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UNIVERSIDAD DE COLIMAFACULTAD DE MEDICINAEFICACIA DE LA TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL MASPRAVASTATINA EN MUJERES POSMENOPAUSICAS DIABETICAS CONDISLIPIDEMIAPARA OBTENER EL GRADO DE:MAESTRO EN CIENCIAS MEDICASSUSTENTANTE:MEDICO CIRUJANO Y PARTEROHIRAM DANIEL IÑIGUEZ HERNANDEZASESORES:DR EN C. BENJAMIN TRUJILLO HERNANDEZM EN C. MONICA RIOS SILVACOLIMA, COL. A SEPTIEMBRE DE 2008

I N D I C EI. INTRODUCCION 5II. JUSTIFICACION 11III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 12IV. HIPOTESIS 13V. OBJETIVOS 14VI. MATERIAL Y METODOS 151. Diseño general del estudio 152. Tamaño de muestra 153. Criterios de Selección 164. Variables 185. Descripción del tratamiento 186. Descripción del estudio 217. Procedimientos Administrativos 248. Manejo de la base de datos 25VII. RESULTADOS 26VIII. DISCUSION 29IX. CONCLUSION 33X. REFERENCIAS 34XI. ANEXOS 39A. Formato de consentimiento informado 39B. Dieta anticolesterol 41C. Recursos 452

T A B L A D E C U A D R O S Y F I G U R A SCuadro 1: Análisis descriptivo 22Cuadro 2: Comparación pareada en el Gpo de Pravastatina 22Cuadro 3: Comparación pareada en el Gpo de Pravastatina y Terapia de ReemplazoHormonal23Cuadro 4: Comparación de los valores iniciales en ambos grupos 23Cuadro 5: Comparación de los valores finales en ambos grupos 243

R E S U M E NObjetivo: Determinar niveles de Colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL yTriglicéridos, en mujeres posmenopáusicas diabéticas tipo 2 con manejo conPravastatina y Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH).Material y Métodos: Ensayo clínico abierto aleatorizado por bloques balanceados. Con2 grupos paralelos de trabajo con 15 pacientes cada uno con un seguimiento de 8semanas. El grupo A con manejo sólo con Pravastatina y el Grupo B con Pravastatina yTRH. Se determinaron al inicio, semana 4 y semana 8: Glucosa sérica, Colesterol Total,Colesterol HDL, Colesterol LDL, Triglicéridos, Deshidrogenasa Láctica (DHL) yCreatinina. El análisis estadístico fue t de Student por intención a tratar más los análisisdescriptivos correspondientes.Resultados: El grupo B presentó los siguientes valores finales respecto al grupo A:Glucosa 116 mg/dl vs 130 mg/dl P>0.05, Colesterol Total 199 mg/dl vs 202 mg/dlP>0.05, Colesterol HDL 52 mg/dl vs 47 mg/dl P=0.04, Colesterol LDL 106 mg/dl vs115 mg/dl P>0.05, Triglicéridos 205 mg/dl vs 195 mg/dl P>0.05.Conclusión: El uso de Terapia de Reemplazo Hormonal mas Pravastatina mejora elColesterol HDL en mujeres posmenopáusicas diabéticas con dislipidemia.4

I. I N T R O D U C C I O NMENOPAUSIASe define a la menopausia como el cese permanente de la menstruacióndurante un año y tiene correlación fisiológica con la declinación de la secreción deestrógenos con perdida de la función folicular 1 . El periodo de la perimenopausia incluyeel tiempo de transición hormonal transcurrido antes, durante y después de lamenopausia. El momento de presentación de la menopausia está determinadogenéticamente y ocurre a una edad promedio de 51 años 1 . No se relaciona con la raza niel estado de nutrición. El periodo de la posmenopausia es una de relativa quietudovárica después de la menopausia 1 . Dada la longevidad actual de las mujeres, eseperiodo puede constituir más de 33% de su promedio de vida 1 . Durante este periodoprolongado, las mujeres son vulnerables a trastornos por deficiencia de estrógenos 1 .Con la depleción de los folículos ováricos, cesa el desarrollo folicular y laproducción cíclica de estrógenos. Sin embargo, los ovarios continúan sintetizando demanera indefinida pequeñas cantidades de andrógenos en la posmenopausia 1 . Por logeneral, la menopausia se diagnostica de modo retrospectivo, con base en la ausencia deperiodos menstruales 1 . Con el advenimiento de pruebas de laboratorio mas modernas,hoy puede definirse mas precisamente a la menopausia como amenorrea con signos dehipoestrogenemia y un aumento de la hormona folículo estimulante sérica, que rebasa40 UI/L. también puede diagnosticarse la menopausia con base en síntomas subjetivos,como los bochornos 1 .Se ha encontrado que alrededor de 30 a 35% de las mujeres mayores de 55años, presentan hipercolesterolemia, por lo que resultan candidatas potenciales para elcontrol del colesterol 2,3 .A esto, se puede añadir, que las mujeres con diabetes, tienen unincremento en la aparición de dislipidemia. Presentando las siguientes alteraciones:disminución de los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL); e incremento en5

los niveles de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y por supuesto, en elcolesterol total 4 .Pohelman et al 45 , reporta en las mujeres menopausicas un incremento de 16% en losniveles de triglicéridos, y un incremento de 10% a 20% en los niveles de colesterolLDL, comparado con mujeres no menopausicas. Y se reporta hasta una disminución de25% en las concentraciones de HDL 46 .USO TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONALEl uso crónico con estrógenos se ha asociado a una diversidad de problemas:hiperplasia endometrial, cáncer de ovario, cáncer de mama, entre otros; por lo que acontinuación se realizan algunos comentarios acerca de estos problemas 1 .La hiperplasia endometrial se asocian con la administración de estrógenospor periodos prolongados, incrementando el riesgo de cáncer endometrial 4 veces más 5,6 , Al administrar solo estrógenos la hiperplasia endometríal se presenta en el 16 a 32 %de las pacientes 7, 5 con lo que la adición de una progestina por siete dias de tratamientola hiperplasia se presenta en 4%, 10 dias el porcentaje es del 2% y mas de 12 dias lafrecuencia es nula 23 .Una opción de administrar una progesterona es como acetato demedroxiprogesterona a una dosis de 5-10 mg/día, durante 12 a 14 días al mes; o unaalternativa es 2.5mg continuamente 8 . Por lo que, diversos estudios concluyen que eluso de una progestina en la terapia de restitución de estrógenos, reduce el riesgo dehiperplasia endometrial. 9 10, 11, 12 .En cuanto el efecto de la terapia de reemplazo hormonal y su asociación concancer de mama. Rowan comparo 0.625mg de estrógenos equinos conjugados mas2.5mg de acetato de medroxiprogesterona al dia contra placebo, por un periodo de 5años, en mujeres posmenopáusicas sanas con útero. Se encontro en los primeros 2 añosdel estudio, un porcentaje mas bajo de desarrollar cancer de mama en el grupo quetomaba las hormonas en comparación con el placebo. A partir de cuarto año el riesgo seincremento en las pacientes que tomaban estrógenos. También evaluaron los cambiosmamográficos en este estudio, pero no se llego a ninguna conclusión determinante 13 .Esto no contradice que no haya riesgo de cáncer de mama con el uso de hormonales,6

pero si hace la distinción en que este riesgo aparece con el uso por periodos prolongadosde hormonales (mas de 4 años) 14,15 .Respecto a las mujeres con antecedente de histerectomía, no se encontró riesgode desarrollar cáncer de mama con el uso de estrógenos solos contra placebo 16 .El riesgo de desarrollar cáncer de ovario es nulo o mínimo, ya sea con el uso deestrógenos (0.625mg) mas acetato de medroxiprogesterona (1.25mg) al día o con el usosolo de estrógenos 18 .En cuanto a las contraindicaciones para la toma de Terapia de ReemplazoHormonal son las siguientes 20 :• Cáncer de mama activo.• Cáncer de endometrio activo.• Sangrado o hemorragia uterina de causa no determinada• Embarazo• Inicio de la terapia hormonal con estrógenos asociado con acetato demedroxiprogesterona sistémica en mayores de 65años.• Cardiopatía isquémica aguda de menos de 2 meses.• Enfermedad vascular cerebral reciente (menos de 2 años).• Enfermedad arterial periférica.• Enfermedad tromboembólica hace menos de 5 años.• Trombosis venosa profunda, asociada al uso de esteroides sexuales.• Insuficiencia hepática aguda.En cuanto a las mujeres diabéticas, se recomienda que aquellas mujeres con diabetesmal controlada (mayor a 126mg/dL) se les realice una vigilancia mas estrehca en losvalores de glucosa, si es que va a empezar a tomar Terapia de Reemplazo Hormonal 20 .USO DE DIETA EN CONTROL DE HIPERCOLESTEROLEMIAEl uso de una dieta pudiera influir en las concentraciones de colesterol. Barbaray colaboradores 21 , utilizaron dos grupos de trabajo, uno con dieta y el otro sin ella,donde compararon los niveles de colesterol y encontraron que no había una disminución7

significativa de los niveles de colesterol, tan solo la diferencia fue de 1.7mg/dl delgrupo de intervención con respecto al control.. Aunque en este estudio el objetivo fue elreducir el riesgo cardiovascular con el uso de dieta y lo más conveniente seria compararla dieta contra el uso de Pravastatina, nosotros no encontramos estudios de acuerdo a laliteratura consultada a nuestro alcance.USO DE ESTATINASLos medicamentos que inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A(HMG-CoA) comúnmente llamados estatinas, son fármacos efectivos y seguros endisminuir los niveles de colesterol y deben de ser considerados de primera línea paralograr esta meta 24, 25, 26 .Ejercen su principal acción, a través de una molécula parecida al acidomevalonico que inhibe de manera competitiva la reductasa de HMG CoA. Al disminuirla conversión de HMG CoA a mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano en labiosíntesis del colesterol. Además, aumentan la expresión del gen que codifica parareceptores LDL. También disminuye la desintegración de los receptores de LDL. Elmayor número de receptores LDL sobre la superficie de hepatocitos da por resultado unaumento en la eliminación de colesterol LDL de la sangre 47 .El efecto de las estatinas sobre los lípidos son los siguientes.Sobre los triglicéridos, se comenta, reducciones considerables cuando los niveles detriglicéridos se encuentran arriba de 250mg/dl con reducciones de hasta 35%. Sinembargo, si las concentraciones sobre los triglicéridos son menores a 250mg/dl, losdecrementos no exceden el 25% independientemente de la dosis administrada 47 .El efecto sobre el colesterol HDL, solo se reporta un aumento de 5 a 10%, tambiénindependientemente de la dosis 47 .Sin embargo el efecto sobre la lipoproteína de baja densidad, LDL, son unadisminución de un 20 a 55%, la cual depende de la dosis y de la estatina utilizada,además, la eficacia muestra una respuesta lineal, la cual se reducen los valores en un 6%con cada duplicación de la dosis 47 .Los efectos máximos sobre las concentraciones plasmáticas de colesterol se alcanzan enel transcurso de 7 a 10 días 47 .8

Las estatinas han probado ser fármacos extremadamente seguros y bientolerados por los pacientes, sus efectos adversos más serios son hepatotoxicidad ymiopatía, los cuales ocurren en frecuencias muy bajas 22 . 23 .Se recomienda medir la actividad basal de la deshidrogenasa láctica (DHL)al iniciar el tratamiento con Pravastatina, debido a que si aumentan los valores mas de 3veces el valor normal se recomienda suspender el medicamento para evitar dañohepático. Además, se ha encontrado el desarrollo de hepatitis fulminante hasta en 2% delos casos, en personas alcohólicas, por lo que se recomienda una estrecha vigilancia eneste grupo si es que se va a iniciar el uso de este medicamento. En cuanto al riesgo dedesarrollar miopatía se recomienda medir enzimas musculares antes y durante eltratamiento, ya que la elevación de estas enzimas musculares, acompañado con dolorgeneralizado en músculos esqueléticos, puede originar una rabdomiolisis conmioglubinuria que es capaz de ocasionar una insuficiencia renal. Debido a esto, al igualque con la deshidrogenasa láctica, también se recomienda medir la actividad de lasenzimas musculares al iniciar su uso 22 . 23 .USO ESTATINAS Y TRH EN MANEJO DE HIPERCOLESTEROLEMIAEL ATPIII reporta que todas las mujeres posmenopáusicas sanas deben sertratadas iguales a los hombres respecto a las anormalidades lipídicas 39 . Sin embargo,algunos investigadores compararon el efecto de los estrógenos contra estatinas en elmanejo de la hipercolesterolemia, debido a que con el uso de estrógenos, hay unadisminución en los niveles de colesterol total. 27, 28 .dos de estos estudios se comentan acontinuación con detalle.Giselle y colaboradores 40 , compararon la eficacia de la Simvastatina y laTRH en el manejo de los niveles de colesterol de manera individual, en mujeresposmenopáusicas sanas, comparando dichos resultados posteriormente. Se encontró unmejor perfil de lípidos en el grupo que tomo Simvastatina respecto al grupo que uso deterapia de reemplazo hormonalAS Fak 24llevo a acabo en 100 mujeres postmenopáusicas sanas conhipercolesterolemia, se les administro 10mg de Simvastatina junto con 0.625mg de9

estrógenos con 2.5mg de acetato de medroxiprogesterona diariamente (n=50) (grupoTRH + Simvastatina) y Simvastatina 10mg al día (n=50) (grupo Simvastatina). Semidieron niveles de colesterol, LDL, HDL y triglicéridos al inicio, a los 3 y 6 meses. Seencontró que el manejo combinado resulta más efectivo en el control de la dislipidemia.Karen y colaboradores 29 , realizaron un ensayo clínico controlado, ciego simpleal paciente, con grupos cruzados, en 25 mujeres posmenopáusicas diabéticas, con unperiodo de lavado de 4 semanas. Donde se administro 0.625 mg de estrógenos equinosconjugados contra placebo por 8 semanas. Encontrando una disminución en los nivelesde colesterol en el grupo de tratamiento con respecto al grupo control. Sin embargo, esteestudio ha sido el único encontrado hasta el momento en mujeres posmenopáusicasdiabéticas por lo que el efecto que pudiera tener la terapia de reemplazo hormonal y laPravastatina se desconoce por la falta de estudios.10

II. J U S T I F I CA CI O NEn mujeres posmenopáusicas el riesgo de morir por enfermedad cardiovasculares mayor, comparado con los hombres 37, 38 . Dentro de los factores de riesgo deenfermedad cardiovascular se encuentran: el tabaquismo, Hipertensión mayor o iguala140/90 mmHg, historia familiar de evento coronario prematuro (pariente de primergrado, hombre menor de 55 años y mujer menor de 65años), la presencia de Diabetes oenfermedad macrovascular, la edad (hombre mayor de 45 años y mujer mayor de 55años) y la dislipidemia 39 .Esto suscitó la realización de diversos estudios con el fin de disminuir elcolesterol utilizando estrógenos y/o una estatina en mujeres posmenopáusicas sanas 34 ,40 . En mujeres diabéticas solo se ha comparado estrógenos contra placebo 29 y teniendoen cuenta que la dislipidemia se incrementa en mujeres diabéticas 4 debido al efecto dela Diabetes sobre la síntesis de lípidos 41 , el efecto real que pudiera suponerse al usar laTerapia de Reemplazo Hormonal y la Pravastatina, ya sea combinados o sola laPravastatina, se desconoce debido a la falta de estudios en mujeres posmenopáusicasdiabéticas.11

III. P L A N T E A M I E N T O D E L P R O B L E M A¿Cuál es la eficacia de la Terapia Hormonal de Reemplazo mas Pravastatinaen comparación con el manejo solo con Pravastatina, en mujeres posmenopáusicasdiabéticas con dislipidemia?12

IV. H I P O T E S I SHIPOTESIS GENERALLa terapia con Pravastatina y Terapia de Reemplazo Hormonal resulta máseficaz en tratar la dislipidemia, que el manejo solo con Pravastatina, en mujeresposmenopáusicas diabéticas.HIPOTESIS ALTERNATIVAEl uso de Pravastatina resulta más eficaz en tratar la dislipidemia en mujeresposmenopáusicas diabéticas.HIPOTESIS NULAdislipidemia.No hay ninguna diferencia entre ambos tipos de tratamientos en el manejo de la13

V. O B J E T I V O SOBJETIVO GENERAL1. Evaluar la eficacia del manejo combinado con Pravastatina y Terapia deReemplazo Hormonal en mujeres posmenopáusicas diabéticas con dislipidemia.OBJETIVOS SECUNDARIOS1. Evaluar la eficacia del manejo con Pravastatina en mujeres posmenopáusicasdiabéticas con dislipidemia.14

VI. M A T E R I A L Y M E T O D O S1. Descripción general del estudio.Se realizo un ensayo clínico con asignación aleatoria por bloquesbalanceados, abierto, formado por 2 grupos paralelos de trabajo, donde se realizo unseguimiento cada 4 semanas por 8 semanas de los niveles de: colesterol total, colesterolHDL, colesterol LDL, triglicéridos, glucosa serica, creatinina serica y deshidrogenasaláctica (DHL); para determinar la eficacia del tratamiento combinado con Pravastatina yTerapia de Reemplazo Hormonal; en mujeres posmenopáusicas diabéticas conhipercolesterolemia, derechohabientes al Instituto Mexicano del Seguro Social ubicadoen la ciudad de Colima en el estado de Colima, que en el momento de la realización delestudio, se encontraban bajo el servicio de Medicina Familiar para el control de ladiabetes, en las Unidades de Medicina Familiar No. 11, 16, 18 y 19 en ambos turnos deatención.2. Tamaño de muestra:El tamaño de la muestra se calculó utilizando la fórmula de comparación dedos medias, para contraste de Hipótesis 48 :Donde:n= Sujetos necesarios en cada una de las muestras.Ζα= Que corresponde al valor de la confianza estadística fijada en un 95% con un errorde tipo I de 5%, el cual seria de 1.960 de acuerdo a un Test bilateral.Ζβ= Expresa la potencia estadística fijada en un 80% con un error tipo II del 20%, elcual seria de 0.842S 2 = Varianza de la variable cuantitativa que tiene el grupo control o de referencia, lacual seria de 17 mg/dl de colesterol en este caso 31 .15

d= valor mínimo de la diferencia que se desea detectar (datos cuantitativos), que seesperaría fuera de 20 mg/dl de colesterol 31 .Al sustituir la ecuación esta quedaría de la siguiente forma:n=11El tamaño de la muestra se calcula en 11 pacientes por grupo. Dicho tamaño muestral serecalcula ajustando a un 30% las pérdidas que se pudieran presentar con la siguienteformula:Muestra ajusta a las perdidas= n (1/ 1- R)Donde:n= numero de sujetos sin perdidas, que en este caso corresponde a 11.R= proporción esperada de perdidas, la cual se esperaría que fuera de un20%Al sustituir la formula esta queda de la siguiente manera:Muestra ajustada a las perdidas= 11 (1 / 1 – 0.2)Muestra ajustada a las perdidas = 15El tamaño muestral final corresponde a 15 pacientes por grupo.16

3. Criterios de selecciónLos siguientes criterios que se describen a continuación deberán de sercumplidos en su totalidad por los pacientes a tratar para el ingreso a este estudió, dichoscriterios deben de ser cumplidos también en cada una de las consultas a las que asista elpaciente.Criterios de inclusión• Pacientes diabéticas diagnosticadas previamente de acuerdo a los criterios de laADA (American Diabetes Association)..• Mujeres posmenopáusicas que tuvieron su ultima menstruación hace 1 año.• Exploración de mama normal• Mujeres posmenopáusicas con o sin útero.• Ultimo citologia exfoliativa cervical normal.• Mujeres que no han tomado terapia de reemplazo hormonal en los últimos 6meses.• Niveles de colesterol igual o superior a 200mg/dl.• Mujeres posmenopáusicas de 50 a 65 años.• Paciente diabética con niveles de glucosa menor a 200mg/dlCriterios de no inclusión• Antecedente de cáncer endometrial o de mama• Pruebas de funcionamiento hepático y/o musculares anormales• Antecedente de alcoholismo• Hipersensibilidad a las estatinas• Mujeres con antecedentes de enfermedad trombosis venosa superficial oprofunda• Mujeres con antecedentes de enfermedad cerebrovascular• Mujeres con Enfermedad coronaria• Paciente con cirrosis hepáticaCriterios de eliminación• Pacientes que no concluyan el seguimiento independientemente de la causa.17

4. VariablesLa descripción de las variables se describe a continuación, siendo la Terapia deReemplazo Hormonal la variable independiente y el perfil de lípidos la variabledependiente, en cuanto a la deshidrogenasa láctica (DHL), creatinina y glucosa sericacomo variables intervinientes.Variable Naturaleza Tipo Clasificación IndicadorTerapia de Independiente Cualitativa Nominal Si/NoReemplazoHormonalColesterol total Dependiente Cuantitativa Continua mg/dLColesterol Dependiente Cuantitativa Continua mg/dLHDLColesterol LDL Dependiente Cuantitativa Continua mg/dLTriglicéridos Dependiente Cuantitativa Continua mg/dLDHL Interviniente Cuantitativa Continua mg/dLCreatinina Interviniente Cuantitativa Continua mg/dLGlucosa Intervinientes Cuantitativa Continua mg/dL5. Descripción del tratamiento• PravastatinaPosología:La pravastatina se administrara en tabletas de 20mg al día por la noche antes deacostarse por vía oral durante 8 semanas.Contraindicaciones:Se encuentra contraindicada en caso de daño hepático, si se tiene unaenfermedad muscular e hipersensibilidad a cualquiera de los componentes delmedicamento.Precauciones generales:Antes de iniciar y durante el tratamiento se recomienda realizar pruebas defuncionamiento hepático, si se detecta alguna anormalidad durante el tratamiento sedeberá monitorear más estrechamente la función hepática. Se debe tener precaución con18

pacientes que acostumbran ingerir cantidades importantes de alcohol. Se ha asociado alos inhibidores de la HMG-CoA con la miopatía; por lo que siempre se debe consideraresta situación en pacientes que presenten mialgias difusas, hiperestesia muscular y/oincremento importante de la creatinina (10 veces mayor a lo normal), se recomiendasuspender el tratamiento.Tratamientos concomitantes y prohibidos:El riesgo de miopatía se incrementa con el uso concomitante deinmunosupresores, eritromicina, derivados del ácido fíbrico o fibratos, en dosis altas deniacidina o ácido nicotínico.Pravastatina se ha administrado concomitantemente con antipirina, warfarina,itraconazol, ketoconazol, verapamil, diltiazem, colestiramina, colestipol, ácidonicotínico, probucol y gemfibrozil. No se han reportado reacciones adversasMedidas para valorar el cumplimiento terapéutico:Se realizaran visitas domiciliarias quincenalmente para valorar la adherencia asicomo cualquier inconveniente que se pudiera presentar.• Terapia de Reemplazo HormonalPosología:La terapia de reemplazo hormonal se administrara en tabletas de 0.625mg deestrógenos equinos conjugados con 2.5mg de acetato de medroxiprogesterona al día, víaoral durante 8 semanas.Contraindicaciones: Cáncer de mama activo. Cáncer de endometrio activo. Sangrado o hemorragia uterina de causa no determinada Embarazo Inicio de la terapia hormonal con estrógenos asociado con acetato demedroxiprogesterona sistémica en mayores de 65años. Cardiopatía isquémica aguda. Enfermedad vascular cerebral reciente (menos de 2 años). Enfermedad arterial periférica. Enfermedad tromboembólica hace menos de 5 años. Trombosis venosa profunda, asociada al uso de esteroides sexuales. Insuficiencia hepática aguda.19

Precauciones generales:Debido a que los estrógenos/progestina pueden causar cierto grado de retenciónde líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por estefactor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuandose prescriben estrógenos. Las pacientes con alteración de la función hepática puedenmetabolizar de manera deficiente los estrógenos/progestina. Para pacientes conantecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos oembarazo, deberá tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse elmedicamento. Estudios de la adición de una progestina, cuando una mujer no ha tenidouna histerectomía, durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos odiario con estrógenos en un esquema continuo, han reportado una incidencia reducidade hiperplasia endometrial que aquélla que induciría el tratamiento con estrógenossolos. En un subgrupo del The Women Health Initiative no se observó ningún riesgomayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento conestrógenos/progestina combinados comparado con placebo. Sin embargo, existenposibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestinas en esquemas dereemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos solos. Estos incluyen unriesgo mayor de cáncer de mama, dicho riesgo fue aparente después de 4 años (verIntroducción). En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuidoincrementos sustanciales en la presión arterial durante la TRE a reacciones idiosincrásicasa estrógenos, por lo que se recomienda monitorearse a intervalos regulares lapresión arterial.Tratamientos concomitantes prohibidos:Datos de un estudio de interacciones medicamentosas que incluyeron estrógenosconjugados de origen equino y acetato de medroxiprogesterona indican que ladisposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando éstos se administranconjuntamente. No se han realizado otros estudios clínicos de interaccionesmedicamentosas con estrógenos conjugados de origen equino.Estudios in vitro e in vivo han mostrado que el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4)metaboliza parcialmente el 17 ß-estradiol, uno de los componentes de los estrógenosconjugados de origen equino. Por lo tanto, inductores fuertes del CYP3A4 comofenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden reducir las20

concentraciones plasmáticas de 17 ß-estradiol. Esto puede producir un efecto reducidoy/o cambios en el perfil del sangrado uterino. Los inhibidores del CYP3A4 comocimetidina, eritromicina y ketoconazol pueden aumentar las concentracionesplasmáticas de 17 ß-estradiol y producir efectos secundarios.La aminoglutetimida administrada concomitantemente con AMP puede inhibirsignificativamente la biodisponibilidad de AMP.Se han reportado bochornos y sangrado vaginal en pacientes que están tomandoTRE/TRH y hierba de San Juan. La hierba de San Juan puede inducir enzimasmicrosomales hepáticas que en teoría pueden reducir la eficacia de la TRE/TRHMedidas para valorar el cumplimiento terapéutico:Se realizara de la misma manera como previamente fue citado.6. Descripción del estudio:De Enero de 2007 a Septiembre de 2007, el estudio se llevo a cabo en lasunidades de medicina familiar 11,16, 18 y 19 del IMSS, en ambos turnos de atención.Los estudios de laboratorio se realizaron en la unidad de análisis clínicos de la facultadde Ciencias Químicas de la universidad de colima.Se encontraron 30 mujeres posmenopáusicas diabéticas que cumplían con lossiguientes criterios de inclusión:• Pacientes diabéticas diagnosticadas previamente de acuerdo a los criterios de laADA (American Diabetes Association) con hipercolesterolemia.• Mujeres posmenopáusicas que tuvieron su ultima menstruación hace 1 año.• Exploración de mama normal• Mujeres posmenopáusicas con o sin útero.• Ultimo citologia exfoliativa cervical normal.• Mujeres que no han tomado terapia de reemplazo hormonal en los últimos 6meses.• Niveles de colesterol igual o superior a 200mg/dl.• Mujeres posmenopáusicas de 50 a 65 años.Y se excluyeron las que tuvieran las siguientes caracteristicas21

• Antecedente de cáncer endometrial o de mama• Pruebas de funcionamiento hepático y/o musculares anormales• Antecedente de alcoholismo• Hipersensibilidad a las estatinas• Mujeres con antecedentes de enfermedad trombosis venosa superficial oprofunda• Mujeres con antecedentes de enfermedad cerebrovascular• Mujeres con Enfermedad coronaria• Paciente con cirrosis hepáticaSe abordo en la consulta externa de medicina familiar a un total de 30 pacientes,donde se les explico el estudio de investigación y se les pregunto sobre su deseo aparticipar, si las pacientes aceptaban se les entregaba la hoja de consentimientoinformado y posteriormente , se les realizaba un examen de mama, se les preguntaba porantecedentes de riesgo para uso de hormonales y se revisaba la fecha de su ultimopapanicolau (en el caso que no tuvieran o hubiera ocurrido hace 2 o mas años, se lesrealizaba uno) para su ingreso al estudio posteriormente, se asignaba a un grupo detrabajo de acuerdo al orden de aleatorización que presentara cada paciente. El Grupo A)recibió 10mg de Pravastatina al día antes de acostarse, el Grupo B) recibió 0.625 mg deestrógenos equinos conjugados mas 2.5mg de acetato de medroxiprogesterona con10mg de Pravastatina al día. El tratamiento se administro por 8 semanas para ambosgrupos. Cada grupo se le asigno 15 pacientes. Cada paciente recibió una dietaanticolesterol (ver anexos).Al inicio del estudio, a la cuarta semana y a la octava semana se realizaron lossiguientes análisis clínicos a todas las pacientes:• Glucosa sérica• Colesterol Total• Colesterol HDL• Colesterol LDL• Triglicéridos• Deshidrogenasa láctica (DHL)• Creatinina sérica22

La glucosa sérica se determino como parte del control metabólico diabéticomensual, y las concentraciones de DHL y creatinina sérica como parte del seguimiento alos pacientes debido a las alteraciones hepáticas o renales que se pudieran presentar conla toma de los medicamentos. El perfil de lípidos se realizo como parte central delestudio.Los análisis clínicos se realizaron en la Facultad de Ciencias Químicas de laUniversidad de Colima los reactivos utilizados fueron Seraplack y el equipo utilizadofue AU400 de la empresa Bayer.Cada muestra de laboratorio se tomaba de la vena Basílica con jeringa de 10 mly se guardaba en un tubo al vacío sin gel ni anticoagulante, se extraía aproximadamente8ml de sangre, para posteriormente ser centrifugada y procesada de acuerdo a loslineamientos del equipo.Los pacientes acudían cada 30 días a control de su diabetes con su médicofamiliar correspondiente, el tratamiento hipolipemiante no se modificó de acuerdo a loestablecido en el protocolo de estudio, ya que el médico investigador estaba presente enla consulta, para vigilar que no se alterara el seguimiento. Además cada 15 días, elmédico investigador acudía a las casas de las pacientes, para valorar apego altratamiento así como para esclarecer alguna inquietud que pudiera presentar la persona.No se presentaron reacciones adversas, ni tampoco se presentó ningún abandonoen ambos grupos.23

Fig.1.Diagrama de flujo del progreso de los sujetos a través del estudio.Ningún excluidoC.EPacientesConsentimientoinformadoGpo APravastatina 20mgn=154 semanasToma de muestraControl 1Consulta ExternaMedicamentoAleatorizaciónn=30 Gpo BPravastatina 20mgEEC 0.625mg + AM2.5mgn=154 semanasToma de muestraControl 1Consulta ExternaMedicamento4 semanasToma de muestraControl 2Consulta ExternaFinalizaciónn=154 semanasToma de muestraControl 2Consulta ExternaFinalizaciónn=157. Procedimientos administrativos.A. Procedimientos de laboratorio.El análisis de los estudios de laboratorio se realizara en la Unidad deLaboratorio y de Análisis Clínicos de la Facultad de Ciencias Químicas de laUniversidad de Colima, los reactivos utilizados pertenecen a la marca Bayer de nombreSera Plak, el nombre del equipo utilizado es AU-400 también de Bayer y utiliza uncalibrador COL-HDLB. Medicamentos24

Los medicamentos administrados, serán proporcionados por el InstitutoMexicano del Seguro Social en las unidades de medicina familiar donde se llevara acabo el estudio.8. Manejo de los datos.Análisis estadístico.Se utilizó estadística descriptiva como promedio, desviación estándar yporcentajes. La comparación de promedios se realizó con las pruebas t de Student o Ude Mann-Whitney en caso de varianzas iguales o diferentes respectivamente. En todaslas pruebas estadísticas utilizamos un intervalo de confianza (IC) del 95% y seconsideró significancia estadística cuando p

VII. R E S U L T A D O SSe realizo la prueba de Levene (prueba F) para encontrar si hay diferencia en lasvarianzas para determinar de esta manera si las muestras son comparables. No seencontró diferencia significativa de las varianzas, con lo que con la premisa de que losgrupos son homogéneos se utilzó el análisis estadístico t de StudentEl grupo que llevo Pravastatina (Gpo A) presento una edad de 58 años, un pesode 69kg, una talla de 154 cm y un IMC de 28. En cuanto al otro grupo, Pravastatina yTerapia de Reemplazo Hormonal (Gpo B), presento datos muy similares, con una edadpromedio de 60 años, un peso de 68kg, una talla de 152 y un IMC de 28. Cuadro 1.Cuadro 1. Analisis descriptivoVariable Gpo A Gpo B PEdad (años) 58.4±1.03 60.87±0.8 0.07Peso (Kg) 69.93±2.9 68.33±3.0 0.7Talla (cm) 154.87±2.06 152.47±0.7 0.2IMC* 28.53±1.02 28.80±1.2 0.8P= t de StudentValores= media ± Error estandar de la media.*Índice de Masa Corporal es el peso en Kg dividido entre la altura en metros al cuadradoGrupo A= Pravastatina. Grupo B= Terapia de Reemplazo Hormonal y Pravastatina.Se compararon las medias del grupo de Pravastatina mediante la prueba t deStudent, al inicio y 8 semanas después de haber iniciado el tratamiento. Los valores deGlucosa, Colesterol Total y Triglicéridos se encontraron con diferencia significativa.Cuadro 2.Cuadro 2. Comparación pareada en el Grupo A de Pravastatina.VariableInicialFinalP(mg/dL)(mg/dL)Glucosa 167.33±19.4 130.93±14.6

En el grupo B se encontró una diferencia significativa en los valores de glucosa(P=0.01), colesterol total (P=0.000) y colesterol LDL (P=0.01), en el resto de losanálisis de laboratorio no se observo una diferencia. Cuadro 3.Cuadro 3. Comparación pareada en el Grupo B de Pravastatina y TRHVariableInicialFinalP(mg/dL)(mg/dL)Glucosa 134.67 ± 10.42 116.93 ± 10.2 0.01Colesterol 257.20 ± 11.5 199.80 ± 9.1

Cuadro 5. Comparación de los valores finales en ambos grupos.VariableGpo AGpo BP(mg/dL)(mg/dL)Glucosa 130.93±14.6 116.93 ± 10.2 0.4Colesterol total 202.73±9.7 199.80 ± 9.1 0.8Colesterol HDL 47.93±1.7 52.40 ± 1.2 0.04Colesterol LDL 115.07±8 106.4 ± 8 0.4Triglicéridos 195.13±22.6 205.87 ± 20.4 0.7P= t de StudentValores= media ± Error estandar de la media.Grupo A= Pravastatina. Grupo B= Terapia de Reemplazo Hormonal mas Pravastatina.DHL= Deshidrogenasa LácticaSe determinaron la creatinina sérica y deshidrogenasa láctica (DHL) en lasmismas fechas estipuladas para la toma del perfil de lípidos, como control, debido a lasalteraciones hepáticas y/o renales que se pudieran presentar con la toma de losmedicamentos administrados en este estudio. Los valores obtenidos se encontrarondentro de los límites normales para ambas pruebas. Sin embargo, al comparar losvalores finales de la creatinina sérica en ambos grupos se encontró significanciaestadística (GpoA 1.08 mg/dl ± 0.05 SEM vs GpoB 0.8 mg/dl ± 0.07 SEM, P=0.03).pacientesDurante la realización del estudio no se presentaron efectos adversos en las28

VIII. D I S C U S I O NAproximadamente 50% de las mujeres norteamericanas creen que el cancerde mama es el mayor factor de riesgo para causar muerte, cuando en realidad lo es laenfermedad coronaria la cual mata a más de 500000 mujeres anualmente en los EstadosUnidos 42 . La dislipidemia, es un factor de riesgo para dicha enfermedad, debido a esto,el NCEP (National Cholesterol Education Program) y el ATP III (Adult TreatmentPanel III) remarcan la necesidad de un tratamiento agresivo en el control de colesterol39 , debido a que se ha documentado que las mujeres presentan un manejo menosagresivo que los hombres en modificar este factor de riesgo 43 .Por lo tanto, entre los manejos documentados para disminuir los niveles decolesterol en mujeres posmenopáusicas sanas, se encuentran el uso de una estatina solao combinada con estrógenos 34 , 40 , pero en las mujeres posmenopáusicas diabéticas, solose reportan estudios que comparan estrógenos contra placebo 29 . Aunque, de acuerdo alestudio HERS 44 , se señala que no se deben de utilizar los estrógenos como prevenciónsecundaria de enfermedad coronaria debido a los riesgos reportados, la finalidad denuestro estudio es probar otra forma terapéutica en disminuir los niveles de colesterol enmujeres posmenopáusicas diabéticas por 8 semanas (y no por años como en el HERS), yno la prevención secundaria de enfermedad coronaria; aunque es de suponerse que sidisminuye la dislipidemia, entonces también disminuye el factor de riesgo paraenfermedad cardiovascular. Por lo tanto, utilizamos 10mg de Pravastatina al día sola, ocombinada, con 0.625mg de Estrógenos Equinos Conjugados con 2.5mg de Acetato deMedroxiprogesterona al día, por 8 semanas. Los resultados encontrados fueron lossiguientes.En el grupo de Terapia de Reemplazo Hormonal mas Pravastatina seencontró una disminución en los niveles de Glucosa (P=0.01), Colesterol Total(P=

En este estudio, ocurrió una disminución de los niveles de Colesterol en un23%, mayor a lo que comentan algunos estudios, donde se refiere que con el uso deestrógenos equinos conjugados ocurre una disminución de un 7%. 31En cuanto a los niveles de lipoproteínas, se observo una disminución de losniveles de Colesterol LDL de un 13%, esto concuerda con la bibliografía, que reportaque al administrar 0.625mg de estrógenos equinos conjugados se observa una reducciónde un 15% de los niveles de LDL 32 . En cuanto a la lipoproteína de alta densidad(HDL), se refiere que al administrarse estrógenos solos, sin la adición de unaprogestina, ocurre un aumento en dicha lipoproteína 32 , inclusive, mayor que con el usode resinas, inhibidores de HMG CoA reductasa y acido fabrico 33 ; y que al adicionar unaprogestina, como la medroxiprogesterona, se observa una disminución en los niveles deHDL 34 , esto debido a que la progestina incrementa la actividad de la lipasa hepáticaincrementando el metabolismo de la lipoproteína 35 . Esto último, parece que ocurrió enel estudio, debido a que el efecto de la Terapia de Reemplazo Hormonal masPravastatina en aumentar la concentración de HDL fue nulo, ya que se encontró unadisminución de un 2% de los niveles de HDL, respecto al valor inicial.En cuanto a los triglicéridos, en este estudio aumentaron los niveles en un4%, esto menor a lo que se reporta, que comentan que al utilizar 0.625mg de estrógenosequinos conjugados ocurre un incremento hasta en un 24% de los niveles detriglicéridos 32 .En cambio en el grupo que tomo solo Pravastatina., se observo mejor perfilde lípidos, presentando una disminución en los niveles de Colesterol total en un 23%(P=0.5), un 23% Triglicéridos (P=

en los niveles de Colesterol total, en un 21% en Colesterol LDL, un aumento de un 23%en el Colesterol HDL y una disminución en un 12% en los niveles de triglicéridos, esto,tras 3 meses de tratamiento. En nuestro estudio también se observan mejores valorescon el uso de ambos medicamentos que con la Pravastatina sola, sobre todo en elColesterol HDL (52.40±5.03 mg/dl vs 47.93±6.73 mg/dl P=0.04), sin embargo el efectocombinado de los estrógenos con la Pravastatina no resulta tan marcado como en elarticulo citado previamente, solo el Colesterol Total, fue mayor al referido previamente(una disminución de 23% en ambos grupos), pero el efecto sobre las Lipoproteínas y losTriglicéridos, resultó mejor en las mujeres sanas que en las mujeres diabéticas denuestro estudio (disminución de 13% en Colesterol LDL y de 2% en Colesterol HDL, yaumento de 4% en los Triglicéridos), probablemente debido a que se generan cambioscuantitativos y cualitativos de las lipoproteínas, en su apoproteína, en las mujeresdiabéticas 36 con lo que pudo afectar los resultados en nuestro estudio.En nuestro estudio, se determinaron los niveles de deshidrogenasa láctica (DHL)y de creatinina sérica como controles, debido a las complicaciones hepáticas o renalesque se pudieran presentar con la toma de la Pravastatina y Terapia de ReemplazoHormonal. Se encontró una disminución mayor en los valores finales de creatininasérica en el grupo de Terapia de Reemplazo Hormonal mas Pravastatina que en el grupode Pravastatina, dicha disminución se encontró diferencia significativa (P=0.03). Estadisminución en el valor de creatinina concuerda con lo reportado en otros estudiosque encuentran un hallazgo similar debido a una disminución en el filtrado glomerularen mujeres que usan estrógenos y progestágenos, comparado con mujeres que no usanestos medicamentos. La explicación a esto, pueda ser lo encontrado en un estudio enratas experimentales ovariectomizadas 51 , las cuales un grupo recibió estrógenos solos(17 Beta Estradiol) y el otro grupo no. Encontraron mayores niveles en la corteza renalde receptor tipo 1 de angiotensina II (AT 1 R) en las ratas ovariectomizadas conestrógenos que en las ratas control. Dicho receptor se asocia con daño renal 51 . Esteproceso tal ves representa el mecanismo del efecto de los estrógenos sobre el riñón. Sinembargo a pesar de encontrar una disminución significativa en la creatinina, estehallazgo permanece incierto debido a que no fue parte del objetivo de este estudiobuscar el efecto renal del uso de estrógenos.49, 5031

En ambos grupos de tratamiento se observo un mejor control de la Glucosa(P

.IX. C O N C L U S I O NSe encuentran mejores valores en los niveles de Colesterol HDL con el uso deTerapia de Reemplazo Hormonal mas Pravastatina que con la Pravastatina sola duranteocho semanas de uso.33

X. R E F E R E N C I A S1. Jonathan S. Berek.(Eds). (2004). Ginecología de Novak. (13 ed). McGraw Hill.891- 914.2. Sempos CT, Cleeman JL, Carroll MD et al. Prevalence of highblood cholesterolamong US adults an update based on guidelines from the second report of theNational Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel. JAMA 1993;269: 3009–14.3. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults. Summary of the second report of the National Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II) JAMA 1993; 269: 3015–23.4. Francine V. van Venrooij, Marcel A. van de Ree, Michiel L. Bots, Ronald P.Stolk. Aggressive Lipid Lowering Does Not Improve Endothelial Function inType 2 Diabetes. Diabetes Care 2002; 25:1211-1216.5. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease andprolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-1037.6. Smith DC, Pretince T, Thompson DJ. Association of exogenous estrogen andendometrial carcinoma. N Engl J M 1975; 293: 1164-1167.7. Do statins and hormonal replacement therapy in combination reducecardiovascular risk in postmenopausal women? , Eur Heart J 2000; 21: 178–180.8. Alan H. DeCherney. (Eds). (2003), Diagnostico y tratamiento ginecoobstetrico.(8 ed). Manual Moderno.1157 - 1158.9. Garnet L Anderson, Howard L Judd, Andrew M. Kaunitz. Effects of estrogenplus pogestin on gynecologic cancer and associated diagnostic procedures.JAMA 2003; 290: 1739-1748.10. Pike MC, Peters RK, Cozen W. Estrogen progestin replecemnte therapy andendometrial cancer. J Antl Cancer Inst 1999; 91: 1131-1137.11. Hill DA, Weiss NS. Continuous combined hormone replecemnt therapy and riskof endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 1456-1465.34

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lipid levels in hypercholesterolaemic post-menopausal women. Eur Heart J2000; 21: 190–197.25. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the NationalCholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)final report. Circulation 2002; 106: 3143–3421.26. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, et al. Evidence based guidelines forcardiovascular disease prevention in women. Circulation 2004; 109: 672–93.27. Davidson MH, Testolin LM, Maki KC, von Duvillard S. A comparison ofestrogen replacement for the management of hypercholesterolemia inpostmenopausal women. Arch Intern Med 1997; 157: 1186-1192.28. Andersson B, Mattsson LA, Hahn L, Marin P, Lapidus L, Holm G, BengtssonBA, Bjorntorp P: Estrogen replacement therapy decreases hyperandrogenicityand improves glucose homeostasis and plasma lipids in postmenopausal womenwith noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:638–643.29. Karen E. Friday, Caiping Dong, Rhonda U. Fontenot. Conjugated EquineEstrogen Improves Glycemic Control and Blood Lipoproteins inPostmenopausal Women with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2002;86: 48-52.30. Walsh BW, Schiff I. Rosner B, Greenberg L, Ravnikar V, Sacks FM. Effects ofpostmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism ofplasma lipoproteins. N Engl J Med 1991; 325: 1196-1204.31. Patrick J. Manning, Anne Allum, Shirley Jones. The effect of hormonereplacement therapy on cardiovascular risk factors in Type 2 diabetes. ArchIntern Med 2001; 161: 1772-1776.32. W Carlos J. Crespo, Ellen Smit, Anastacia Snelling. Hormone ReplacementTherapy and Its Relationship to Lipid and Glucose Metabolism in Diabetic andNondiabetic Postmenopausal Women. Diabetes Care 2002; 25:1675-1680.33. Brussaard HE, Gevers Leuven JA, Frolich M, Kluft C, Krans HM: Short-termoestrogen replacement therapy improves insulin resistance, lipids andfibrinolysis in postmenopausal women with NIDDM. Diabetologia 1997;40:843–849.36

34. A.S.Fak, M. Efrenus, H.Tezcan, O. Caymaz. Effects of simvastatin only or incombination with continuous combined hormone replacement therapy on serumlipid levels in hypercholesterolaemic post-menopausal women. Eur Heart J2000, 21, 190–197.35. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial: the WritingGroup for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens onheart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995; 273: 199 –208.36. Nabulsi AA, Folsom AR, White A, et al. Association of hormone-replacementtherapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. NEngl J Med 1993; 328: 1069-1075.37. Mosca L, Linfante AH, Benjamin EJ, et al. National study of physicianawarenes and adherence to cardiovascular disease prevention guidelines.Circulation 2005; 111: 499-510.38. Peter F. Schnatz, Dyslipidemia in menopause: Mechanism and Management.Obst Gin Surv 2006; 61: 608-613.39. Third Report of the National Cholesterol Education Prorgam (NCEP) ExpertPanel on Detection, Evaluetion, and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-3421.40. Giselle M. Darling,M.D., Jennifer A. Johns,M.D., Philip I. McCloud,PhD.Estrogen and progestin compared with simvastatin for hypercholesterolemia inpostmenopausal women. N Eng J Med 1997; 337:143-149.41. Gerald H tomkin. Targets for intervention in Dyslipidemia in Diabetes. DiabetesCare 2008; 31: 241-24842. American Heart Associatio n. Heart Disease and Stroke Statistics-2005UpdateDallas: American Heart Association, 2005.www.americanheart.org/downloadable/heart/1105390918119HDSStats2005Update.pdf. 27 de Marzo de 2008.43. Kim c, hoffer tp. Review of evidence and explanetions for suboptimal screeningand treatment of dyslipidemia in women. J Gen Intern Med 2003; 18: 854-863.44. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestinfor secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women:37

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XI. A N E X OA. FORMA DE CONSENTIMIENTO INFORMADOINFORMACIÓN DEL PROYECTONombre: Eficacia de La Terapia de Reemplazo Hormonal más Pravastatina en mujeresposmenopáusicas diabéticas tipo 2 con hipercolesterolemiaObjetivo: Determinar niveles de colesterol en mujeres posmenopáusicas diabéticas tipo2 controladas con manejo combinado con Pravastatina y Terapia de ReemplazoHormonal.Metodología empleada: Se formaran 2 grupos de pacientes al azar. Un grupo se leadministrara terapia de reemplazo hormonal (0.625mg estrógenos equinos congojadosmas 2.5mg de acetato de medroxiprogesterona) al día vía oral y Pravastatina 20mg aldía vía oral, el otro grupo solo tomara Pravastatina a la dosis ya señalada. Elseguimiento se hará por 8 semanas, llevando un control de colesterol sérico cada 4semanas el cual, el paciente, llevara a su control de diabetes. El paciente y el MedicoFamiliar tratante conocerán el tratamiento a tomar, pero el Medico investigador lodesconocerá para evitar verse influenciado. En el momento en el que el paciente decidasuspender su participación o presente un efecto adverso, se dará por terminado suparticipación en el estudio.Beneficios derivados del estudio: Contribuir a disminuir los niveles de colesterolsanguíneo en mujeres posmenopáusicas diabéticas tipo 2Posibles acontecimientos adversosTerapia de reemplazo hormonal: Se puede presentar dolor en las articulaciones, doloren las mamas, depresión, cambios en el peso, sangrado intermentrual; en formas masraras, nauseas, vómitos, dolor de cabeza transitoria, ansiedad, reacciones alérgicas.Pravastatina: Se pueden presentar efectos alérgicos como ronchas, prurito (comezón),calambres y dolor muscular, y en pacientes alcohólicos la posibilidad de afectar elhígado.39

Tratamientos alternativos disponibles: El paciente puede seguir tomando losmedicamentos que utiliza para control de la Diabetes, sin que se vea afectado por el usode los medicamentos de este estudio.ACEPTACIÓNUna vez informada sobre el objetivo y la forma en que se realizará el estudio, así comosobre sus riesgos, acepto participar en forma voluntaria. Sé que puedo retirarme delestudio en el momento en el que yo lo decida sin que se modifiquen mis derechos alInstituto Mexicano del Seguro Social.Autorizo al Investigador responsable para utilizar la información derivada delestudio, la cual solamente será conocida por él mismo y por el médico Reumatólogotratante. En caso de publicarse los resultados, en ningún caso se utilizará mi nombre. Séque no recibiré compensación económica por mi participación y que en caso dereacciones adversas al tratamiento seré atendida (o) el Hospital de forma gratuita.El Investigador responsable es el Dr. Hiram Daniel Iñiguez Hernández y susteléfonos son: casa 312 23 29 y celular 044 312 134 6871, por medio de los cualespodré comunicarme con él en caso de dudas o alguna sugerencia.____________________________________Dr. Hiram Daniel Iñiguez HernándezNombre y Firma del investigador responsable____________________________________Nombre del paciente_________________________Firma del paciente40

B. Dieta AnticolesterolDIETA ANTICOLESTEROLEvite el consume de los siguientes alimentos (por su alto contenido en colesterol) Leche: leche entera, evaporada condensada Carne: yema de huevo, carne grasosa de cerdo (carnitas, chilorio), piel de pollo,quesos maduros (manchego, gorda, entre otros), chicharrón, chorizo, longaniza,tocino, vísceras (pancita, hígado, riñón, mollejas, sesos), mariscos (ostión,camarón, pulpo, jaiba, cangrejo). Cereales: tamales, panes, pasteles elaborados a base de leche entera, yema dehuevo y mantequilla. Grasa: manteca, mantequilla, mayonesa, crema, coco. Bebidas: helados, malteadas, chocolate, rompope. Alimentos fritos o capeados.Alimentos que puede consumir Leche: leche y yogurt descremados Carne: pollo o pavo sin piel, carne magra de res, pescado, clara de huevo yquesos frescos (panela, requesón, cottage, Oaxaca), conejo. Cereales: arroz, avena, tortilla, bolillo, pan integral, salvado de trigo, cebda,pasta para sopa sin huevo, galletas de harina o integrales, amaranto, harina paraatole. Verduras: todas, de preferencia consumirlas todas. Leguminosas: frijol, lenteja, haba, garbanzo. Frutas: todas. Grasa origen vegetal: aceite de cártamo, girasol, maíz, oliva, ajonjolí, soya,germen de trigo, y aguacate. Oleaginosas (nuez, cacahuate, almendra, pistache)41

Desayuno Alternativa 1Un vaso de leche descremada (desnatada), puede ser café descafeinado, té, con leche.Dos tostadas de pan integral, untadas con queso descremado o mermelada de dieta. Alternativa 2Jugo de frutas frescas con todo y zumo.Frutas frescasUn yogurt descremado (desnatado) o Light Alternativa 3Café descafeinadoUn yogurt con cereales (no recomendado para personas con triglicéridos elevados)Almuerzo Alternativas 1Sopa de verdurasCarne de ternera magra con ensalada de lechuga, tomate y cebolla, o utilice lacombinación de verdura a su gusto. Alternativa 2Puré de papasPescado con zanahoria rallada o con calabaza Alternativa 3Lentejas preparadas con pimento y zanahoriaPollo cocinado con pimiento y tomateUn yogurt descremado Alternativa 4Sopa de verdurasPescado asado Alternativa 5Berenjenas a su gustoFilete de pescado a su gusto Alternativa 642

Espaguetis integrales preferentemente, u otro tipo con salsa de tomate, no le agreguequeso de rallar.Filete de pechuga de pavo, a la plancha, con tomate o espinaca. Alternativa 7Ensalada con pimiento, tomate y cebollaMerluza u otro pescado al horno, o a la plancha. Alternativa 8Sopa de verdurasMilanesa de un corte magro, al horno o frito con muy poco aceite y que seapreferentemente de oliva, o de canola.Un yogurt descremado.Cena Alternativa 1Tomate relleno de atun natural (sin aceite)Pescado con tomate Alternativa 2Espinacas hervidas Alternativa 3Sopa de verdurasPollo con pure de papas Alternativa 4Espárragos a su gustoArroz integral con mariscos Alternativa 5Tarta de acelgaPescado con cebolla Alternativa 6Habichuelas (judías verdes, arvejas) con papas hervidas.Una porción pequeña de pastaTe43

Alternativa 7Maíz hervido (choclo)Pollo con ensalada Alternativa 8Espárragos hervidosPescado cocinado a su gusto.44

C. RECURSOSLos gastos (en pesos) de los estudios de laboratorio fueron pagados por el investigadorresponsable, en cuanto a los gastos de los medicamentos, se realizaron por parte delInstituto Mexicano del Seguro Social.Rubro Precio unitario($)Numero depacientesCantidad(controles)Precio total($)Reactivos de laboratorioPerfil de lípidos 130 30 2 7,800Colesterol totalColesterol HDLColesterol LDLTriglicéridosGlucosa 30 30 2 1,800Creatinina 30 30 2 1,800DHL 60 30 2 3,600subtotal= 15,000MedicamentosPravastatina 169.50 30 2 10,170TRH 332.70 15 2 9,981subtotal= 20,151Total= 35,151$= Pesos Mexicanos45