pros-ALPERTAN D 1009.cdr - Raffo

VALSARTÁN 80 mg + HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 mg
VALSARTÁN 160 mg + HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 mg
Comprimidos recubiertos
Industria Argentina
Venta bajo receta
FÓRMULA:
Cada comprimido recubierto contiene:
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Alpertan D 80/12,5
Valsartán 80,000 mg; Hidroclorotiazida 12,500 mg.
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Alpertan D 160/12,5
Valsartán 160,000 mg; Hidroclorotiazida 12,500 mg.
Excipientes: Dióxido de silicio coloidal; Celulosa microcristalina; Crospovidona;
Lactosa; Estearato de magnesio; Opadry blanco; Oxido de hierro rojo; Oxido de hierro
amarillo; c.s.
ACCIÓN TERAPÉUTICA:
Tratamiento de la hipertensión.
Código ATC: C09D A03
FARMACOLOGÍA:
La angiotensina II es formada de una reacción catalizada por la enzima convertidora
de angiotensina ACE. La angiotensina II es el principal agente hipertensor del
sistema renina angiotensina con efectos que incluyen la vasoconstricción, la
estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, la estimulación cardíaca y la
absorción renal de sodio.
El valsartán bloquea la secreción de aldosterona y los efectos vasoconstrictores de la
angiotensina II por un bloqueo selectivo de la union de la angiotensina II al AT 1; este
receptor se encuentra en muchos tejidos pero en especial en el músculo liso vascular
y en la glándula adrenal. Esta acción es independiente del camino de la síntesis de
angiotensina II.
Valsartán es un antagonista oralmente activo, potente y específico del receptor de la
angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras
el bloqueo del receptor AT 1 con valsartán pueden estimular el receptor AT 2 no
bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT 1. El valsartán
no muestra actividad agonista parcial alguna sobre el receptor AT 1 y tiene una afinidad
mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor por ese receptor que por el
AT 2).
La administración de valsartán a pacientes con hipertensión reduce la presión arterial
sin afectar a la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, la actividad
antihipertensiva comienza a manifestarse con un intervalo de 2 horas y la reducción
máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensor
persiste más de 24 horas tras la administración.
Combinado con hidroclorotiazida, se logra una reducción adicional de la presión
arterial. El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente en el túbulo
contorneado distal arterial. El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos,
principalmente para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de
NaCI, es en el túbulo contorneado distal. El modo de acción de las tiazidas es a través
de la inhibición del symporter Na+Cl- (mecanismo que transporta dos sustancias
simultáneamente a través de la membrana celular en la misma dirección, una de ellas
es transportada a favor de un gradiente de concentración y la otra en contra de este
gradiente) quizás compitiendo por el sitio de Cl- que afecta los mecanismos de
reabsorción de electrolitos: - directamente, aumentando la excreción de sodio y
cloruro en cantidades equivalentes, - indirectamente, acción diurética que reduce el
volumen plasmático, con consiguientes aumentos en la actividad de la renina
plasmática, aumentos en la secreción de aldosterona, aumentos en la pérdida de
potasio en orina, y disminuciones en el potasio sérico. La relación renina-aldosterona
está mediada por la angiotensina II, por lo tanto la administración concomitante de un
antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de
potasio asociada con estos diuréticos.
FARMACOCINÉTICA:
Entre las 2 y 4 horas de la ingestión de valsartán se logra el pico máximo. Valsartán
intravenoso muestra una farmacocinética bi-exponencial con una de vida media
promedio de eliminación de 9 horas. La biodisponibilidad absoluta de valsartán es de
25%. Cuando valsartán se administra con alimentos el AUC disminuye en un 40%,
aunque a partir de las 8 horas post dosificación, las concentraciones plasmáticas de
valsartán son similares en los grupos alimentados que en los en ayunas. Esta
reducción del AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa de
su efecto terapéutico de modo que la medicación puede administrarse con las
comidas o en ayunas. Valsartán no muestra acumulación cuando se indica con dosis
repetidas.
Metabolismo y eliminación:
Cuando valsartán se administra en solución oral, un 83 % de la dosis absorbida se
recoge en materia fecal y un 13% en orina. La mayoría se elimina en forma de droga
original, con solamente un 20% en forma de metabolitos.
El metabolito primario que llega a un 9% de la dosis es el valeril 4 hidroxi-valsartán. La
enzima responsable del metabolismo no ha sido identificada pero no corresponde al
grupo de isoenzimas CPY 450.
Con posterioridad a su administración IV el clearance plasmático del valsartán es de
2L/h y el clearance renal es de 0,62 L/h.
Distribución:
El volumen de distribución en estado constante es reducido(17) lo que demuestra
que la droga no se distribuye extensivamente a los tejidos. Valsartan se encuentra
fuertemente ligado a las proteínas (95%), y, preferentemente, en la albúmina.
La absorción de hidroclorotiazida, después de una dosis oral, es rápida (tmáx de
aproximadamente 2 horas), con características de absorción similares tanto para
suspensión como para comprimidos. La cinética de distribución y de eliminación ha
sido generalmente descripta por función bioexponencial de declinación con una vida
media terminal de 6-15 horas. El aumento en la ABC promedio es lineal y proporcional
a la dosis en el rango terapéutico. No hay cambios en la cinética de la
hidroclorotiazida con la administración repetida y la acumulación es mínima cuando
se la administra una vez al día. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es
del 60-80% luego de la adminstración oral, excretándose >95% de la dosis absorbida
como compuesto sin cambios en la orina y aproximadamente el 4% como el
hidrolizado, 1-amino-4-cloro-m-benzenodisulfonamida. Se ha informado que la
administración concomitante con los alimentos tanto aumenta como disminuye la
disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el estado en
ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de escasa importancia clínica.
Poblaciones especiales:
Pediatría:
No se han realizado estudios con valsartán en menores de 18 años.
Geriatría:
En algunos sujetos ancianos la exposición sistémica fue algo mayor que en adultos
jóvenes; sin embargo, esto ha demostrado no tener ninguna importancia clínica.
Los escasos datos disponibles indican que la depuración sistémica de la
hidroclorotiazida en los individuos de edad avanzada sanos o hipertensos es más
reducida que en los voluntarios jóvenes sanos.
Sexo:
No hay diferencias farmacocinéticas entre los sexos.
Insuficiencia cardíaca:
El tiempo del pico de concentración y la vida media de eliminación del valsartán en
pacientes con insuficiencia cardíaca no muestra diferencias con los observados en
pacientes normales.
Insuficiencia renal:
En los pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 70 ml/min no se necesitan
ajustes de la dosis.
No hay datos sobre los efectos de Valsartan-Hidroclorotiazida en pacientes con
deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min) y en
pacientes dializados. El valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y
no ha de eliminarse por diálisis, a diferencia de la hidroclorotiazida, que se elimina por
diálisis.
La depuración renal de la hidroclorotiazida se hace por filtración pasiva y secreción
activa en el túbulo renal. Como cabe esperar de un fármaco que es eliminado casi
exclusivamente por vía renal, la función renal ejerce un marcado efecto sobre la
cinética de la hidroclorotiazida.
Insuficiencia hepática:
Alrededor de 70% de la dosis absorbida se excreta en la bilis, principalmente como
compuesto inalterado. El valsartán no experimenta mayor biotransformación y, como
cabe esperar, la exposición sistémica a valsartán no se correlaciona con el grado de
disfunción hepática. Así pues, no es preciso ajustar la dosis de valsartán en pacientes
con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Se ha visto que el AUC
de valsartán es de aproximadamente el doble en pacientes con cirrosis u obstrucción
biliar.
La hepatopatía no afecta de forma significativa la farmacocinética de la
hidroclorotiazida y no se considera necesario reducir la dosis.
INDICACIONES:
Tratamiento de la hipertensión.
Está indicado en el tratamiento de la hipertensión en pacientes cuya tensión arterial
no se controla adecuadamente mediante monoterapia. Este tipo de asociación de
dosis fijas debe utilizarse como tratamiento de segunda línea. Diurético.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Embarazo. Deterioro grave de la
función hepática, cirrosis biliar y colestasis. Anuria y deterioro grave de la función
renal (depuración de creatinina < 30 ml/min).
Hipocaliemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.
POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:
La dosis recomendada en pacientes que requieren descensos adicionales de la
presión arterial es un comprimido recubierto por día. En caso de necesidad, se
podrán administrar 160 mg de valsartan más 25 mg de hidroclorotiazida. El efecto
antihipertensivo máximo se observa dentro de las 2-4 semanas. No se requiere
ajuste posológico para pacientes con deterioro renal leve a moderado (Clearance de
creatina >30 ml/min). No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia
hepática leve a moderada de origen no biliar y sin colestasis. (Ver precauciones). No
se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.
ADVERTENCIAS:
Lupus eritematoso sistémico - Se ha informado que los diuréticos tiazídicos
exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Estenosis de las arterias
renales – En pacientes con estenosis unilateral o bilateral de las arterias renales o
estenosis de un solo riñón, no se ha establecido la seguridad en el uso.
PRECAUCIONES:
Alteraciones de los electrolitos séricos: El empleo simultáneo de suplementos de
potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio
u otros fármacos que puedan incrementar las concentraciones de potasio (heparina,
etc.) debe hacerse con cautela. Se han descrito casos de hipocaliemia durante el
tratamiento con diuréticos tiazídicos. Se recomiendan controles frecuentes del
potasio sérico.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado a hiponatremia y alcalosis
hipoclorémica. Las tiazidas incrementan la excreción urinaria de magnesio y pueden
producir hipomagnesemia.
Pacientes hipovolémicos o hiponatriémicos: En pacientes con disminución grave
de sodio o de volumen, como los tratados con altas dosis de diuréticos, se puede
producir, aunque raramente, hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con
®
Alpertan D. La disminución de sodio o de volumen debe ser corregida antes de iniciar
®
el tratamiento con Alpertan D.
En caso de hipotensión, se colocará al paciente en decúbito y administrará, si fuera
necesario, una infusión intravenosa de solución fisiológica. Una vez que la tensión
arterial haya sido estabilizada, se puede proseguir con el tratamiento.
®
Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la seguridad de Alpertan D en
pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis arterial en
individuos con un solo riñón.
Insuficiencia renal: No se necesitan ajustes de la dosis en pacientes con deterioro
de la función renal (depuración de creatinina > 30 ml/min).
Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada
®
sin colestasis, no se precisan ajustes posológicos. No obstante, Alpertan D debe
utilizarse con cautela. La hepatopatía no altera significativamente la farmacocinética
de la hidroclorotiazida.
Lupus eritematoso sistémico: Los diuréticos tiazídicos pueden exacerbar o activar
el lupus eritematoso sistémico.
Otros trastornos metabólicos: Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia
a la glucosa e incrementar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y
ácido úrico.
INTERACCIONES:
El empleo simultáneo de otros fármacos antihipertensores puede potenciar el efecto
antihipertensor. Los suplementos de potasio, los diuréticos ahorradores de potasio,
los sustitutos de la sal que contienen potasio y otros fármacos que puedan alterar las
concentraciones de potasio (heparina, etc.) deben ser utilizados con cautela y con
frecuentes controles de potasio.
Durante el tratamiento simultáneo con inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina (ECA) y tiazidas, se han descrito aumentos reversibles de las
concentraciones séricas de litio y toxicidad.
No hay antecedentes del uso concomitante del valsartán con el litio. Por consiguiente,
se aconseja controlar las concentraciones séricas de litio durante el uso simultáneo.
En la monoterapia con valsartán no se hallaron interacciones farmacológicas de
importancia clínica con los fármacos siguientes: cimetidina, warfarina, furosemida,
digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.
®
Debido al componente tiazídico de Alpertan D, se pueden producir las siguientes
interacciones farmacológicas: Las tiazidas potencian la acción de los derivados del
curare.
La administración simultánea de antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo,
derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar la actividad diurética y
®
antidepresora del componente tiazídico de Alpertan D. La hipovolemia concomitante

puede inducir una insuficiencia renal aguda.
Los diuréticos caliuréticos, los corticosteroides, la adrenocorticotropina, la
anfotericina, la carbenoxolona, la penicilina G y los derivados del ácido salicílico
pueden incrementar el efecto hipocalemiante de los diuréticos.
Entre los efectos indeseados inducidos por las tiazidas figuran la hipocaliemia o
hipomagnesemia, que favorecen la aparición de arritmias cardíacas inducidas por los
digitálicos. Puede ser necesario reajustar las dosis de insulina y de los
hipoglucemiantes orales.
La coadministración de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de
reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, el riesgo de efectos adversos causados
por la amantadina, potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido, y reducir la
excreción renal de fármacos citotóxicos, como la ciclofosfamida o el metotrexato, y
potenciar sus efectos mielosupresores.
Los agentes anticolinérgicos, como la atropina y el biperideno, pueden incrementar la
biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, al parecer debido a la disminución de la
motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciamiento gástrico.
En la literatura médica se han descrito casos de anemia hemolítica con el empleo
simultáneo de la hidroclorotiazida y la metildopa.
La colestiramina reduce la absorción de diuréticos tiazídicos. La administración de
diuréticos tiazídicos con vitamina D o sales de calcio puede potenciar la elevación del
calcio sérico. El tratamiento concomitante con ciclosporina puede incrementar el
riesgo de hiperuricemia y complicaciones gotosas.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Se han observado reducciones del potasio sérico superiores al 20% en el 2.2% de los
®
pacientes tratados con Alpertan D, frente al 3.3% de los tratados con placebo.
En los ensayos clínicos controlados se han producido elevaciones de la creatinina en
®
el 1.4% de los pacientes tratados con Alpertan D y en el 1.1% de los tratados con
placebo.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y TRASTORNOS DE LA
FERTILIDAD:
Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se
pueden descartar los riesgos para el feto. Se han descrito casos de lesión y muerte
fetal tras la exposición in utero a los inhibidores de la ECA administrados durante el
segundo y tercer trimestre del embarazo. La exposición intrauterina a los diuréticos
tiazídicos se asocia a trombocitopenia fetal o neonatal y se puede asociar a otras
reacciones adversas descritas en adultos. Como cualquier otro fármaco que actúe
®
directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, Alpertan D no se
debe utilizar durante el embarazo ni la lactancia.
®
Si el embarazo se declara durante el tratamiento, la administración de Alpertan D se
interrumpirá lo antes posible. No se sabe si el valsartán se excreta en la leche
humana. Valsartán excreta en la leche de ratas lactantes. La hidroclorotiazida cruza la
placenta y se excreta en la leche humana. Por consiguiente, no es recomendable
®
administrar Alpertan D a mujeres en periodo de lactación.
No se ha investigado la mutagenicidad, la clastogenicidad ni el poder cancerígeno de
la asociación valsartán-hidroclorotiazida dado que no existen pruebas de interacción
entre ambos compuestos, y que las pruebas de potencial mutágeno, clastógeno o
cancerígeno del valsartán o de la hidroclorotiazida por separado dieron resultados
negativos.
REACCIONES ADVERSAS:
®
La incidencia global de los efectos adversos con Alpertan D fue similar al placebo. En
la siguente tabla se incluyen todos los efectos adversos que presentaron una
®
incidencia del 1% o mayor en los grupos tratados con Alpertan D,
independientemente de su asociación causal con la droga del estudio.
-con una frecuencia superior al 1%: artralgia
-con una frecuencia inferior al 1%: edema, astenia, insomnio, rash, disminución de la
libido, vértigo.
Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida ha sido ampliamente prescripta durante
®
muchos años, por lo general en dosis superiores a las contenidas en Alpertan D. Se
han observado los siguientes efectos adversos en los pacientes tratados con
diuréticos tiazídicos solos, incluyendo la hidroclorotiazida:
-Trastornos electrolíticos y metabólicos (Ver Precauciones) .
Otros:
Comunes:
-urticarias y otras formas de rash, pérdida del apetito, náuseas y vómitos leves,
hipotensión postural la cual puede estar agravada por el uso de alcohol, anestésicos
o sedantes, e impotencia.
Infrecuentes:
-fotosensibilidad, dolor abdominal, constipación, diarrea y trastorno gastrointestinal,
colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardíacas, cefaleas, mareo o
aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión,
trombocitopenia, a veces con púrpura.
Muy Infrecuentes:
-vasculitis necrotizantes y necrólisis epidérmica tóxica, reacciones tipo lupus
eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis,
leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica,
reacciones de hipersensibilidad, dificultad respiratoria incluyendo neumonitis y
edema pulmonar.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO
®
Aunque no hay antecedentes de ingestión de sobredosis de Alpertan D, el principal
signo que cabría esperar es una marcada hipotensión.
Si la ingestión es reciente, se debe inducir el vómito; de lo contrario, el tratamiento
habitual debería ser una infusión intravenosa de solución fisiológica.
Al contrario de la hidroclorotiazida, que se elimina por diálisis, el valsartán no se
puede eliminar por hemodiálisis debido a su fuerte unión a las proteínas plasmáticas.
ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL
HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE
TOXICOLOGÍA:
HOSPITAL DE PEDIATRÍA RICARDO GUTIERREZ
TELEFONO: (011) 4962-6666/2247
HOSPITAL A. POSADAS
TELEFONO: (011) 4654-6648/4658-7777
CONSERVACIÓN:
o o
En su envase original, en un lugar seco, a temperatura ambiente entre 15 y 30 C
o
(evitar temperaturas de más de 30 C).
PRESENTACIÓN:
Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos de 80/12,5 mg.
Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos de 160/12,5 mg.
Fecha de última revisión: Julio 2008
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.
Valsartan/HCTZ
N = 2569+
%
Placebo
N = 262
%
Cefalea
Mareos
Fatiga
Sinusitis
Nasofaringitis ++
Infección del tracto respiratorio superior
Tos
Dolor de espalda
Diarrea
Náuseas
Frecuencia miccional
Artralgia
Dolor faringolaringeo
+ incluye todas las combinaciones de valsartan 80 y 160 mg con HCTZ 12,5 y 25 mg
++ nasofaringitis, incluyendo faringitis y rinitis
Otros efectos adversos con una frecuencia inferior al 1% fueron dolor abdominal,
dolor abdominal superior, visión anormal, ansiedad, artralgia, artritis, bronquitis,
bronquitis aguda, dolor torácico, mareos posturales, dispepsia, sequedad bucal,
disfunción eréctil, gastroenteritis, hipersensibilidad, hiperhidrosis, hipoestesia,
hipotensión, impotencia, influenza, insomnio, somnolencia, calambres, contracturas,
esguinces y distensión muscular, mialgias, parestesia, pirosis, rash, congestión
sinusal, congestión nasal, dolor de cuello, otitis media, dolor en las extremidades,
taquicardia, tinitus, infección urinaria, infección viral, edema, astenia, visión borrosa,
vértigo, pirexia. Se desconoce si estos efectos estuvieron causalmente relacionados
con el tratamiento.
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.
o
Certificado N : 54.645
Directora Técnica:
Marina L. Manzur, Farmacéutica.
Producto de:
Monte Verde S.A.
Ruta 40 entre 7 y 8, Pocito, San Juan.
5,1 14,5
4,4 3,8
2,3 1,5
1,1 2,3
2,4 1,9
2,0 3,4
1,7 0,8
1,3 2,7
1,4 1,1
1,2 1,5
1,0 0,8
1,3 1,1
1,2 0,4
En base a los datos post-marketing se han reportado muy raros casos de
angioedema, rash, prurito y otras reacciones alérgicas de hipersensibilidad
incluyendo la enfermedad del suero y vasculitis. Se han reportado muy raros casos de
deterioro de la función renal y mialgia. También se han reportado casos de edema
pulmonar inducido por hidroclorotiazida, con infiltración granulocítica y depósitos de
IgG en la membrana alveolar. El edema pulmonar no cardiogénico, podría ser una
infrecuente reacción inmunológica idiosincrática a la hidroclorotiazida. Se observó
®
neutropenia en el 0,1% de los pacientes tratados con Alpertan D vs. 0,4% de los
tratados con placebo.
Hallazgos de laboratorio: Se observó una disminución superior al 20% del potasio
®
sérico en el 2,2% de los pacientes que recibieron Alpertan D en comparación con el
placebo (3,3%) (Ver Precauciones). Según ensayos clínicos controlados, la
creatinina se elevó en el 2% y el 13% respectivamente en pacientes que recibieron
®
Alpertan D y en el 0,4% respectivamente en los que recibieron placebo.
36533/2
Valsartán: Otros efectos adversos informados en los estudios clínicos con valsartan
como monoterapia, independientemente de su asociación con la droga del estudio
fueron: