TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis - IGBA

Dr. David Jorge Fusaro Instituto Ginecológico Buenos Aires

Indicaciones 1-‐Síndrome climatérico 2-‐ Pacientes asintomáticas con factores de riesgo • óseo • cardiovascular • neurológico

Contraindicaciones

Nuevas Indicaciones • Migraña (ciertas formas) • Tabaquismo • Obesidad • HTA • Enfermedad de Alzheimer • Prevención secundaria de IAM • Prevención secundaria de ACV

Situaciones Neutrales • Asma • Parkinson • Otoesclerosis • Lupus • Artritis Reumatoidea • Esclerosis Múltiple • Ca. de Ovario

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis Profundo replanteo de la TH luego de los estudios prospectivos Indicaciones de la TH: Síndrome Climatérico y Alto riesgo óseo Endometriosis: No es una contraindicación de TH Antecedente de Endometriosis: Alto riesgo óseo? Uso de análogos ACO a edades tempranas

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 1-‐ TH convencional: Estrógeno-‐ Progestágenos a-‐Drogas b-‐Vías c-‐Dósis d-‐Esquemas

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 1-‐ TH convencional: Estrógeno-‐ Progestágenos a-‐Drogas: Estrógenos: ECE o 17 B estradiol Gestágenos: Una de las claves para un TH eficaz y sustentable es la correcta elección del gestágeno

“Arbol de los Gestágenos” Agonistas purosProgesteronaEfectos antiestro- TMGgénicos parciales DYDRLNGCPACMADNGNETALNGDSGGSTMPAMGADRSP

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 1-‐ TH convencional: Estrógeno-‐ Progestágenos b-‐Vía de administración: El antecedentes de EDT no condiciona la vía de administración. Tener en cuenta preferencia de la mujer y condiciones clínicas especiales que determinen una elección en particular

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 1-‐ TH convencional: Estrógeno-‐ Progestágenos c-‐Dosis: La menor dosis que sea posible para lograr el efecto terapéutico. Baja dosis: Igual efectividad – Menores efectos adversos-‐ mayor adhesividad al tratamiento Baja dosis – Ultra baja dosis

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 1-‐ TH convencional: Estrógeno-‐ Progestágenos d-‐ Esquema terapéutico: Combinado contínuo

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 2-‐ TH convencional: Progestágenos Solos Dósis -‐Vía de administración Gestágenos y sofocos Gestágenos y Masa ósea Efectos negativos de los gestágenos: Mama – SNC – Perfil lipídico

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 3-‐ Tibolona (STEAR: Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) Via: Oral Dosis: Baja dosis Esquema terapéutico: Combinado contínuo

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 3-‐ Tibolona (STEAR: Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) Metabolitos más potentes ( 3 alfa 3 beta OH / A4 T ) Receptores Específicos Inhibición Enzimática Estimulación de la diferenciación celular y apoptósis

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis TIBOLONA Conversión endometrial específica a A4 Tiboona por la enzima 3 B hidroxiesteroide dehidrogenasa/isomerasa (3BHSD/I) Alta afinidad por los receptores progestacionales Endometrio atrófico: 90-‐95% Acción sobre endometrio eutópico y ectópico

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis COMO? 4-‐ Estrógenos + Endoceptivo Sistema de liberación intrauterino con LNG 20 mcg/día Induce cambios atróficos en las glándulas y trasnformacion decidual en el estroma Incrementa la actividad apoptótica Efectos anti-‐inflamatorios e inmuno moduladores

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis Endoceptivo : Anticoncepción Otras aplicaciones Miomas Hipermenorreas Endometriosis Hiperplasias de Endometrio Estadíos iniciales del Carcinoma de Endometrio ? Varma y col. Eur J Obstet Gynecol Biol 2006 Mar 1 ;125 (1) 9-‐28

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis Endoceptivo Después de 1 año de inserción: 70-‐90% de reducción del volumen menstrual 20-‐30% de amenorrea Reducción de la dismenorrea Vercellini y col. C. O Obstet. Gynecol 2005: Aug; 17(4) 359-‐365

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis Endoceptivo LNG en líquido peritoneal recolectado por laparoscopía al mes, 3 meses y 6 meses despues de la inserción (1) Concentraciones bajas 2/3 de los niveles plasmáticos (1) Reducción del dolor pelviano crónico causado por la EDT peritoneal y del tabique recto vaginal (2) Reducción de la dismenorrea después de la cirugía conservadora (2) 1-‐Lockhat y col Fertil Steril 2005 Feb; 83(2) :398-‐404 2-‐Vercellini y col. C. O Obstet. Gynecol 2005: Aug; 17(4) 359-‐365

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis Estrógenos + Endoceptivo Estudio multicéntrico comparativo LNG-‐ IUS 39 mujeres vs GnRH 43 mujeres Ambos tratamientos fueron efectivos en la reducción del dolor 2 ventajas adicionales para el LNG-‐IUS : No tener los efectos indeseables del hipoestrogenismo y la duración prolongada de la acción Petta y col Human Reprod 2005 Jul, (7) :1993-‐8

TH en pacientes con antecedentes de Endometriosis Estrógenos + Endoceptivo Pacientes en premenopausia Antecedentes de endometriosis Necesidad de Anticoncepción Reemplazo Hormonal por síntomatología

Reactivación de Focos endometriosicos Amplio consenso: escasa posibilidad de reactivación espontánea de EDT en mujeres postmenopáusicas Nikolov y col: casos de reactivación de EDT sin ningún aporte exógeno de estrógenos incluso hasta 10 años después de la FUM o AHT Múltiples publicaciones de reactivación con estrógenos no opuestos Nikolov y col Akush Ginekol 2004; 43 (6): 50-‐53

Reactivación de Focos endometriosicos Sospecha de reactivación: dolor pelviano – dispareunia – Masa pelviana por diagnóstico por imágenes Sitios de Reactivación. Gonadales o extra gonadales : tabique rectovaginal vejiga, vagina, recto y sigmoides, ligamentos pelvianos y retroperitoneo entre otros

Malignización de Focos endometriosicos Poco problable : Ulrich y col 1 % Observados en terapia estrgénica no opuesta 80% gonadales y 20% extragonadales Tipo histológico mas frecuente: adenocarcinoma

Parkinson • Proceso Neurodegenerativo que causa un gradual deterioro en las funciones motoras • Asociado con la pérdida progresiva de la producción de dopamina en la Sustancia Nigra

Parkinson • Afecta a más de 1.000.000 en EEUU • Edad de aparición: Generalmente entre 50-‐60 años • Síntomas: • Temblor • Rigidez • Inestabilidad postural • Incoordinación muscular

Parkinson: Incidencia (Nº casos x 1.000.000)

Estrógenos y Neutransmisión Dopaminérgica

N: 72 > frecuente en mujeres con HT > frecuente FUM < 46 años < frecuente en usuarias de TH Benedetti y col. Mov Disord 2001 Set; 16(5) :830-‐7

Parkinson TH y Síntomas Saunders-‐Pullman Neurology 1999;52:1417

TRE y Memoria en mujeres con EP 13 mujeres con EP + TRE • 9 Mujeres con EP sin TRE Mejores puntajes en: Mini Mental Test Test de Memoria verbal Test de Aprendizajes Thulin Mov. Disord. 1998;13 Supp2:56

Marder Neurology 1998;50:1141

Parkinson y TH

Hormonas Esteroides y A.R. • El embarazo puede mejorar los síntomas. • La actividad de la A.R puede variar a lo largo del ciclo menstrual. • Los ACO ejercen una moderada protección sobre la evolución de la A.R.

Características: • Enfermedad sistémica • Comienzo insidioso • Etiología desconocida • Evolución variable • Puede llevar a la incapacidad funcional

Criterios Diagnósticos: • Rigidez matutina (al menos 1 hora). • Artritis de 3 o mas áreas. • Artritis de las articulaciones de la mano. • Artritis simétrica (no se exige simetría absoluta). • Nódulos reumatoides. • Factor reumatoideo positivo. • Hallazgos típicos de la A.R en Rx de mano

Tratamiento: 1-‐ Es empírico 2-‐ Es individual 3-‐ Es caro 4-‐ Es multidisciplinario 5-‐ Necesita controles periódicos 6-‐ No se consiguen resultados inmediatos 7-‐ Es prolongado 8-‐ La educación sobre la enfermedad es fundamental

Terapia Hormonal y A.R: • Disminuye la incidencia de A.R? • Posterga la edad de aparición? • Mejora la sintomatología? • Evita las complicaciones del tratamiento?

Efectos de la TH sobre la Incidencia de A.R: No reduce la incidencia Goemare y col. J. Rheumatol 1990; 17: 1620-‐22 Carette y col. J. Rheumatol 1989; 16: 911-‐13 Spector y col. J. Rheumatol 1991; 18: 1473-‐76 Allebeck y col. Br. Rheumatol 1989; 28s1: 38-‐40 Reduce la incidencia Vanderbroucke y col J. Am. Med. Assoc 1986; 255: 1299

Efectos sobre los síntomas McDonald y Murphy Am. Rheum. Dis 1994; 53: 54-‐57 TH vs. Placebo Notable mejoría en la sensación de bienestar en la movilidad articular en la reducción de síntomas

Dosis de TH: Diferencias significativas en el dolor y en la movilidad articular con E2 plasmático superior a 100 pg/ml Hall y col. Ann. Rheum. Dis. 1994; 53: 112-‐116

TH y Tratamiento convencional para AR Trabajos de Investigación: Situación ideal: TH vs Tto convencional Situación real: Tto convencional + TH La TH se puede adjuntar a cualquier tipo de tratamiento convencional para AR

Efectos sobre las complicaciones de la enfermedad y del tratamiento convencional Mujeres con AR = Alto riesgo óseo • Mayor suceptibilidad a las caídas • Uso crónico de corticoides • Pérdida de masa ósea por < E2 • Menor actividad física

Osteoporosis generalizada

Estrógenos: Potenciales mecanismos de acción. • Disminución de las citoquinas proinflamatorias ( IL-‐1, IL-‐6) • Deprime la actividad de los linfocitos T • Acción directa sobre el Timo. • Acción sobre el colágeno. • Acción sobre la función de los neutrófilos

• Las mujeres con AR tienen alto riesgo para osteoporosis (inmovilización, uso de corticoides, mayor predisposición a las caídas) • Los progestágenos tienen efectos positivos sobre la masa ósea en las usuarias de corticoides. • Los mejores resultados de la THR en mujeres con AR se logran con altas dosis • La vía de administración es indistinta si se alcanzan las concentraciones adecuadas

Miomas Los miomas son los tumores benignos mas frecuentes del útero. Se encuentran en el 77% de las HT Afectan aproximadamente al 25-‐50% de las mujeres en su edad perimenopáusica Pueden provocar síntomas y signos en especial hipermenorrea Los factores que participan en su iniciación y crecimiento no han sido totalmente definidos

Miomas Los estrógenos han sido considerados el mayor promotor del crecimiento del mioma. Reducen su tamaño luego de la menopausia Son tumores hormonodependientes (receptores E/P numerosos) El gestágeno reduce los receptores a estrógenos disminuyendo su acción y estimulan la 17 ß dehidrogenasa que convierte el estradiol a estrona Hay reportes que indican que la TH por mas de 5 años se asocia con mayor riesgo de (4 veces) de leiomiomas Hay estudios que indican que el uso de TE sin oposición producirían un aumento de los miomas de 2 a 6 veces del tamaño original

Miomas ¿Cuál es la conducta frente a una mujer con miomas? ¿Constituye una contraindicación a la TH? ¿O puede indicarse siempre la TH? Si es así: ¿cuál es la dosis adecuada o vía de administración? ¿Qué controles requiere durante el tratamiento?

Miomas 40 pacientes con miomas pequeños asintomáticos (

Miomas 159 mujeres de las cuales 80 mujeres con miomas de 1 a 4 de 8 mm o más de diámetro. Fueron tratadas con 1 mg/dia de E2 percutáneo y MAP 10 mg/12 días vía oral mensual por 12 meses Aumento de 30 % en los primeros 6 meses pero permanecieron estables en los siguientes 6 meses Ylostalo y col.Maturitas 1996;23:313-‐17

Miomas Estudio caso control 256 con miomas y 276 controles El uso de E-‐P por mas de 5 años tuvieron 1.7% mas de riesgo de miomas nuevos No hubo diferencias en el tipo de esquema utilizado Fue mas frecuente en mujeres con IMC

Miomas No se encontraron cambios significativos en 50 mujeres PMT con miomas asintomáticas (1 a 4) por 12 meses Tibolona 2.5 mg vs EEC 0.625 mg y MAP 5 mg (1) 38 mujeres PM E2 VT 50µg/dia y MAP 10 mg/12 dias vs tibolona 2.5 mg se encontró un aumento en el grupo con E2 VT(2) (1)De Aloysio. Maturitas 1998;29:261-‐4 (2)Fedele y col.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;88:91-‐4

Miomas De los estudios que hay en la bibliografia se concluye que la tibolona seria la medicacion de elección en mujeres postmenopáusicas con miomas uterinos debido a la falta de evidencia que aumente su tamaño Sin embargo no podemos afirmar que en el caso que la TH aumentara el tamaño de los miomas se acompañe de sintomas clinicos El recipient de los miomas ocurriría al comienzo del tratamiento Se necesitan más trabajos que examinen la TH, los Serms y el raloxifeno Ang y col. CLIMACTERIC 2001;4:284–292

Miomas Un estudio en pacientes sin miomas demostró que este tipo de tumor aparece luego de recibir TH transdérmica pero no por vía oral La TH aumento el tamaño y la cantidad o bien tuvieron un efecto neutral En mujeres postmenopáusicas con miomas la TH no parece ser la mejor opción para la sintomatologia En mujeres asintomaticas la mejor opción ene estos casos es la tibolona Raloxifeno Carranza Lira S. Ginecol Obstet Mex. 2008 Oct;76(10):610-‐4.

Miomas El tipo de Estrógeno o de Progesterona como la vía de administrar parecería tener influencia (algunos prefieren vía oral). Dosis convencionales pero preferentemente bajas Utilizar gestágenos durante 12-‐14 días o en forma contínua Tibolona constituye una alternativa válida Control estricto en los primeros 6 meses

Miomas Se puede iniciar TH Mioma único Miomas subserosos o intramurales Miomas pequeños (

Miomas Razones para discontinuar la TH Si hay crecimiento considerable Si hay alteración del patrón de sangrado Mioma que se hace sintomático Si aumenta el número de miomas

Miomas No iniciar TH en los siguientes casos Miomas sintomáticos Miomas múltiples Miomas que aumentan de tamaño Miomas submucosos Miomas tratados con agonistas Gn-‐RH Imposibilidad de seguimiento

Muchas Gracias !!!! Dr. David Jorge Fusaro Instituto Ginecológico Buenos Aires

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