Primo-infección VIH - Sociedad Chilena de Infectología

Primo-infección VIH:
Tratamiento
XI CURSO DE TERAPIA ANTIRETROVIRAL
29 y 30 de Agosto 2008
Sociedad Chilena de Infectología
Dr. Martín Lasso Barreto
Unidad de Infectologia
Hospital “Dr. Sótero Del Rio”

Caso Clínico
• Anamnesis
Paciente de 39 años, hace 50 días
presenta fiebre hasta 39,5ºC,
CEG y exantema maculopapular
en tronco y cara.
• Estudio etiológico:
1. ELISA-VIH indeterminado.
2. IgG e IgM para Toxoplasma,
VDRL, Ag Cryptococcus, Hepatitis,
CMV y Parvovirus B19
NEGATIVOS
3. Recuento linfocitos CD4: 193
cel/mL
• Evolución:
Fiebre persistente, calofrios y
compromiso de conciencia
cualitativo.
• LCR:
1. Proteinas: 350 mg/dL
2. Glucosa 53 mg/dL
3. Células 672 (85% linfocitario)
4. ADA de 7.
5. PCR de TBC (-).
6. Tinta china (-).

Caso Clínico
• Carga viral VIH: 3.000.000 de copias/mm3.
Diagnóstico: sindrome retroviral agudo con compromiso de SNC.
• ALGUIEN TIENE DUDAS DE TRATAR A ESTE PACIENTE
• Se inicia TAR y por presencia estado epileptico se indica
tratamiento específico
• Evoluciona en mejores condiciones desde inicio de TAR, con
disminución de fiebre y mejoría del estado de conciencia.
• Actualmente estable, orientado en tiempo y espacio, sin signos de
déficit neurológico.

Justificación de la Terapia Temprana
• La PIVIH representa una oportunidad
única donde una intervención puede
generar beneficios a largo plazo.
1. Preservar la función inmune.
2. Rápido control viral.
3. Limitar el tamaño del reservorio VIH

Primo-infección VIH: Concepto
• Corresponde a los 6 primeros meses
desde la infección VIH y que se
caracterizan por un período transitorio de
masiva replicación viral con la
consecuente destrucción de las células
T CD4 de memoria

PIV: Manifestaciones clínicas.
• Asintomáticas.
• Síndrome mononucleósico.
• Sindrome de seroconversión severo:
1. Enfermedades marcadoras de SIDA
2. Compromiso del SNC
Fidler S. Curr Opin Infect Dis 2008; 21: 4-10.

Consideraciones respecto PIVIH
• Presentación con “enfermedad severa asociada
a seroconversión”, enfermedades definitorias de
SIDA y compromiso del SNC esta relacionada
con mas rápida progresión de la enfermedad.
• CD4 bajo (500.000)
persistente durante la primoinfección con un
subsecuente set point viral elevado se asocian a
rápida progresión en ausencia de una
intervención
Sinicco A. J Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6:575-81
Goujard C. Clin Infect Dis 2006; 42:709-15

Set point viral
• Gran variabilidad de peaks en niveles de
CV es vista durante los primeros 120 días
de infección
• Entre los 3 a 6 meses post-infección los
niveles virales se estabilizan y esto es
llamado set point viral
• El nivel del SPV se correlaciona
directamente con la progresión de la
enfermedad
Schacker TW Ann Intern Med, 1998; 128:613

Set point viral
6,5% semanal
0,15% semanal
%2Fconte Scatterplo Schacker%
1998+Am AnnIntMed true 128/8/613 http%3A% annintmed
120 días
Schacker TW Ann Intern Med, 1998; 128:613

Patogenia de Intestino
• Depleción masiva de CCR5+ CD4+ linfocitos de
memoria focalizados en GALT (tejido linfoide
intestinal asociado)
• Decrece capacidad de ® a VIH y otros
patógenos.
• Hiperreactividad asociada a presencia continua
de VIH es marcador de mal pronóstico aun más
que CV elevadas.
• LPS en sangre bajos (indemnidad intestinal) en
los progresores lentos.
Choudhardy SK. J Virol 2007; 81:8838-42
Brenchley JM. Nat Med 2006; 12:1365-71

Riesgo de Transmisión
27 veces
7 veces
3 meses
http://www.hptn.org/research_studies/hptn052.asp
Hollingsworth TD, JID,2008; 198: 687-93

Kinloch-De Loës S et al. NEJM 1995; 333: 408-13

Streeck H. JID, 2006. 194: 734-8

INCREMENTO TRANSITORIO DE L-CD4
DURANTE TAR INICIADO EN PIVIH
SENG R, CROI 2007: 347

105 seroconvertores VIH
(Dg dentro de 6 meses)
Curso corto de
Tratamiento 3 meses
29= AZT-3TC-NVP (2000-1)
33= ABC/AZT-3TC-EFV (2001-2)
28= AZT-3TC-LOP/r (2002-3)
15= Declinan terapia
01= Pierde seguimiento
Seguimiento
CD4 y CV
CASCADE : 8908 pacientes
179 seleccionados
Grupo Comparador
AIDS 2007, 21:1283-1291

CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y CLÍNICAS
AIDS 2007, 21:1283-1291

51
4.53 log
4.09 log
77
Fidler S. AIDS 2007, 21:1283-1291

AIDERP (Acute Infection and Early Disease Research Program)
Anticuerpos anti VIH (-) o indeterminado
con CV > 5000 cop/mL
Anticuerpo anti VIH (-) dentro de 12 meses
previo a enrrolamiento con test positivo
actual
>3 ARV por
> 12 semanas
GRUPOS
Agudo < 2
semanas
Temprano
2 semanas
a 6 meses
Historia consistente con primoinfección VIH
Y un EIA anticuerpos con densidad optica<
1.0
Sin tratamiento
JID 2006; 194: 725-33

Hecht F. JID 2006; 194: 725-33

Hecht F. JID 2006; 194: 725-33

Vasan S. Int Immunol 2007;19:943-51

Desarrollo de Resistencia y TAR en
Primo-infección VIH
• Razón esgrimida para no intervenir en
PIVIH.
• No se ha determinado inducción de
resistencia significativa.
• Carencia de estudios amplios al respecto

M184V: 3TC-FTC ABC y DDI
M41L: AZT y d4T
K70R:
V82A: IP
Riva E, AIDS Res Hum Retrovirus
2001, 17:1599-1604

¿Qué esquema antiretroviral es el
más adecuado en la PIVIH?
• Zidovudina Kinloch N Eng J Med 1995 333:408-13 / Niu MT J Infect Dis
1998, 178:80-91.
• Zidovudina – Didanosina Khajotia RR, AIDS 1998,12:222-4.
• Tres INNTR Poggi C AIDS 1999, 13: 1213-20 / Girard PM AIDS 2001,
15:275-7
• IP + 2 INNTR Riva E AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17:1599-1604
• 4 Antiretrovirales Capiluppi B J Biol Regul Homeost Agents, 2000,
14: 58-62 / Tilling R, AIDS 2002 16:589-96

Uso de inmunomoduladores en
Infección VIH Aguda y Reciente
• Ciclosporina incremento en 850 cel x 10-6
vs 275 en grupo control (1).
• Interleukina-2 incremento en 1460 cel x
10-6 vs 132 cel x 10-6 (2).
1. Rizzardi GP. J Clin Invest 2002. 109 (5): 681-8
2. Dybul M J Infect Dis 2002 185:61-8

Ciclosporina A
• Molécula cíclica con 11 peptidos
(undecapéptido).
• Inmunosupresor que “hipotéticamente” inhibiría
la replicación del VIH
Mecanismo Indirecto
Suprime activación de
Células T
Mecanismo Directo
Interfiere con acción de
Poliproteina Gag
Producción partículas no infecciosas
Streblow DN, Virology 1998; 245:197-202

1. En primoinfección L-CD4 activados y
proliferantes generan una masiva producción
de VIH
2. Alta carga viral y masiva estimulación de
sistema inmune llevan a una depleción clonal
de L-CD8-VIH específicos.
3. Rápida eliminación de L-CD4 VIH específicos
J Clin Invest. 109 (5) 2002

9 Pacientes en Primo-Infección
29 Pacientes en Primo-Infección
d4T-3TC-NLF-SAQ +
CsA (0.3-0.6 mg/Kg/dosis c/12h)
*Por 8 semanas
TAR solo
TAR (2 IP)
Monitoreo hasta semana 64
1. RAM
2. Carga viral
3. LCD4
•Para niveles de 250 a 450 ug/l Interactuan con IP OJO
•Tiempo que TAR logra una supresión viral 80-90%
Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002

Características Basales
Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002

Carga Viral: Seguimiento 64 semanas
Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002

Cambio precoz L-CD4: CsA TAR vs TAR
Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002

Linfocitos CD4: Seguimiento a 64 semanas
Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002

PIVIH y CsA: Conclusiones
• Reducen drásticamente el estado de activación
tisular, por lo que reducen el número de L-CD4
activos que son sustrato de la replicación viral.
• Previene el secuestro de L-CD4 linfoide impide
formación de “santuarios” para VIH
• Beneficio en niveles de L-CD4 se mantiene
luego de suspendido CsA.
• No deteriora la respuesta anti-VIH específica de
de L-CD4 y L-CD8.
• No deteriora tampoco respuesta anti-CMV y anti
EBV.
Rizzardi GP. J Clin Invest. 109 (5) 2002

TAR en PIVIH aguda
PRO
• Disminución de la severidad
de la enfermedad aguda.
• Optimizar el “setpoint” viral
inicial
• Reducir la frecuencia de
mutaciones virales
espontaneas por la supresión
de replicación viral
• Preservar la función inmune.
• Reducir el riesgo de
transmisión viral
• Evitar la pérdida del tejido
linfoideo intestinal
CONTRA
• Beneficio clínico desconocido.
• Toxicidad farmacológica.
• Desarrollo de resistencia ARV.
• Adherencia estricta.
• Deterioro precoz de calidad de
vida
RECOMENDACIÓN
PARA INICIAR TAR:
C III
Estudios clínicos
http://www.aiedrp.org/studies.asp
http://www.ctu.mrc.ac.uk/studies/
spartac.asp

Tratamiento de Infección Reciente
-No aguda-
• Recomendación CIII.
• Viremia alta en teoría se resuelve dentro
de primeros dos meses.
• Razón para tratar entre 2 a 6 meses:
frenar la replicación viral en tejido linfoideo
que no logra ser controlado por el sistema
inmune.

Tratamiento PIVIH:
¿Qué antiretroviral elegir?
• La meta debe ser llegar a niveles de CV indetectables
(AIII).
• Datos insuficientes para sugerir un esquema específico.
• La TAR debería ser la aplicada en la infección
establecida
• Sin embargo dado que la resistencia clínicamente
significativas a los IP es menos comun que la
resistencia a INNTR en pacientes naive. Se debería
usar un régimen basado IP hasta que se disponga
de un test de resistencia si se decidió iniciar TAR
antes del mismo

Seguimiento y Duración Terapia PIVIH
• Control CV y CD4 inicial, CV después de 2-8
semanas y CV y CD4 c/3-4 meses (AII)
• Monitoreo de efectos adversos.
• Duración de la terapia no esta definida.
El paciente debe entender que
potencialmente puede tratarse de un
tratamiento de por vida antes de empezar el
mismo

Recomendaciones
• En presencia de inmunosupresión severa,
enfermedad definitoria de SIDA o sostenido
recuento (> 3 meses) de L-CD4 < 200 cel/mL en
PIVIH, TAR debería ser considerada
• Para la gran mayoría de pacientes con PIVIH
asintomática o con síntomas leves y L-CD4
>350 cel/mL no existe la suficiente evidencia de
beneficio inmediato o de largo plazo de TAR y la
recomendación más racional en este contexto
es incluir al paciente en un protocolo clínico si
se decide en conjunto iniciar TAR.

¡Muchas gracias!