad,
el más frecuente de los trastornos hemorrágicos
hereditarios3-9-1o.
Presentamos aquí el estudio de 15 individuos de edades
comprendidas entre los 8 y los 79 años, pertenecientes
a una familia dominicana de raza negra en la que a lo largo
de tres generaciones se han presentado casos de sangramiento
compatibles con el diagn6stico de enfermedad de
von Willebrand.
MATERIALESY METODOS
Estudiamos en forma completa las dos primeras generaciones
de la familia en cuesti6n. De la tercera generación
sólo fueron estudiadosaquellosindividuosque presenta- ,
ban'manifestacionesde la enfermedad.
Casuística:

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ACTA MEDICA DOMINICANA MAyo-JUNIO 1985
Al
2
Pr
14 .1.1$ 16.l17 18 .l19 20 121
DI
,
DI(
~ Manifestaciones clínicas de EvW
FIG. 1. Pedigree de la familia estudiada.
Caso No. 1 (Pr19):
Propósito de nuestro trabajo. J. C. Femenina de 31
años de edad. Ama de casa. Natural y residente en Haina,
San Cristóbal. Casada, sin hijos. Primer episodio de sangramiento
severo espontáneo (epistaxis profusa) a los 20 años,
el cual cedió con una transfusión de sangre total. Desde entonces
presenta episodios frecuentes de epistaxis de severidad
variable (seis de los cuales han necesitado transfusiones
sanguíneas), menstruaciones abundantes y de larga duración,
hematoquezia ocasional y hematomas por traumas
mínimos. Todos estos sangrados provocan en la paciente
un estado de anemia severa con todas sus manifestaciones.
A la edad de 21 años fue intervenida quirúrgicamente para
extirparle un quiste ovárico; necesitó transfusión sanguínea
y posteriormente su ginecólogo le informó que "había
quedado esteril", sin entrar en detalles. A los 27 años de
edad se le practicó una cirugía para tratar de detener la
epistaxis, la cual resultó en perforación iatrogénica del
septum nasal y, por supuesto, empeoramiento del sangrado.
A los 29 años se le colocó un colgajo de labio superior en
el defecto del tabique nasal, sin mejores resultados. En este
momento es referida al departamento de Hematología del
Hospital Salvador B. Gautier, donde se le efectúan las si-
,guientes pruebas de laboratorio: ti~mpo de tromboplastina
parcial, tiempo de protrombina, tiempo de trombina,
tiempo de sangría (con y sin aspirina), tiempo de coagulación,
retracción de coágulo, conteo de plaquetas y prueba
de adhesividad plaquetaria; resultando todas normales.
El hemograma completo reveló una anemia microcítica
hipocrómica severa. La eritrosedimentación estuvo elevada.
La radiografía de tórax y el examen de orina fueron normales.
Al examen físico presentó palidez marcada de mucosas
y conjuntivas, soplo sistólico IIINI en foco aórtico, hematomas
dolorosos en parte inferior de pierna izquierda y una
linfoadenopatía cervical posterior (cuya biopsia reveló una
linfadenitis crónica inespecífica con hiperplasia reactiva y
sin evidencia de malignidad). El resto del examen físico fue
normal.
físico fue nOTrTTcm

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Cuadro No. 1
PRESENT ACION DE CASOS
Edad en Historia de Otros Antecedentes Antecedentes
Casos Años Sexo Ocupación Sangramiento Patológicos Quirdrgicos Examen F(sico
2) L.M.L. 79 F Ama de casa - Asmabronquial - Normal
(All)
crónica
3) A.C. 54 M Obrero Eplstaxis espontánea Hepatitis viral - Normal
(pr2)
frecuente de
intensidad moderada
4) R.A.e. 20 F Trabajadora Epistaxis frecuentes - - Normal
(Dll) doméstica y profusas. Sangrado
prolongado luego de
pequeñas heridas.
Hipermenorrea
5) J.M.C. 18 M Estudiante Epistaxis ocasionales Dispepsia, vómitos, Hern iorrafía: Normal
(DI2) diarreas y Transfusión
erupciones cutáneas prequirdrgica,
a repetición
post-operatoriQ
sin complicación
/
6) S.S.C. 22 F Estudiante Epistaxls frecuentes - - Normal
(DI7) de medicina durante la niñez
7) J.C. 50 M Chofer Epistaxis frecuentes Hernia inguinal - HepatomegaJia
(Pro) y profusas que han izquierda ligera. Masa palpable
requerido transfusiones
en región inguinal
sangu (neas
izquierda.
Hiperqueratosis
-
plantar.
8) S.e. 44 F Buhonera Epistaxis esporádicas Hipertensión Salpingoclasia Hipertensi6n
(Prl0) arterial sistémica, bilateral, sin arterialleve.
hepatitis viral complicación.
Transfundida.
9) B.L.C. 25 F Ama de casa Epistaxis esporádicas. - - Norm.il
(DI12)
Hemorragia postpartum
que requirió
transfusi ón.
10) A.L.C. 18 M Estudiante Epistaxis frecuentes Asma bronquial - Normal
(DI13)
11) C.L.C. 43 F Ama de llaves - - Extirpaci6n de Normal
(Pr12)
quiste ovéirico,
sin complicaciones
12) P.C. 42 F Comerciante Epistaxis frecuentes Artritis reumatoidea Salpingoclasia Normal
(PrlS) y profusas, bilateral, sin
hematoquezia
complicaciones
ocasional
Transfundida.
,
13) M.G.C. 13 F Estudiante Epistaxis frecuentes, Fiebre reuméitica - Normal
(DI18)
luego de traumas
ligeros.
14) L.G.G. 8 F Estudiante Epistaxis esporádicas, - - Normal
(DI19)
abundantes
15) M.C. 38 F Ama de casa Sangramiento féicil y
- - Hipertensi6n arterial
(Pr17) prolongado luego de leve
pequeñas heridas.
Hemorragias
conjuntivales.
Sangramiento postpartum
abundante.

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ACTA MEDICA DOMINICANA MAVQ-JUNIO 1985
Sujetos no estudiados,
dignos de mención:
AI~: Historia de sangrado desde la niñez. Falleció a
los 60 años de edad luego de una epistaxis masiva que no
recibió tratamiento de reemplazo adecuado.
Pr6: No historia de sangramiento. Falleció en accidente
automovil(stico.
Pr4 y Pr13: No historia de sangramiento. Rehusaron
colaborar.
pr21, DI8 Y D19: Historia de epistaxis profusas a repetición.
Viven en los Estados Unidos.
B) Pruebas de laboratorio:
1.- Obtencii'm de la muestra: Excepto en .Ios casos en que se
especifica lo contrario, sangre venosa obtenida del pliegue del codo
fue anticoagulada con citrato de sodio al 3.8 %en proporción de 9:1
en tubos de vidrio y sumergida de inmed,iato en agua helada.
Las mliestras fueron centrifugadas a 16,000-20,000 g Ycongeladas
a -70 C dentro de las 2 horas de haber sido tomadas. Las
determinaciones fueron hechas dentro de un lapso de un mes.
2.- Determinación del tiempo de sangr(a: Fu}

Vol. 7, No. 3 ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND, JOSE R. MATEO V COL. 87
En ,cuanto al cuadro eI(nico (Ver cuadro No. 1.), 13
individuos (86%)de los 15 estudiados presentaron manifestaciones
leves o comunes de la EvW,siendo la epistaxis la
más frecuente de todas (12 casos). Hubo además casos de
sangramiento prolongado luego de pequeñas heridas (Di1,
Pr17), hipermenorrea (Pr19, Dt1) Y hematoquezia (Pr 9,
Pr1S), cada uno de los cuales aparecieron en dos sujetos
(13%).Se observaron manifestaciones raras o severas s610
en tres pacientes (20%), a saber: hematomas (Pr19) y hemorragia
post partum (DI12,pr17). S610en nuestro prop6-
sito se han presentado complicaciones de la EvW, consistentes
en una anemia severa y todas sus manifestaciones.
En dos sujetos (13%: A11, pr12) nunca se han presentado
manifestaciones elínieas compatibles con la enfermedad.
Cinco individuos (Pr10, pr12, Pr1S, Pr19 y D12) han sido
sometidos a procesos quirúrgicos sin otra cómplicaci6n
que sangramiento que requirió transfusión en cuatro casos
(Pr10, Pr1S, Pr19y D~2);nótese que el sujeto que no necesi-
16 transfusión fue Pr 2, que nunca ha presentado manifestaciones
de EvW.
Cuadro No. 2
RESULTADOSDE LABORATORIOOBTENIDOSEN LA FAMILIA ESTUDIADA
Tiempo de Conteo de Retracci6n
Iniciales FVIIJ:C FVIII R:Ag FVIIIR:RCoF Sangr ía PTT Plaquetas del Coágulo Hematoc.
de los Pacientes {50.50%) (50.160% ) (52-136 %) (2.3-9.5 min.) (30-40segs) (140,OO0440,OOO/mm3) (2 horas) (37-54%)
,
1) J.C.(Pr19) 69 187 140 17 32.4/34.4 130,000 0:29 10.5
.
2) L.N.L. (All) 72 134 98 7 34.5/33 160,000 1:08 41
3) A.C. (Pr2) 71 120 90 9 30.9/31.4 145,000 2:00 .36
4) R.A.C. (Dll) 71 172 81 12 36.4 133,000 1 :20 39
5) J.M.C. (DI2) 74 174 92 7.5 35/34.6 200,000 1 :45 45.5
6) S.S.C. (DI7) 54 90 140 11.5 29.8/30.4 242,000 1 :16 36
7) r.C. (Pr8) 59 158 136 10 38.4/35.2 126,000 1:00 35
8) S.C. (Prl0) . 61 64 60 13 31/32.4 204 ,000 1 :49 39
9) B.L.C. (DI12) 31 81 71 10.5 26.4/27.6 190,000 1:05 38
10) A.L.C. (DI13) 82 141 85 12 33/34.5 226,000 1 :58 45
11) C.L.C. (Pr12) 89 80 62 9.5 28.6/29.2 165,000 1:06 44
12) P.C. (Pr15) 12 172 56 27.5 25.9/26.4 150,000 0:51 35
13) M.G.C. (DI18) 66 225 69 25.5 28.9/29.2 170,000 0:50 44
14) L.G.C. (DI19) 69 ,193 79 18.5 30.6/28.8 150,000 1 :01 37
15) M..c. (Pr17) 79 74 82 8 32.9/33.6 194,500 1:10 39
Con relaci6n a los datos de laboratorio (Ver cuadro
No. 2), cuatro (26%) de los individuos estudiados (All,
Pr2, Pr12, Pr17) tuvieron normales todas las pruebas específicas
para la EvWy dos de ellos (pr2, prl7) presentaron
manifestaciones clínicas de la EvW;10 sujetos (66%)tuvieron
un tiempo de sangría prolongado, en todos (100%)
la FVIII: C fue normal; nueve (66%)tuvieron una FVIIIR:
Ag normal, mientras que 6 (40%) la tuvieron elevada; en
13 casos (86%)el FVIIIR:RCoF fue normal, en los dos restantes
(13%)estuvo ligeramente elevado.
Respecto a las pruebas no específicas, todos los sujetos
tuvieron una retracci6n de coágulo normal y sus plaquetas
fueron morfol6gica y cuantitativamente normales, a excepci6n
de uno (pr8) que present6 una ligeratrombocitopenía.
Cuatro individuos (26%) presentaron acortamiento del
PTT, y en cinco (33%)el hematócrito estuvo disminuido,
siendo esta reducci6n severaen el paciente prop6sito (Pr19).
DISCUSION
Considerando los datos ~Iínicos y de laboratorio obtenidos
en nuestro estudio, podemos concluir, por excfusión,
que estamos en presencia de una EvWtipo liB. Es oportuno
recordar aquí las características 'esenciales de este subtipo
de la EvWtal y como fueron descritas por Ruggeriet al. en
su descripción original11. Consiste en un defecto cualitativo
del factor VIII, transmitido c,on carácter autos6mico
dominante y caracterizado por: a) tiemp'o de sangría pro-

88 ACTA MEDICA DOMINICANA MAyo-JUNIO 1985
longado; b) niveles plasmáticos normales de todas las actividades
relacionadas al factor VIII: FVIII:C, FVIIIR:Ag
y FVIIIR:RCoF; c) aumentada respuesta del factor VIII
anormal a la ristocetina, lo cual hace que las plaquetas de
estos pacientes se aglutinen en presencia de concentraciones
de ristocetina menores que las necesitadas en personas normales,
por lo que con las concentraciones de ristocetina
(mayores) empleadas usualmente esta prueba es normal en
estos pacientes; d) movilidad anormal de la FVIIIR:Ag en
la inl'Qunoelectroforesisbidimensional cruzada; e) falta de
correlación directa entre los niveles del FVIIIR:CoF y la
anormalidad del tiempo de sangría; f) conteo de plaquetas,
retracción del coágulo, PTT, PT y otras pruebas inespecíficas
normales12.
El cuadro cl(nico presente en estos sujetos es sin duda
compatible con el diagnóstico de EvW,y el patrón genético
exhibido es, como se señaló anteriormente, autosómico
dominante.
El tiempo de sangría estuvo prolongado en todos los
pacientes con historia de sangramiento anormal a excepción
de tres de ellos, y estuvo normal en los dos que nunca tuvieron
manifestaciones hemorrágicas. Esto demuestra que
hubo una franca correlación del tiempo de sangría con las
manifestaciones cl(nicas.
Los niveles plasmáticos de las actividades relacionadas
al factor VIII estuvieron normales con excepción de niveles
inusualmente elevados de FYIIIR:Ag en 6 pacientes, lo
que demuestra que, contrario a las manifestaciones clínicas
en estos pacientes, las actividades del FVIII no se correlacionan
de manera directa con la anormalidad del tiempo de
sangría.
Las pruebas de laboratorio inespecíficas fueron normales
en casi todos los casos, lo que ayuda a,descartar las otras
anormalidades de la coagulación.
Reconocemos que nuestro estudio tiene sus limitaciones,
las cuales obedecieron principalmente a la falta de materiales
en nuestro medio para realizar una investigación
mas amplia, tanto cuantitativa como cualitativamente. Sin
embargo, aunque sabemos que para confirmar el diagnóstico
propuesto hubieramos necesitado realizar una prueba
de inducción de la agregación plaquetaria a bajas concentraciones
de ristocetina y una inmuhoelectroforesis bidimensional
cruzada, así como la repetición de las pruebas
realizadas, lo sostenemos afirmando que nb conocemos
otra entidad nosológica (incluyendo las demás variantes
de la EvW) con las manifestaCiones el(nicas, el tipo de
herencia y las anormalidades de laboratorio demostradas
en esta familia, a no ser la EvWtipo 11-8*
Finalmente, queremos exhortar a nuestro sector de
clase médico a aunar esfuerzos para que se traigan al país
los materiales necesarios para la detección de la EvW,que,
como casi siempre pasa desapercibida; representa un riesgo
importa'nte y prevenible de morbilidad y mortalidad para
una buena parte de nuestra población, dada su relativafrecuencia.
*) Ver las secciones "Diagnóstico" y "Diagnóstico Diferencial"
del arHculo sobre la EvW que publícamos simultáneamente en
la sección "Medicina a! D(a" de esta edición de Acta Médica.
Dominicana.
AGRADECIMIENTO:
A los doctores Ramón Kranwinkel y Julio M. Rodríguez
Grullón y a las licenciadas Ana. S. Tejada Tabar y J9sefina
Collado.
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