Dr. David Jorge Fusaro Director Médico IGBA

Dr. David Jorge Fusaro Director Médico IGBA

1-­‐ An;concepción con estradiol natural 2-­‐ Dienogest 3-­‐ Implantes subcutáneos 4 -­‐ An;concepción de Emergencia: Ullipristal 5 -­‐ An;concepción con ácido fólico

Estradiol = Terapia Hormonal E;nilestradiol = An;concepción Estradiol Natural en An;concepción

• 1er Problema • No Absorción Estradiol EE • 1er Solución • 2do Problema • TEV EE Estradiol • 2da Solución • Val. de Estradiol • Estradiol Micronizado

El VE2 se metaboliza más rápidamente que el e;nilestradiol (EE) H O C H 3 OH HH O VE2 (1,3,5[10]-­‐Estratrieno-­‐3,17β-­‐diol-­‐17-­‐valerato El EE se asocia con mayor biodisponibilidad y con ac;vidad biológica más sostenida versus estrógenos naturales EE (17-­‐E>nil-­‐estra-­‐1,3,5[10]-­‐trieno-­‐3,17β-­‐diol) *El grupo e;nilo en C17 impide el metabolismo a estrona (E1) Timmer & Geurts. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47–53

Estradiol + Dienogest Estradiol + Nomegestrol

Nomegestrol Derivado de la 19 norprogesterona Alta selec;vidad progestacional Ac;vidad an;androgénica Efec;va supresión de la ovulación Mueck AO, Sitruk-Ware R. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oralcontraception. Steroids. 2011 May;76(6):531-9.

1.5 mg 17 β estradiol + 2.5 mg acetato de nomegestrol Monofásico 24 + 4 Eficacia – Control de ciclo – Seguridad -­‐ Aceptabilidad

Efec;va contracepción Perfil de seguridad favorable Impacto neutral sobre parámetros Hemostasis Lípidos Carbohidratos Mueck AO, Sitruk-Ware R. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oralcontraception. Steroids. 2011 May;76(6):531-9.

Pac 18-­‐38 a Notable inhibición del crecimiento folicular Reducción de la duración e intensidad del sangrado Corto intervalo libre : Menores síntomas Christin-Maitre S, Serfaty D, Chabbert-Buffet N, Ochsenbein E, Chassard D,Thomas JL. Hum Reprod. 2011 Mar 18.

OBJETIVO: Es;mar la eficacia, control de ciclo, tolerancia y seguridad de un nuevo aco monofásico de acetato de nomegestrol y 17β-­‐estradiol (E2) en comparación con EE + DRSP Efficacy, Safety, and Tolerability of a Monophasic Oral Contracep;ve Containing Nomegestrol Acetate and 17β-­‐Estradiol: A Randomized Controlled Trial Westhoff, Carolyn MD et al Obstetrics & Gynecology: May 2012;119(5)989–999

METODO: Estudio Prospec;vo, Randomizado, abierto, compara;vo Mul;céntrico Mujeres Sanas n: 2.281 Riesgo embarazo y necesidad ACO Edad: 18-­‐50 años Ra;o 3:1 NOMAC 2.5 mg + E2 1.5 mg vs EE 30 ug + DRSP 3 mg Esquemas: 24 + 4 vs 21 + 7 Duración: 13 ciclos End point primario: Indice de Pearl Efficacy, Safety, and Tolerability of a Monophasic Oral Contracep;ve Containing Nomegestrol Acetate and 17β-­‐Estradiol: A Randomized Controlled Trial Westhoff, Carolyn MD et al Obstetrics & Gynecology: May 2012;119(5)989–999

RESULTADOS: NOMAC EE + DRSP N: 1.375 463 Tasa Embarazos 1.22 % 1.82 % Discon;nuación 3.8 % 1.8% Efficacy, Safety, and Tolerability of a Monophasic Oral Contracep;ve Containing Nomegestrol Acetate and 17β-­‐Estradiol: A Randomized Controlled Trial Westhoff, Carolyn MD et al Obstetrics & Gynecology: May 2012;119(5)989–999

RESULTADOS: Deprivación esperada más breve Menor sangrado por spotng no esperado Mejoría de acné (33% basal a 14 % final) EFECTOS ADVERSOS: Acné 16-­‐4 % Incremento de peso 9.5 % Sangrado irregular 9.1 % Efficacy, Safety, and Tolerability of a Monophasic Oral Contracep;ve Containing Nomegestrol Acetate and 17β-­‐Estradiol: A Randomized Controlled Trial Westhoff, Carolyn MD et al Obstetrics & Gynecology: May 2012;119(5)989–999

Gestágenos Derivados de la progesterona C-­‐19 nortestosterona Espirolactona Pregnanos Estranos Gonanos Acetato de megestrol Acetato de ciproterona Acetato de medroxiprogesterona Dienogest Nore;ndrona Acetato de nore;sterona Diacetato de e;nodiol Linestrenol Nore;nodrel Norgestrel Levonorgestrel Norges;mato Desogestrel Gestodeno Drospirenona Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-­‐Ware R. Maturitas 2004;47(4):277–83

Doble enlace adicional OH CH 2 CN Cianome;lo en lugar de grupo e;nilo en una posición 17 α O Estructura química especial con un perfil farmacológico único Derivado de la 19 Nor Testosterona Combina las propiedades de los derivados de la 19 Nortestosterona y de los derivados de las proges;nas

Propiedades de los derivados de la 19-­‐Nortestosterona • Fuerte efecto progestacional sobre endometrio • Vida media plasmá;ca 9-­‐10 hs • Alta biodisponibilidad oral mayor al 90% Propiedades de la Progesterona • Buena tolerancia • Efectos an;androgénicos • Efectos an;prolifera;vos • (-­‐) moderada de la secreción de gonadotrofinas • Modo de acción principalmente periférico 1Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 2 Oewel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4 (Suppl 1):2–13. 3 von Schoultz. Climacteric 2003;Suppl 2:24–32; 4 Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(3):155–64; 5 Kuhl et al. Drugs 1996;51(2):188–215 5

Tratamiento específico para la endometriosis 2 mg / 1 comp x día /toma con;nua Alivio efec;vo del dolor Reducción significa;va de las leiones Seguridad y tolerabilidad favorables 3

Inhibición del crecimiento de las lesiones endometriósicas Efectos Centrales Efectos Periféricos

• Inhibición de la secreción de gonadotrofinas • Ambiente endocrino hipoestrogénico e hiperprogestogénico, que causa atrofia de las lesiones seguido de la decidualización del tejido endometriósico 1, 2 Hipoestrogénico Hiperprogestogénico 1. Shimizu Y et al. Mol Hum Reprod 2009; 4. Katsuki Y et al. Drugs Exp Clin Res 1997; 23:45-­‐62 2. Vercellini P et al. Hum Reprod Update 2003; 5. Nakamura M. Eur J Pharmacol 1999; 386: 33-­‐40 3. Katsuki Y et al. Eur J Endocrinol 1998.

Efecto (-­‐) directo sobre la proliferación de cél. epiteliales Reduce las alteraciones inflamatorias e inmunológicas (-­‐) la angiogénesis y evita el crecimiento de las lesiones Modula las metaloproteinasas que regulan la respuesta parácrina del tejido endometriósico al estrógeno

Los niveles séricos medios de E2 fueron divergentes entre los grupos de menor y mayor dosis de dienogest 80 pg/ml Los niveles de E2 permanecieron dentro del rango fisiológico normal No se informaron EAs que indiquen deficiencia de estradiol (p.ej. sofocos) 30 – 40 pg/ml Klipping C et al. Fer;l Steril. 2010.

2 Obje>vos Reducción del dolor pélvico y otros síntomas Escala visual análoga Puntuación Biberoglu y Behrman. Reducción de las lesiones endometriósicas Puntajes del Revised American Fer;lity Society / American Society for Reproduc;ve Medicine 8

80 VAS (mm) media ± SEM 60 40 # * * Reducción de dolor Dienogest vs placebo 20 Dienogest 2mg Placebo 0 0 4 8 12 Semanas de tratamiento Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010. 10

70 *VAS (mm) media ± SEM 60 50 40 30 20 10 Reducción del dolor Dienogest vs Ac.de Leuprolide Dienogest 2 mg Acetato de leuprolide No inferior comparado con acetato de leuprolide(P

A 60 *P

15 media de la puntuación rAFS ± SEM 10 5 Efecto en las lesiones: puntaje rAFS rAFS, revised American Fer;lity Society. Dienogest 4 mg 0 Semana 0 Semanas de tratamiento Semana 24 Dienogest 2 mg Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet 2010. 21

Sofocos (días por semana) 7 6 5 4 3 2 Número medio de sofocos Dienogest vs Ac.de leuprolide Dienogest 2 mg Acetato de leuprolide 1 0 1 4 8 12 16 20 24 Semanas de tratamiento 36

2 % de cambio en la DMO media ± SEM 1 0 1 26 3 4 Cambio en la DMO Dienogest vs. Ac.de leuprolide 5 Dienogest 6 0 Semanas de tratamiento 24 Acetato de leuprolide Diferencia significa;va a favor de Visanne ® en comparación con acetato de leuprolide (P=0.0003) 37

Dienogest ha sido desarrollado específicamente para el tratamiento de endometriosis a través de un programa de estudios dedicados: Estudio de intervalo de dosis Estudio controlado con placebo Estudio controlado con comparador ac;vo Estudio de extensión a largo plazo 51

• Es efec;vo para reducir el dolor relacionado con endometriosis, incluidos la dismenorrea, el dolor premenstrual, la dispareunia y el dolor pélvico difuso Significa;vamente superior al placebo Equivalente al tratamiento estándar actual (agonistas del GnRH) Alivio del dolor constante a largo plazo • Reducción efec;va de lesiones endometriósicas 51

• Seguridad y tolerabilidad favorable: Baja incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento y tasas bajas de interrupción del tratamiento No se observaron efectos secundarios hipoestrogénicos significa;vos, tales como disminución de la densidad mineral ósea y síntomas menopáusicos asociados a agonistas del GnRH No se observaron efectos androgénicos clínicamente relevantes ni impactos nega;vos en los niveles de lípidos, a diferencia del danazol y algunos progestágenos • Irregularidades en el sangrado son comunes, pero la frecuencia y la intensidad del sangrado disminuyen con el tratamiento constante 52

Barra única 4 cm de longitud x 2 mm diámetro Solo progestágeno: 68 mg etonorgestrel Larga acción: 3 años Excelente eficacia Uso “ideal” vs uso “ real”

Liberación inicial : 60-­‐70 mcg /día Primer año: 35-­‐45 mcg /día Segundo año : 30-­‐40 mcg / día Tercer año: 25-­‐30 mcg / día

Mansour D et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13:13–28

Patrón de sangrado: Sangrado irregular: primeros 3 meses Discon nuación por alteración del patrón de sangrado: 8% -­‐ 21% Mejora con el correr de los ciclos

Concentraciones de Estradiol promedio (pmol/l)Basal 12 24 36 Beerthuizen R et al. Hum Reprod 2000;15:118–22

Concentraciones de Estradiol • A pesar de la (-­‐) de la ovulación los niveles de E2 se man;enen por encima del nivel de la fase folicular temprana Masa ósea • La supresión del estradiol con el implante no afecta la DMO Beerthuizen R et al. Hum Reprod 2000;15:118–22

Basal3 añosColesterol 163,07± 35 171,34 ± 33*HDL 53,40 ± 13 54,73 ± 13LDL 95,20 ± 26 98,93 ± 29Triglicéridos 77,23 ± 62 87,07 ± 62*Inal, M. Eur J Contracept Reprod Care 2008;13(3):238-­‐42

Impacto sin significancia clínica Metabolismo de carbohidratos Perfil lipidico Metabolismo óseo: Sin reducción significa;va de la DMO

Tolerabilidad 11 Estudios Internacionales N: 24.679 ciclos Edad:18-­‐40 años Duración: 1-­‐5 años Blumenthal P. European J. of Contracep;on 2008; 13(51):29-­‐36

Efectos Adversos Cefalea Incremento de peso Acné Mastalgia Labilidad Emocional Dolor si;o de inserción Dismenorrea Depresión 15.3 11.8 11.4 10.2 5.7 4.6 4.4 3.5 % Blumenthal P. European J. of Contracep;on 2008; 13(51):29-­‐36

Razones para Discon>nuar Irregularidad Sangrado Deseo de Embarazo Otras Razones Amenorrea Pérdida de Seguimiento % 10.4 4.1 3.5 0.7 24 Blumenthal P. European J. of Contracep;on 2008; 13(51):29-­‐36

Ventajas Alta Eficacia An;concepción prolongada Compliance Rápido retorno a la fer;lidad Libre de estrógenos Seguridad Tolerabilidad Desventajas Patrón de sangrado Procedimiento inserción/remoción Entrenamiento del profesional Adams K. J.M. Womens Health 2009;54:142-­‐149

Adecuada Elección de la Mujer

Acetato de Ulipristal Derivado de la 19 Norprogesterona Modulador selec;vo de los receptores de Progesterona (SPRM) Agonista y Antagonista sobre los RP Indicación: An;concepción de Emergencia Miomas ?

Indicación terapéu>ca An;concepción de emergencia indicada para prevenir embarazos tras haber mantenido relaciones sexuales sin protección o haberse producido un fallo del an;concep;vo u;lizado.

Posología y forma de administración propuesta El tratamiento consiste en la administración de un comprimido por vía oral lo antes posible, pero como máximo 120 horas (5 días) tras haber mantenido una relación sexual desprotegida o haberse producido un fallo en el an;concep;vo usado.

Modulador sinté;co selec;vo y ac;vo por vía oral de los receptores de la progesterona Gran afinidad a los receptores de la progesterona humana Afinidad reducida por otros receptores nucleares (hormonas esteroideas) Muestra varios niveles de ac;vidad agonista de progesterona en modelos celulares in vitro Efecto agonista similar en la hormona hipofisaria LH in vivo

Mecanismos de Acción Primario: Efecto inhibitorio sobre la ovulación Inhibe la liberación de LH en Hipófisis Inhibe o posterga la ruptura folicular Secundario: Efectos An;prolifera;vos sobre endometrio ? Dosis ?

Min. 5 díaOvocito Tiempo Retraso en la aparición del óvulo que pueda ser fecundado por espermatozoides tras mantener relaciones sexuales 55

Inhibición de la ruptura folicular luego de la administración de 30 mg AUP con un folículo de 18 mm retraso de la ovulación en una proporción significa;va de mujeres Inhibición de ruptura folicular a par>r del 5º día tras la toma AUP Placebo Brache et al. Immediate preovulatory administra;on of 30 mg ulipristal acetate significantly delays follicular rupture. Human Reproduc;on 2010; 25 (9): 2256 -­‐ 2263

Inhibición de la ruptura folicular en los 5 días siguientes al tratamiento con UPA (30 mg) o LNG (1.5 mg) administrados con un folículo de 18 mm Croxawo et al, Contracep;on 2004; Massai et al, Human Reproduc;on 2007; Brache et al, Human Reproduc;on 2010

Levonorgestrel Ulipristal Dosis 150 mg 30 mg Grupo Terapéu;co Progestágeno SPRM Posología 1 comp. Antes 72 hs 1 comp. Antes 120 hs Efec;vidad Tasa de Embarazos 2.15 (35/1625) 1.36 (22/1617)

Eficacia : Ulipristal vs Levonorgestrel Observado y esperado ( ) Indice de embarazos 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 1.78 UPA (15/843) Glasier A et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contracep;on : a randomized non -­‐ inferiority trial and meta – analysis. Lancet 2010; 375 : 555 – 562 2.59 LNG (22/851)

Porcentaje de mujeres (%) Ulipristal Glasier A et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contracep;on : a randomized non -­‐ inferiority trial and meta – analysis. Lancet 2010; 375 : 555 – 562 60

El Ulipristal es un an;concep;vo de emergencia efec;vo gracias a su capacidad de inhibir la ovulación La tasa de aborto espontaneo observado en los embarazos ocurridos durante uso de Ulipristal como PAE, es similar a la tasa reportada en encuestas de población y comparable a la observado con LNG Los embarazos ocurridos en mujeres expuestas a ulipristal descritos durante el desarrollo clínico y los informados en un estudio observacional post-­‐marke;ng (3 años) no revelan ningún dato preocupante El Ulipristal es tan bien tolerado como LNG

• No hay estudios que muestren que ulipristal sea efec;vo cuando es administrado después de la ovulación • La capacidad de retrasar la ovulacion con UPA por 5 días o más es un poco mejor que con LNG • La efec;vidad de UPA como AE es ligeramente mejor que LNG como es esperado por su efecto hasta mas proximo a la ovulacion • Si tuviera un mecanismo de acción adicional, se esperaría una mayor efec;vidad. Como no la ;ene, se puede excluir esta hipótesis * Croxako HB et al. Contracep;on 2004;70:442-­‐450; Brache V et al, Hum Reprod 2010; 25:2256-­‐63

El efecto de UPA sobre el endometrio es minimo:* Reduccion de menos de 1 mm en el grosor Aumento de expresion de RP no se observa con dosis bajas Estas alteraciones hacen que se diga que « puede » inhibir la implantacion. Sin embargo, cualquier tratamiento hormonal incluyendo ciclos de FIV alteran el endometrio sin inhibir la implantacion** *Strawon, et al. Fer&l Steril. 2009. **Noyes et al. Fer&l Steril. 2001; Noyes et al. Fer&l Steril. 2007

(-­‐) la proliferación celular Reduce la expresión del VEGF y sus receptores en miomas Altera la expresión de las isoformas de los receptores de Progesterona Incrementa PR-­‐A Disminuye PR-­‐B

Vitamina hidrosoluble del grupo B descubierta en el año 1940 Vitamina fundamental en el metabolismo celular: ADN: transmisión gené;ca ARN: síntesis proteica y procesos celulares Folatos: Folatos alimentarios Ácido fólico: Ácido pteroilmonoglutámico PGA Biodisponibilidad: Folatos 50% -­‐ Ac. Fólico 100 %

Estudio Colabora>vo La>noamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC) Anencefalia: Espína Bífida: Encefalocele. 7.63 / 10.000 nacidos vivos 9.39 / 10.000 nacidos vivos 1.55 / 10.000 nacidos vivos

Anencefalia: relación mujer-­‐varón 2.3/1 Espina Bífida: ligeramente mas elevada en mujeres Raza: Incidencia mas alta en: Irlanda-­‐ China – Reino Único México -­‐ Hungría Incidencia mas baja en raza negra y mas elevadas en hispanos comparados con raza caucásica

E>opatogenia: Predisposición Gené;ca favorable Factor ambiental desencadenante

Mecanismo de Protección No está completamente dilucidado Deficid en la alimentación? Error congénito del metabolismo del AF?

Ácido Fólico e Inves>gación Labio leprorino Paladar hendido Deficiencias en extremidades Anormalidades de vías urinarias Enfermedades cardiovasculares Cáncer

El AF reduce el riesgo de DTN La inmensa mayoría de las mujeres ;enen niveles inadecuados de AF Las usuarias de AO desean an;concepción reversible

Deficiente adherencia a los AO causar embarazos no deseados Usualmente es necesario comenzar con el AF 3 meses antes de la concepción Muchas mujeres no consultan al médico cuando interrumpen el AO

Muchas mujeres consultan cuando están embarazadas Tasa de embarazos después de discon;nuar AO : 17% en el primer mes y 50% dentro de los 3 meses

Asis;mos a un grupo específico de mujeres Nos aseguramos niveles adecuados de AF para reducir el riesgo de DTN 3 meses antes de la concepción Todo en un solo comprimido

Aprobado por FDA 09-­‐2010 24 + 4 Ac;vas : DRSP 3 mg + EE 20 ug + Levomefolato 451 mcg Placebo: Levomefolato 451 mcg

Muchas Gracias por su Atención !!