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¿Qué necesitan nuestros pacientes para elalivio del dolor osteoarticular persistente?Guías y pautas de manejo.Dr. Gustavo Citera (Argentina)RESTIVA ® (Buprenorfina Transdérmica):Características Farmacológicas.Dr. Enrique Blanco (EE.UU.)Eficacia y seguridad de buprenorfinatransdérmica versus tramadol de liberacióncontrolada en dolor osteoarticular crónico.La experiencia en condiciones de vida real.Dr. Mats Karlsson (Suecia)1

Terapéutica del dolor en la OAPara el paciente y para el médico, el problema esencial asociado con la OA es el dolor osteoarticular. El dolorse origina principalmente en la sinovial y el hueso subcondral, pero los ligamentos, meniscos, músculos periarticulares,entesis y cápsula articular también son sitios de origen de dolor osteoarticular. Se debe recordar, quela patogénesis del dolor en OA puede variar de paciente en paciente, e inclusive en el mismo paciente, entreuna visita y otra.Dentro del tratamiento no farmacológico del dolor OA, es muy importante que el paciente conozca su enfermedady tenga nociones de autocuidado que ayuden a reducir el dolor asociado. La reducción de peso, larealización de ejercicios acuáticos y terrestres adecuados (aeróbicos y de fortalecimiento) y la terapia manualcon movimientos pasivos y elongación, pueden ayudar a calmar el dolor. Otras medidas no farmacológicas aconsiderar son el empleo de agentes físicos (frío, calor, balneoterapia, neuroestimulación eléctrica transcutánea),el uso de ortesis (férulas, vendaje, plantillas, realces) y bastones de apoyo, la acupuntura, y la cirugía correctivacuando existe algún trastorno de alineación.Dentro del tratamiento farmacológico existen diferentes alternativas, pero para la mayor parte de las organizacionesmédicas (ACR, EULAR, OARSI), la primera línea de tratamiento para la OA leve y moderada, es elparacetamol. De hecho, en un metaanálisis reciente de 10 estudios aleatorizados y controlados, de paracetamolen OA leve o moderada, se demostró su eficacia para controlar el dolor, aunque sin efecto sobre la rigidezni la funcionalidad, y baja toxicidad hepática, gastrointestinal y renal en dosis de 2 a 4 g/día. 3 En la segunda3

Figura 1. Factores de riesgo para las complicaciones de las úlceras gastrointestinalesWolfe M, et al. 1999línea de tratamiento farmacológico se ubican los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), que constituyen unaopción de preferencia para reumatólogos y ortopedistas, entre otras razones porque estos especialistas suelenrecibir pacientes con dolores más severos, previamente medicados. Apoyando esta alternativa, se puede citar untrabajo comparativo, aleatorizado, a doble ciego y cruzado, de diclofenac 150 mg (más misoprostol 400 mcg)versus paracetamol 4 g/día, en pacientes con OA de rodilla o cadera, en el cual se observó eficacia superior enel grupo diclofenac luego de 42 días de tratamiento con cada modalidad terapéutica. 4Sin embargo, en el análisis del uso de AINEs sin duda se debe contemplar también las posibles complicacionesdigestivas asociadas al tratamiento, en términos de morbilidad, mortalidad y costos. La Figura 1 describe losprincipales factores de riesgo para las complicaciones ulcerosas. Los AINEs no selectivos (indometacina, naproxeno,ibuprofeno, diclofenac, piroxicam, sulindac) son los que se asocian con mayor riesgo gastrointestinal, sibien se ha informado que el empleo concomitante de misoprostol u omeprazol reduce este riesgo. El desarrollode AINEs COX-2 selectivos permitió superar esta problemática, pero a su vez, varios de los fármacos de estanueva clase debieron ser retirados del mercado por aumento del riesgo cardiovascular. De todos modos, unmetaanálisis de estudios que compararon inhibidores de COX-2 con AINEs tradicionales, 5 indicó que la incidenciade eventos trombóticos cardiovasculares es superior con inhibidores de COX-2 comparado con placeboy naproxeno, pero que los resultados son comparables a los observados con otros AINEs tradicionales comoibuprofeno y diclofenac.Otras complicaciones asociadas con los AINEs son el aumento de la tensión arterial y la toxicidad renal; por ello,en aquellos pacientes que no los toleran o tienen contraindicaciones para su uso, se pueden utilizar analgésicosde acción central. En esta clase terapéutica, se incluyen el tramadol en bajas dosis (

ConclusionesLa OA es una enfermedad de prevalencia creciente y gran impacto en términos de morbilidad y demandade recursos médicos. El dolor asociado a la OA es la principal preocupación de pacientes y médicos, y requierecomo primer paso una adecuada evaluación clínica, educación del paciente e instauración de medidasno farmacológicas. Como tratamiento farmacológico de primera línea se propone el empleo de paracetamol

A diferencia de otros opioides no tiene efecto inmunosupresor, y ejerce un efecto antihiperalgésico, precisamentepor su actividad sobre los receptores. Otra propiedad diferencial es su carácter lipofílico.En cuanto a la farmacocinética, su biodisponibilidad oral es muy baja (15%), y se eleva por vía sublingual. Tieneun solo metabolito activo, la norbuprenorfina, mientras que los restantes metabolitos son glucuronizados.La buprenorfina no se elimina por vía renal, como muchos otros opioides, sino por vía biliar; de modo que elgrado de insuficiencia renal no afecta el tratamiento.Perfil del producto Restiva ® (buprenorfina transdérmica)Las 3 concentraciones disponibles en el mundo para buprenorfina transdérmica de aplicaión semanal correspondecon parches de 5, 10 y 20 µg/hora. La característica más importante de los parches de buprenorfinatransdérmica es que la sustancia activa se encuentra mezclada con el adhesivo hipoalergénico de maneratal que el parche funciona en base a gradientes de presión. La lipofilicidad de la buprenorfina permite que elpaso a través de la piel sea adecuado, por difusión. Los estudios clínicos demostraron alivio contínuo del dolormoderado a severo, ya sea lumbar o asociado con osteoartritis crónica, con un excelente perfil de seguridad.A diferencia de los AINEs, la buprenorfina no se asocia con toxicidad gastrointestinal, no se necesita ajustede la dosis en ancianos o pacientes con insuficiencia renal, y tampoco en aquellos con insuficiencia hepáticaleve a moderada y la irritación de la piel generalmente es mínima.La buprenorfina transdérmica ofrece un tratamiento apropiado de una única dosis semanal, y los efectos colateralestípicamente asociados con los analgésicos centrales, incluyendo la constipación, son menores con eluso de la formulación transdérmica. En cuanto al uso de los parches, la Figura 3 muestra las localizacionesmás adecuadas para su colocación, y se debe evitar el calor excesivo durante su uso.Toxicología preclínicaSe han realizado múltiples estudios toxicológicos en diversas especies, que mostraron la ausencia de problemasde seguridad en dosis 3 mil a 4 mil veces más altas que las utilizadas en seres humanos. Las investigacionesincluyeron 4 estudios de dosis únicas, 31 de dosis repetidas (incluyendo 15 de rango de dosis), 6 ensayosde toxicología reproductiva, 4 de toxicología genética, 4 de tolerabilidad local y 2 de carcinogénesis (en ratasy en ratones TgAC).Evidencia clínicaLa buprenorfina transdérmica cuenta con una experiencia clínica de más de 40 ensayos clínicos completadosa la fecha, incluyendo 20 estudios Fase I, 15 estudios Fase II/III, y 6 estudios Fase III/IIIb en curso, con un totalde más de 5.000 pacientes expuestos al fármaco.Figura 3. Sitios recomendados para la aplicación de los parches de buprenorfina transdérmica.6

Figura 4. Curva de concentración en función del tiempo en adultos jóvenes y ancianos.Figura 5. Comparación de niveles plasmáticos de buprenorfina por distintas vías de administración: transdérmica vs sublingual.Entre los hallazgos clínicos que avalan el uso de este producto, uno de los puntos centrales a resaltar es lacomprobación del mantenimiento de adecuados niveles plasmáticos de buprenorfina durante 7 días, tanto ensujetos jóvenes como ancianos. Por lo cual no es necesario el ajuste de la dosis con la edad (Figura 4). Ademásse observó por los perfiles de concentración que no existe acumulación plasmática y que la vida mediade eliminación es del orden de las 26 horas. También se constató que la administración de calor aumenta laliberación del fármaco en un 26 a 55%, y que el sistema de parche transdérmico permite alcanzar niveles másestables del fármaco que la administración sublingual (Figura 5).7

ConclusionesLa buprenorfina es un analgésico central con propiedades únicas, con acción agonista parcial sobre elreceptor opioide µ y antagonista sobre el receptor k, y buena lipofilicidad. Los parches transdérmicosde buprenorfina (Restiva ® ) constituyen la primera opción transdérmica de aplicación cada 7.La experiencia en múltiples estudios preclínicos y clínicos, con miles de pacientes incluidos, respaldansu uso ya aprobado en Europa, Asia, Australia, y próximamente en Canadá y EE.UU. La dosificacióndisponible incluye parches de 5, 10 y 20 µg/hora, y esta opción constituye una alternativa importantepara los pacientes que requieren analgesia continua que no se logra con paracetamol; comenzandocon la dosis más baja, es posible lograr alivio del dolor dentro de las 24 horas. Por sus característicasespeciales, la buprenorfina transdérmica ofrece un perfil de seguridad mejorado, respecto a otrosanalgésicos de acción central, asociándose con menos efectos adversos. A diferencia de los agonistasµ puros, se demostró un efecto techo sobre la depresión respiratoria en voluntarios sanos. 10Eficacia y seguridad de buprenorfinatransdérmica versus tramadol de liberacióncontrolada en dolor osteoarticular crónicoLa experiencia en condiciones de vida realDr. Mats KarlssonMédico Especialista en Tratamiento del Dolor | Director de la ClínicaSankt Olof, Falköping | SueciaIntroducciónLa experiencia clínica con buprenorfina transdérmica cuenta con los resultados de un importante estudio realizadopara evaluar la utilidad de este fármaco en el contexto de la atención médica real. El estudio NOTERA, 11 fue unainvestigación sobre dolor realizada en Suecia y diseñada para evaluar la eficacia y tolerabilidad de buprenorfinatransdérmica en comparación con tramadol en sujetos con dolor persistente moderado a severo asociado a osteoartritisde cadera y/o rodilla. Este análisis intenta resolver algunas dificultades observadas en investigacionesprevias sobre el empleo de analgésicos opioides u otras medicaciones para el dolor, considerando al mismo tiempono sólo los puntajes de dolor expresados por el paciente sino también la recuperación de la funcionalidad.Estudio NOTERAEl estudio NOTERA incluye una comparación directa con tramadol, el analgésico más utilizado en Suecia y en otraspartes del mundo. El objetivo de esta investigación fue demostrar la “no inferioridad” de la buprenorfina transdérmicarespecto de la eficacia de tramadol de liberación controlada. El estudio tuvo un diseño aleatorizado, abierto,controlado y multicéntrico, con grupos paralelos, y utilizó la escala Box-scale 11 (BS-11) para evaluar la eficacia.Como variables secundarias se consideró el uso de medicación de rescate, la calidad del sueño, los resultados dela evaluación global y la preferencia de los pacientes. Además, se incluyeron otras variables de eficacia exploratoriascomo un cuestionario específico para valorar la funcionalidad, el dolor y la rigidez en pacientes con dolor por8

Figura 6. Diseño del estudio NOTERAosteoartritis (WOMAC) y un cuestionario general de salud (EQ-5D); además, se evaluó la seguridad preguntándolea los pacientes acerca de posibles efectos adversos. Los pacientes participaron en una fase de preinclusión inicialde 1 semana, seguida de 12 semanas de tratamiento (con titulación permitida en base a la eficacia) para aquelloscon puntaje de 4 o más en la escala BS-11 luego de la preinclusión, y otras 2 semanas adicionales de seguimientosin tratamiento (Figura 6).En total fueron aleatorizados 69 pacientes al grupo buprenorfina transdérmica y 66 al grupo tramadol y completaronel tratamiento el 80% y 68%, respectivamente.Los grupos de tratamiento presentaron similares características demográficas y clínicas iniciales, en cuanto a laedad (promedio 64,4 y 64,2 años respectivamente), pacientes de más de 65 años ( 47,8% vs 38,5%) o más de 75años (17,4% vs 13,8%), proporción de mujeres (59,4% vs 53,8%) y distribución de los sitios de dolor.Al analizar la eficacia en función del puntaje BS-11 promedio, se comprobó la no inferioridad de la buprenorfinatransdérmica para aliviar el dolor (Figura 7). Ambos tratamientos lograron reducir el dolor respecto del ingreso enforma clínicamente relevante y estadísticamente significativa. La titulación de ambos tratamientos hasta la optimizaciónde sus efectos mostró el mismo patrón, alcanzando la meseta, con niveles aceptables de alivio del dolor, a lasemana 6. El uso de medicación de rescate también mostró un patrón similar en ambos grupos, alcanzándose unaFigura 7. Eficacia de buprenorfina transdérmica vs tramadol de liberación controlada de acuerdo al puntaje BS-11 promedio en elestudio NOTERA9

meseta luego de 3 semanas de tratamiento, con el uso de aproximadamente 1 g de paracetamol por día.Más allá de estas similitudes, se observaron ciertas diferencias entre ambos tratamientos evaluados, que resultófavorable a buprenorfina transdérmica, y estuvo relacionada con una mejor recuperación de la funcionalidad.En particular, se observó que, si bien ambos tratamientos lograron reducir el número de noches con despertaresa causa del dolor (en promedio en 2 noches al final del estudio en los dos grupos), fue mayor el porcentaje depacientes que mejoró su calidad de sueño en al menos una categoría en el grupo buprenorfina transdérmica.Cuando se les solicitó a los pacientes que clasificaran el grado de alivio del dolor que experimentaron con la medicaciónen estudio, comparado con la analgesia premedicación, un número significativamente mayor de pacientesde la población según intención de tratamiento reportó la categoría “bueno” o “muy bueno” con buprenorfinatransdérmica. Estos resultados se repitieron cuando se analizó la respuesta de los investigadores.Con respecto a las variables exploratorias, se comprobó una mejoría significativa en las subescalas de OA WO-MAC desde el ingreso al final del estudio; y al evaluar el cuestionario EQ-5D se evidenció una mejoría significativadesde el ingreso en la clasificación de ansiedad/depresión en el grupo tramadol.El patrón de tolerabilidad fue similar entre los grupos y no se observaron eventos adversos graves con buprenorfinatransdérmica (vs 3 casos con tramadol). Los eventos adversos más frecuentes con tramadol fueron náuseas, fatiga ydolor, mientras que con la buprenorfina transdérmica fueron náuseas, constipación y vértigo. La tasa de discontinuacióndel tratamiento por eventos adversos fue del 14,5% con buprenorfina transdérmica y del 29,2% con tramadol.Con respecto a la preferencia del tratamiento, los pacientes indicaron su preferencia por la opción de un parchetransdérmico semanal, en lugar de 1 comprimido 2 veces por día, en ambos grupos (Figura 8).ConclusionesLos resultados del estudio NOTERA, basados en la práctica clínica real, mostraron que la buprenorfinatransdérmica en 1 parche semanal logró aliviar el dolor en forma clínicamente relevante y estadísticamentesignificativa, de igual modo que el tramadol de liberación controlada. El perfil de tolerabilidadfue similar entre ambos tratamiento, pero la discontinuación prematura fue dos veces más alta en elgrupo tramadol respecto de la buprenorfina transdérmica. Al ser consultados, el 70% de todos lospacientes del estudio, independientemente de la medicación recibida, preferirían un tratamiento conparche transdérmico semanal.En resumen, el parche semanal de buprenorfina transdérmica es un analgésico efectivo y bien tolerado, coneficacia comparable a tramadol de liberación controlada, en el tratamiento del dolor articular persistenteasociado con osteoartritis.Figura 8. Preferencia de los pacientes para un futuro tratamiento del dolor10

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12Mundipharma AGComplejo Empresarial Urbana IIntendente Coronel Amaro Avalos 2829- Edificio 1 - 3º Piso - (B1605 EBQ) Munro - Pdo de Vte. LópezPcia. de Buenos Aires - Tel. (011) 4509-7100®: RESTIVA es una marca registrada.Bajo licencia de MUNDIPHARMA LABORATORIES GmbH, Basilea, Suiza.