Miten valitsen diabeteslääkkeen? - Terveyskirjasto
Miten valitsen diabeteslääkkeen? - Terveyskirjasto
Miten valitsen diabeteslääkkeen? - Terveyskirjasto
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Näin hoidan: Aikuisten diabetes<br />
Johan Eriksson<br />
<strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen<br />
Uudet diabeteslääkkeet herättävät optimismia. Metformiini on edelleen ensisijainen lääke<br />
tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Varhain aloitettu lääkitys parantaa pitkäaikaistuloksia,<br />
joten metformiinin käyttö tulisi aloittaa jo diagnoosivaiheessa. Ellei yhdellä tablettilääkkeellä<br />
päästä tavoitteisiin, hoitoa tulee tehostaa jo varhaisessa vaiheessa yleensä toisella<br />
tablettilääkkeellä. Insuliini on edelleen tehokkain hoito tyypin 2 diabeteksessa, mutta<br />
taudin patofysiologia kannattaa pitää mielessä ja aterianjälkeisiin veren glukoosiarvoihin<br />
tulee kiinnittää huomiota insuliinihoitoa suunniteltaessa. Lähitulevaisuudessa inkretiineihin<br />
vaikuttavien lääkkeiden merkitys kasvaa ja glukagoninkaltaisen peptidin (GLP-1)<br />
analogit tai dipeptidyylipeptidaasin (DPP-IV) estäjät saattavat tarjota erinomaisen vaihtoehdon<br />
insuliinihoidolle tyypin 2 diabeteksessa.<br />
T<br />
yypin 2 diabeteksen aggressiivisesta luonteesta,<br />
tehokkaan ja varhaisen hoidon merkityksestä<br />
ja taudin huonosta ennusteesta<br />
on puhuttu pitkään. Onpa tautia jopa verrattu<br />
syöpään prognoosin kannalta. Tästä huolimatta<br />
veren suurentuneen glukoosipitoisuuden<br />
hoitotuloksilla ei voi ylpeillä maassamme (Valle<br />
ja Tuomilehto 2004). Hyperglykemia altistaa<br />
ennen kaikkea mikrovaskulaarisille komplikaatioille.<br />
Pessimismiin ei kuitenkaan ole syytä<br />
vajota. UKPDS-tutkimus osoitti että jo yhden<br />
prosenttiyksikön muutos sokerihemoglobiiniarvossa<br />
(GHbA 1c<br />
) eli varsin pieni muutos glukoositasapainossa<br />
vähentää diabetekseen liittyvien<br />
komplikaatioiden ilmaantumista 21 % (Stratton<br />
ym. 2000). Diabeteslääkkeiden kehitys on<br />
ollut nopea, ja tehokkaan hoidon mahdollisuudet<br />
ovat monipuolistuneet. Uudet tulokkaat antavat<br />
toivoa hyperglykemian hoidon paremmasta<br />
tulevaisuudesta.<br />
Milloin lääkehoito<br />
Diabeteksen hoitomuotoihin kuuluvat ruokavalio,<br />
liikunta, lääkitys, omahoito ja seuranta.<br />
Duodecim 2007;123:1475–84<br />
Maamme noin 500 000 diabeetikosta valtaosa<br />
tarvitsee taudin jossain vaiheessa lääkehoitoa<br />
veren suurentuneen glukoosipitoisuuden vuoksi.<br />
Hoidossa on ensiarvoisen tärkeätä korjata<br />
aineenvaihdunnan muutokset mahdollisimman<br />
varhaisessa vaiheessa. Tyypin 2 diabeteksen hoidon<br />
yleiset ja glukoositasapainoa koskevat tavoitteet<br />
käyvät ilmi taulukosta 1.<br />
Glukoositasapainon mittarina käytetään<br />
yleensä sokerihemoglobiiniarvoa. Viitearvot<br />
Suomessa käytettyjen menetelmien mukaan<br />
GHbA 1c<br />
:lle ovat 4–6 %. Hoidossa tulisi luonnollisesti<br />
pyrkiä turvallisesti mahdollisimman<br />
lähelle normoglykemiaa. Kuvan 1 liikennemerkkisymboliikka<br />
havainnollistaa GHbA 1c<br />
-arvojen<br />
Taulukko 1. Tyypin 2 diabeteksen hoidon yleiset ja glukoositasapainoa<br />
koskevat tavoitteet.<br />
Oireettomuus<br />
Hyvä elämänlaatu<br />
Akuuttien komplikaatioiden välttäminen<br />
Pitkäaikaiskomplikaatioiden välttäminen<br />
Paastoglukoosiarvo alle 6,0 mmol/l<br />
Aterianjälkeinen glukoosiarvo alle 8,0 mmol/l<br />
GHbA 1c<br />
alle 6,0–7,0 %<br />
1475
Onko metformiini edelleen ykkönen<br />
Kuva 1. Milloin<br />
tulisi tehostaa hyperglykemian<br />
hoitoa<br />
Punainen: pysähdy<br />
ja tehosta hoitoa.<br />
Keltainen: arvioi tilanne<br />
yksilöllisesti.<br />
Vihreä: tilanne<br />
hallinnassa.<br />
GHbA 1c<br />
yli 7,0 %<br />
GHbA 1c<br />
6,0–7,0 %<br />
GHbA 1c<br />
alle 6,0 %<br />
tulkintaa. Arvon ylittäessä 6,0 % suositellaan<br />
yleensä lääkitystä elintapaohjauksen rinnalle<br />
(Diabeteksen Käypä Hoito -suositus). UKPDStutkimuksessa<br />
ylipainoisille tyypin 2 diabeetikoille<br />
(keskimääräinen GHbA 1c<br />
-arvo 7,2 %)<br />
heti diagnoosin jälkeen aloitettu lääkehoito johti<br />
parempaan glukoositasapainoon kuin pelkkä<br />
ruokavaliohoito (United Kingdom Prospective<br />
Diabetes Study 13, 1995).<br />
Cochrane-katsauksen mukaan ei ole olemassa<br />
vahvaa tutkimusnäyttöä, joka tukisi pelkän<br />
ruokavalioon perustavan hoidon tehokkuutta<br />
tyypin 2 diabeteksessa (Moore ym 2004). Oikein<br />
aloitettu ja toteutettu lääkehoito ei ole este<br />
elintapamuutoksille, ja Käypä hoito ‐suositus<br />
puoltaa myös lääkehoidon varhaista aloittamista.<br />
Pelkällä seurannalla tyypin 2 diabeetikon<br />
tasapaino ei kyllä parane. Luonnollisesti yksilöllisiä<br />
eroja esiintyy, ja edellä mainitut raja-arvot<br />
ovat vain suuntaa antavia. Hyvän glukoositasapainon<br />
saavuttamiseksi tarvitaan tietoa<br />
myös veren glukoosiprofiilista. Paastotilassa<br />
pitoisuuden tulisi olla alle 6,0 mmol/l ja kaksi<br />
tuntia aterian jälkeen alle 8,0 mmol/l plasmasta<br />
mitattuna.<br />
Käytössä on runsas valikoima diabeteslääkkeitä,<br />
ja voimme pian valita niitä seitsemästä eri<br />
ryhmästä, insuliinit mukaan luettuina.<br />
Biguanidit otettiin käyttöön diabeteksen hoidossa<br />
jo 1950-luvulla. Nykyään metformiini on<br />
ensisijainen lääke useimmille tyypin 2 diabeetikoille.<br />
Monen suosituksen mukaan sen tärkein<br />
käyttäjäryhmä ovat ylipainoiset tyypin 2 diabeetikot<br />
(Heine ym. 2006, Nathan ym. 2006). Käytännössä<br />
tämä saattaa johtaa siihen, että tyypin<br />
2 diabeetikot, joiden painoindeksi on noin<br />
25 kg/m 2 , jäävät ilman tätä erinomaista lääkettä.<br />
Metformiini sopii myös normaalipainoisille<br />
tyypin 2 diabeetikoille, ja jopa tyypin 1 diabeetikot<br />
saattavat hyötyä lääkkeestä (Sarnblad ym.<br />
2003, Jefferies ym. 2004).<br />
Metformiinin pääasiallinen vaikutuskohde on<br />
maksa, ja lääke pienentää veren glukoosipitoisuutta<br />
vaikuttamalla maksan glukoosintuotantoon.<br />
Vaikutusmekanismia ei tunneta tarkasti.<br />
Lääkkeen etuihin voidaan lukea tehokas verenglukoosia<br />
alentava vaikutus, pitkäaikainen käyttökokemus,<br />
painon suhteen neutraali vaikutus<br />
ja olematon hypoglykemiariski. Lisäksi hinta on<br />
edullinen ja lääkeinteraktioriski pieni (taulukko<br />
2).<br />
Tehon saavuttamiseksi on käytettävä riittävän<br />
suurta annosta (käytännössä usein 2–3 g/vrk).<br />
Haittavaikutuksista kiusallisimpia ovat vatsavaivat<br />
(ripuli ja ilmavaivat). Harvinainen haittavaikutus<br />
on maitohappoasidoosi. Käyttäjistä<br />
10–15 % joutuu lopettamaan lääkityksen<br />
haittavaikutusten takia. Tämän vuoksi hoito<br />
aloitetaan varovaisesti esimerkiksi annoksella<br />
500 mg/vrk, ja sitä lisätään 500 mg viikoittain<br />
siedettävyyden mukaan. Metformiinia voidaan<br />
ottaa kahdesti vuorokaudessa, esimerkiksi aamuin<br />
ja illoin. Otto illalla on usein eduksi, koska<br />
maksan glukoneogeneesi on vilkkaimmillaan<br />
yön aikana.<br />
Taulukko 2. Syyt, joiden vuoksi metformiini on edelleen ensisijainen<br />
valinta diabeteslääkkeeksi.<br />
Tehokas<br />
Pitkä käyttökokemus<br />
Edullinen hinta<br />
Ei vaikuta painoon<br />
Pieni hypoglykemiariski<br />
Pieni interaktioriski<br />
1476<br />
J. Eriksson
Metformiinia ei tule määrätä diabeetikoille,<br />
joilla on maksasairaus (lievä rasvamaksaan<br />
liittyvä aminotransferaasiarvojen kasvu ei haittaa),<br />
munuaisten vajaatoiminta (mikroalbuminuria<br />
ei ole este) tai perfuusiota heikentävä sydämen<br />
merkittävä vajaatoiminta (ejektiofraktio<br />
alle 20 %) tai jotka ovat alkoholin suurkuluttajia.<br />
Iäkkäitä diabeetikkoja hoidettaessa on lisäksi<br />
pidettävä mielessä, että pelkkä kreatiniiniarvo<br />
ei kuvasta luotettavasti munuaisten toimintaa.<br />
Oikein käytettynä metformiini on varsin turvallinen<br />
lääke, ja sen teho monoterapiassa on<br />
GHbA 1c<br />
-arvon pienenemisen perusteella mitattuna<br />
noin 1,5 prosenttiyksikköä (Goodarzi ja<br />
Bryer-Ash 2005). Se voidaan yhdistää insuliiniherkisteisiin,<br />
haiman insuliinineritystä lisääviin<br />
lääkkeisiin ja insuliinihoitoon. Myös yhdistelmä<br />
dipeptidyylipeptidaasin (DPP-IV) estäjien ja<br />
glukagoninkaltaisen peptidin (GLP-I) analogien<br />
kanssa on mielekäs vaihtoehto.<br />
Onko sulfonyyliureoilla sijaa diabeteksen<br />
nykyaikaisessa hoidossa<br />
Sulfonyyliureat tulivat markkinoille 1950-luvulla.<br />
Tähän lääkeryhmään kuuluvat glimepiridi,<br />
glibenklamidi ja glipitsidi. Sulfonyyliureat<br />
pienentävät veren glukoosipitoisuutta kiihdyttämällä<br />
insuliinineritystä haiman beetasolujen<br />
sulfonyyliureareseptoreihin kohdistuvan vaikutuksen<br />
kautta. Tämän ryhmän lääkkeet eroavat<br />
hiukan toisistaan reseptoriinsitoutumiskohdan<br />
ja sitoutumisen keston suhteen.<br />
Maassamme eniten käytetty sulfonyyliurea<br />
on kolmannen polven valmiste glimepiridi. Glimepiridin<br />
aloitusannos on pieni, 1–2 mg, ja sitä<br />
suurennetaan vasteen mukaan jopa 6 mg:aan.<br />
Lääkettä otetaan ohjeen mukaan kerran päivässä,<br />
useimmiten aamulla, mutta osassa tapauksissa<br />
annos joudutaan jakamaan kahtia aterioiden<br />
välisen hypoglykemian vuoksi. Glibenklamidin<br />
ja glipitsidin käyttö on nykyään maassamme<br />
paljon vähäisempää. Niiden annokset käyvät<br />
ilmi taulukosta 3.<br />
Sulfonyyliureoiden yleisin haittavaikutus on<br />
hypoglykemia, joka taas altistaa painonnousulle.<br />
Hoidossa on huomioitava se, että aamulla<br />
<strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen<br />
otettu pitkävaikutteinen sulfonyyliurea saattaa<br />
vaikuttaa epäedullisesti liikuntaharrastukseen lisäämällä<br />
hypoglykemiavaraa.<br />
Tyypin 2 diabeteksen patogeneesin kannalta<br />
sulfonyyliureahoitoa ei voi pitää kovin fysiologisena.<br />
Teholtaan sulfonyyliureat ovat verrattavissa<br />
metformiiniin, eli GHbA 1c<br />
-arvo pienenee noin<br />
1,5 prosenttiyksikköä lähtötason mukaan. Varovaisuutta<br />
tulee noudattaa maksan ja munuaisten<br />
vajaatoiminnan yhteydessä (Green ja Feinglos<br />
2006, Del Prato ja Pulizzi 2006). Sulfonyyliureat<br />
voidaan yhdistää metformiiniin, insuliiniherkisteisiin<br />
ja insuliiniin.<br />
Milloin ateriatabletteja<br />
Meglitinidit eli ateriatabletit lisäävät ensivaiheen<br />
insuliinineritystä haimasta sulfonyyliureoiden<br />
tapaan mutta huomattavasti nopeammin<br />
ja lyhytkestoisemmin. Ne sopivat erinomaisesti<br />
diabeetikoille, joilla aterianjälkeiset arvot ovat<br />
suurentuneet. Ne tarjoavat turvallisen vaihtoehdon<br />
diabeetikoille, joiden elämänrytmi vaihtelee.<br />
Ateriatabletit otetaan juuri ennen ruokailua, ja<br />
ne tuovat tyypin 2 diabeetikoille mahdollisuuden<br />
säädellä tablettihoitoa itse. Toisin sanoen<br />
annos on säädeltävissä aterian koon ja ateriavälin<br />
mukaan.<br />
Tämän ryhmän lääkkeet, nateglinidi ja repaglinidi<br />
ovat lyhytvaikutteisia fenyylialaniinijohdoksia.<br />
Repaglinidi on vertailussa pienentänyt<br />
HbA 1c<br />
-arvoa ja paastoglukoosiarvoa nateglinidia<br />
tehokkaammin, mutta aterian aiheuttamassa<br />
glukoosipitoisuuden kasvussa ei ole eroa<br />
(Raskin ym. 2003, Rosenstock ym. 2004). Ainoastaan<br />
repaglinidilla on erityiskorvattavuus<br />
diabeteksen hoidossa. Annos on yksilöllinen.<br />
Teholtaan repaglinidi on verrattavissa glimepiridiin,<br />
mutta se on vaikutustavaltaan fysiologisempi.<br />
Nateglinidin annos on 60–180 mg ja repaglinidin<br />
0,5–4 mg ennen aterioita.<br />
Vaikutusmekanismin takia ateriatablettienkin<br />
yleisin sivuvaikutus on hypoglykemia (Blickle<br />
2006). Glinidit sopivat erinomaisesti yhdistettäviksi<br />
metformiinin tai insuliiniherkisteiden kanssa.<br />
Yhdistelmähoito insuliinin kanssa on myös<br />
mielekäs vaihtoehto.<br />
1477
Taulukko 3. Suomen markkinoilla olevat ja lähitulevaisuuden diabeteslääkkeet (muut kuin yhdistelmävalmisteet ja insuliinit).<br />
DPP = dipeptidyylipeptidaasi.<br />
Lääke Annos Haitat Yhdistelmät Huomioitavaa<br />
Teho<br />
HbA 1c<br />
-muutos,<br />
prosenttiyksikköä<br />
Edut<br />
Vaikutustapa<br />
Metformiini 0,5–3 g/vrk Vatsavaivat<br />
Monoterapia<br />
Kaikki<br />
Munuaisten<br />
vajaatoiminta<br />
1,5 Edullinen<br />
Ei vaikuta painoon<br />
Vähentää maksan<br />
glukoosintuottoa<br />
Pioglitatsoni<br />
Rosiglitatsoni<br />
15–45 mg/vrk<br />
4–8 mg/vrk<br />
Painonnousu<br />
Turvotukset<br />
Monoterapia<br />
Metformiini<br />
Glinidit<br />
Sulfonyyliureat<br />
DPP-IV:n estäjät<br />
Sydämen<br />
vajaatoiminta<br />
Maksasairaudet<br />
Murtumariski<br />
(naisilla)<br />
1,5 Edulliset vaikutukset<br />
mm. tulehdukseen,<br />
adiponektiiniin<br />
ja maksan<br />
rasvoittumiseen<br />
Vaikuttaa tuman<br />
PPAR-γ-reseptoriin<br />
parantaen kudosten<br />
insuliiniherkkyyttä<br />
Nateglinidi<br />
Repaglinidi<br />
60–180 mg/<br />
ateria<br />
0,5–4 mg/<br />
ateria<br />
Hypoglykemiat<br />
Monoterapia<br />
Metformiini<br />
Insuliiniherkisteet<br />
Lyhyt- ja<br />
nopeavaikutteinen<br />
1,0<br />
1,5<br />
Mahdollisuus säätää<br />
lääkitystä itse<br />
Stimuloi haiman<br />
insuliinineritystä<br />
Glimepiridi 1–6 mg/vrk<br />
Glipitsidi 2,5–15 mg/vrk<br />
Glibenklamidi 1,75–14 mg/<br />
vrk<br />
Hypoglykemiat<br />
Painonnousu<br />
Monoterapia<br />
Metformiini<br />
Insuliiniherkisteet<br />
Ei fysiologinen<br />
hoitomuoto<br />
1,5 Edullinen Stimuloi haiman<br />
insuliinineritystä<br />
Eksenatidi<br />
5–10 µg x<br />
2/vrk<br />
Vatsavaivat<br />
Metformiinin<br />
ja/tai sulfonyyliurean<br />
lisänä<br />
Injisoitava<br />
Pitkäaikaiskokemukset<br />
puuttuvat<br />
1,0 Painonlasku<br />
Hypoglykemiariski<br />
pieni<br />
Stimuloi insuliinineritystä<br />
ja jarruttaa<br />
glukagonineritystä<br />
Sitagliptiini<br />
Vildagliptiini<br />
100 mg/vrk<br />
50–100 mg/<br />
vrk<br />
–<br />
–<br />
Monoterapia<br />
Metformiini<br />
Insuliiniherkisteet<br />
Pitkäaikaiskokemukset<br />
puuttuvat<br />
1,0–1,5 Suotuisa haittavaikutusprofiili<br />
Stimuloi haiman insuliinineritystä<br />
ja<br />
vähentää maksan<br />
glukoosintuottoa<br />
Vaikuttavatko insuliiniherkisteet taudin<br />
etenemiseen<br />
Insuliiniherkisteet parantavat insuliiniherkkyyttä<br />
maksassa sekä lihas- ja rasvakudoksessa. Päävaikutus<br />
kohdistuu rasvasolujen PPAR-g-tumareseptoreihin.<br />
Vaikutusmekanisminsa takia lääkeryhmällä<br />
on runsaasti muitakin vaikutuksia<br />
glukoositasapainon parantamisen ohella. Suotuisia<br />
vaikutuksia on kuvattu kohdistuvan mm.<br />
lipidien koostumukseen, endoteelin toimintaan<br />
ja tulehdukseen.<br />
PROactive-tutkimus oli ensimmäinen prospektiivinen<br />
tutkimus jossa insuliiniherkisteen<br />
pioglitatsonin tehoa tutkittiin sydän- ja verisuonitapahtumien<br />
ehkäisyssä (Dormandy ym.<br />
2005). Insuliiniherkisteen käyttäjillä ilmeni<br />
16 % vähemmän kuolemantapauksia, sydäninfarkteja<br />
ja aivohalvauksia kuin lumelääkettä<br />
saaneilla. Vaikka kyseessä oli tutkimuksen toissijainen<br />
päätetapahtuma, tutkimus osoitti, että<br />
pioglitatsonilla voidaan vaikuttaa myönteisesti<br />
pitkäaikaisennusteeseen. Sen sijaan rosiglitatsonin<br />
vaikutus on epäselvä ja saattaa olla jopa<br />
kielteinen. (Syvänne, tässä numerossa).<br />
Insuliiniherkisteitä on markkinoilla kaksi,<br />
pioglitatsoni ja rosiglitatsoni. Pioglitatsonin<br />
aloitusannos on 15–30 mg päivässä ja on nostettavissa<br />
45 mg:aan. Rosiglitatsonin annos on<br />
4–8 mg/vrk. Glitatsonit voidaan ottaa kerta-an-<br />
1478<br />
J. Eriksson
<strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen<br />
noksena aterioista riippumatta. Insuliiniherkisteiden<br />
verenglukoosia vähentävä teho ilmaantuu<br />
hitaasti, käytännössä 3–6 kuukauden käytön<br />
jälkeen. Ellei vastetta hoidolle todeta puolen<br />
vuoden kuluttua, tulee harkita lääkityksen muutosta.<br />
Ennen glitatsonihoidon aloittamista tulee selvittää<br />
maksan toimintaa verikokein (ALAT).<br />
Varsin usein tyypin 2 diabetekseen liittyy maksan<br />
rasvoittuminen, jonka seurauksena maksaarvot<br />
»vilkkuvat». Jos ALAT-arvo on 2,5 kertaa<br />
viitearvoa suurempi, tulisi glitatsonien käyttöä<br />
toistaiseksi välttää perusterveydenhuollossa.<br />
Vasta-aiheita ovat sydämen vajaatoiminta, maksasairaudet<br />
ja makulaturvotus. Iäkkäät diabeetikot<br />
sekä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät<br />
voivat käyttää insuliiniherkisteitä.<br />
Haittavaikutuksista mainittakoon nesteretentio.<br />
Osittain sen takia paino nousee insuliiniherkisteiden<br />
käyttäjillä noin 2–4 kg. Koska<br />
myös insuliinihoitoon voi liittyä nesteretentiota,<br />
glitatsonien yhteiskäyttö insuliinin kanssa oli aiemmin<br />
Suomessa vasta-aiheista. Naispuolisilla<br />
insuliiniherkisteiden käyttäjillä on tutkimuksissa<br />
esiintynyt noin kaksinkertainen murtumariski.<br />
Tämä saattaa luonnollisesti tulevaisuudessa<br />
vaikuttaa lääkeryhmän käyttöön, jos tulokset<br />
vahvistuvat. Taustamekanismia ei vielä tunneta<br />
tarkasti.<br />
Insuliiniherkisteiden antihyperglykeeminen<br />
teho on monessa tutkimuksessa osoitettu samantasoiseksi<br />
kuin muiden suun kautta otettavien<br />
diabeteslääkkeiden, eli GHbA 1c<br />
-arvo<br />
pienenee noin 1–1,5 prosenttiyksikköä. Lisäksi<br />
on viitteitä siitä, että teho ei heikkene pitkäaikaiskäytössä.<br />
Insuliiniherkisteillä näyttäisi myös<br />
olevan haiman beetasolumassaa lisäävä vaikutus<br />
(Kahn ym. 2006, Pfutzner 2006, Tack ja Smits<br />
2006).<br />
Glitatsonit soveltuvat monoterapiaan – ellei<br />
metformiini tai sulfonyyliurea sovi – tai yhdistettynä<br />
edellä mainittuihin. Yhdistelmähoito insuliinin<br />
kanssa on usein varsin tehokas, ja tarvittava<br />
insuliiniannos pienenee huomattavasti. Myös<br />
yhdistelmä DPP-IV:n estäjien ja GLP-I-analogien<br />
kanssa on mielekäs, joskin näistä on vähemmän<br />
kokemusta. Kolmoishoito insuliiniherkisteen,<br />
metformiinin ja insuliinineritystä lisäävän lääkkeen<br />
yhdistelmällä on mielekäs vaihtoehto, koska<br />
näiden lääkkeiden vaikutukset kohdistuvat<br />
aineenvaihdunnan eri perushäiriöihin. Kolmoishoidossa<br />
maksimaalinen teho saavutetaan vasta<br />
3–6 kuukauden kuluttua. Usein insuliinineritystä<br />
lisäävän lääkkeen käyttö voidaan lopettaa<br />
myöhemmin.<br />
Inkretiinitehosteet – diabetologien unelma<br />
Jo yli 60 vuotta sitten havaittiin, että suun kautta<br />
nautittu sokeriliuos suurensi veren insuliinipitoisuutta<br />
huomattavasti enemmän kuin suoneen<br />
annettu. Ajateltiin, että jokin suolistosta peräisin<br />
oleva tekijä, inkretiiniksi nimetty, lisäsi insuliinineritystä.<br />
Maha-suolikanavan hormonit GLP-1 ja<br />
mahan inhibitorinen peptidi (GIP) osoittautuivat<br />
merkittävimmiksi inkretiineiksi. Ruokailun<br />
yhteydessä suoliston L-soluista erittyvä GLP-1<br />
stimuloi haiman insuliinineritystä veren glukoosipitoisuuden<br />
kasvaessa. Tämän ohella GLP-1<br />
viestii kylläisyydestä keskushermostoon, hidastaa<br />
suoliston motoriikkaa ja estää maksan glukoosintuotantoa<br />
lisäävän glukagonin eritystä<br />
haiman alfasoluista. GLP-1:n puoliintumisaika<br />
on lyhyt, noin 2–3 minuuttia, sillä DPP-IV hydrolysoi<br />
sen. Hyperglykemian hoidossa GLP-1:n<br />
fysiologisia vaikutuksia voidaan matkia antamalla<br />
synteettistä GLP-1:tä läheisesti muistuttavia<br />
aineita tai hidastamalla GLP-1:n hajoamista<br />
DPP-IV:n estäjillä. Tyypin 2 diabeetikoilla inkretiinivaikutus<br />
on selvästi heikentynyt.<br />
Inkretiineihin vaikuttavat lääkkeet tekevät<br />
nyt tuloaan diabeteksen hoitoon. Inkretiinimimeeteistä<br />
kahdesti vuorokaudessa ihon alle<br />
ruiskutettava eksenatidi on ensimmäinen tulokas,<br />
jolle Euroopan komissio on myöntänyt<br />
myyntiluvan. Samaan ryhmään kuuluu kerran<br />
päivässä ruiskeena otettava liraglutidi. Eksenatidi<br />
on hyväksytty tyypin 2 diabeetikoille metformiinin<br />
tai sulfonyyliurean tai niiden yhdistelmän<br />
lisänä. Eksenatidi vaikuttaa edullisesti<br />
GHbA 1c<br />
-arvon lisäksi myös painoon, eikä siihen<br />
liity hypoglykemiariskiä. Eksenatidihoitoa<br />
on verrattu glargiinihoitoon potilailla, joiden<br />
glukoositasapaino oli epätyydyttävä metformiini-sulfonyyliureahoidon<br />
aikana. Puolessa<br />
vuodessa GHbA 1c<br />
-arvo pieneni noin 1,1 pro-<br />
1479
senttiyksikköä molemmissa ryhmissä. Glargiiniryhmässä<br />
paino nousi nousi 1,8 kg, ja eksenatidiryhmässä<br />
se laski noin 2,3 kg. Mahasuolikanavaan<br />
kohdistuvia haittavaikutuksia esiintyi<br />
enemmän eksenatidiryhmässä.<br />
Samankaltaisia tuloksia on saatu vertailussa<br />
kahdesti päivässä otettuun sekoiteinsuliiniin<br />
(Kendall ym. 2006, Yoo ym. 2006, Nauck ym.<br />
2007a). Vuoden kestävään tutkimukseen osallistui<br />
501 tyypin 2 diabeetikkoa, joitten GHbA 1c<br />
-<br />
taso oli lähtötilanteessa noin 8,6 %. GHbA 1c<br />
:n<br />
muutos oli samansuuruinen molemmissa ryhmissä,<br />
mutta paino laski odotetusti eksenatidiryhmässä.<br />
Vaikutusprofiilinsa kannalta eksenatidi saattaa<br />
olla erinomainen vaihtoehto insuliinihoidolle<br />
monelle tyypin 2 diabeetikolle, joskin gastrointestinaalisia<br />
haittavaikutuksia esiintyy yleisesti<br />
varsinkin hoidon alussa. Eksenatidista on kehitetty<br />
kerran viikossa ruiskutettava muoto,<br />
joka on edelleen tutkimusasteella. Siitä julkaistut<br />
tulokset ovat erittäin rohkaisevia (Kim ym.<br />
2007).<br />
Suun kautta otettavat inkretiinitehosteet sitagliptiini<br />
ja vildagliptiini suurentavat elimistön<br />
GLP-1-pitoisuuksia estämällä GLP-1:tä hajottavan<br />
DPP-IV:n toimintaa. Metformiinilla hoidetuilla<br />
potilailla DPP-IV:n estäjät pienentävät<br />
GHbA 1c<br />
-arvoa 0,5–1,0 prosenttiyksikköä, pitkälti<br />
lähtötason mukaan.<br />
Sitagliptiini on ensimmäinen EU:n alueella<br />
hyväksytty DPP-IV:n estäjä, joka tukee elimistön<br />
omaa kykyä pienentää suurentunutta veren glukoosipitoisuutta<br />
lisäämällä insuliinineritystä ja<br />
vähentämällä maksan glukoosintuottoa jarruttamalla<br />
haiman alfasolujen glukagonintuottoa.<br />
Sitagliptiini on kerran päivässä otettava lääke,<br />
joka metformiiniin lisättynä on yhtä tehokas<br />
kuin sulfonyyliureat. Sen suurimmat edut ovat<br />
olematon hypoglykemiariski sekä painon suhteen<br />
neutraali vaikutus (Miller ja Onge 2006,<br />
Nauck ym. 2007b).<br />
Vildagliptiini kuuluu samaan ryhmään ja saanee<br />
myyntiluvan EU:n alueella lähiaikoina. Sitä<br />
otetaan 1–2 kertaa päivässä, ja teholtaan ja vaikutusmekanismiltaan<br />
se on verrattavissa sitagliptiiniin<br />
(Henness ja Keam 2006).<br />
Lääkeaineryhmään ei ole havaittu liittyvän<br />
vakavia haittavaikutuksia tähän mennessä tehdyissä<br />
tutkimuksissa ja aloitetuissa hoidoissa.<br />
DPP-IV:n estäjät voidaan yhdistää esimerkiksi<br />
metformiiniin tai insuliiniherkisteeseen. Lisäksi<br />
ne soveltuvat yksinään käytettäviksi. Mielenkiintoista<br />
on, että niin GLP-1-analogeilla kuin DPP-<br />
IV:n estäjillä voidaan todennäköisesti vaikuttaa<br />
taudin etenemiseen. Lääkkeet vaikuttavat edullisesti<br />
haiman beetasolumassaan niin apoptoosin,<br />
regeneraation kuin neogeneesinkin kautta.<br />
Onko perusinsuliinihoito mielekäs<br />
vaihtoehto tyypin 2 diabeteksessa<br />
Insuliinihoito tulee aloittaa, kun tableteilla ei<br />
päästä tavoitteisiin. Käytännössä tämä tarkoittaa<br />
usein, että GHbA 1c<br />
-arvo on tablettilääkityksen<br />
aikana yli 7,0 %. Tilapäisestä insuliinihoidosta<br />
on usein hyötyä vastikään todetussa,<br />
huonossa tasapainossa olevassa tyypin 2 diabeteksessa.<br />
Huonossa tasapainossa oleva diabetes<br />
ja siihen liittyvät suuret glukoosi- ja rasvahappopitoisuudet<br />
vaikuttavat nimittäin laaja-alaisesti<br />
elimistössä lisäten insuliiniresistenssiä ja<br />
maksan glukoosintuottoa. Tämä nk. gluko- ja<br />
lipiditoksisuus vaikuttaa epäedullisesti myös<br />
haiman kykyyn tuottaa insuliinia. Tämän seurauksena<br />
suun kautta otettavat lääkkeet eivät<br />
tehoa ja hyperglykemia saattaa jopa vaikuttaa<br />
epäedullisesti lääkkeen imeytymiseen suolistoturvotuksen<br />
vuoksi.<br />
Insuliinihoito on oikein toteutettuna turvallisin<br />
ja tehokkain vaihtoehto tyypin 2 diabeteksessa.<br />
Sille ei ole varsinaisia vasta-aiheita,<br />
eikä enimmäisannoksia tunneta. Merkittävin<br />
insuliinihoidon aloittamisen este lienee diabeetikon<br />
ja hoitohenkilökunnan asenteissa –<br />
eli insuliiniresistenssiä esiintyy aivan muualla<br />
kuin diabeetikon elimistössä. Insuliinihoitoon<br />
saattaa liittyä hypoglykemioita, mutta tyypin<br />
2 diabeetikoilla nämä ovat yleensä lieviä. Toinen<br />
yleinen haitta, joka liittyy insuliinihoidon<br />
aloittamiseen, on painon nousu. Tämä johtuu<br />
monesta syystä, kuten hypoglykemiapelosta,<br />
glukosurian vähentymisestä, insuliinin anabolisesta<br />
vaikutuksesta sekä insuliinin mahdollisesta<br />
vaikutuksesta keskushermostoon ja syömisen<br />
säätelyyn.<br />
1480<br />
J. Eriksson
Iltainsuliinihoito esimerkiksi NPH-insuliinia<br />
käyttäen on Suomessa saavuttanut vankan aseman<br />
pitkälti helpon toteutettavuuden vuoksi.<br />
Käytännössä potilasta neuvotaan suurentamaan<br />
illan insuliiniannosta, kunnes aamun glukoosipitoisuus<br />
pysyy pienempänä kuin 6 mmol/l. NPHinsuliinin<br />
4–8 tunnin kuluttua ilmaantuvaan<br />
huippuvaikutukseen saattaa liittyä ilta-annoksen<br />
jälkeinen aamuyön hypoglykemia-alttius.<br />
Tällöin riittävän perusinsuliinitason saavuttamiseksi<br />
NPH-insuliinia on usein otettava kahdesti<br />
vuorokaudessa.<br />
Uudet pitkävaikutteiset insuliinianalogit tuottavat<br />
pidemmän insulinisaation pienemmällä<br />
hypoglykemiariskillä (Rosenstock ym. 2001).<br />
Pitkävaikutteisen insuliinianalogin glargiinin<br />
vaikutus on lähes huiputon ja kestää noin 24<br />
tuntia. Kotimaisessa tutkimuksessa tablettihoidon<br />
lisäksi iltaisin otettu glargiini-insuliini<br />
aiheutti vähemmän yöllisiä hypoglykemioita<br />
kuin illalla otettu NPH-insuliini. GHbA 1c<br />
-arvo<br />
pieneni saman verran molemmissa ryhmissä<br />
(Yki-Järvinen ym. 2000). Suomessa on totuttu<br />
NPH-insuliinia käytettäessä iltainsuliinihoitoon,<br />
mutta glargiini-insuliiniannoksen voi ottaa<br />
joko illalla tai aamulla. Detemirinsuliinin<br />
vaikutusaika on 20–24 tuntia ja annoksesta<br />
riippuvainen. Tämä on erinomainen vaihtoehto<br />
potilaille, joiden fyysinen aktiivisuus vaihtelee<br />
(Home ym. 2004, Hordern<br />
2006). Markkinoilla olevat<br />
pitkävaikutteiset insuliinianalogit<br />
glargiini ja detemir eivät<br />
paranna tyypin 2 diabeetikkojen<br />
glukoositasapainoa<br />
verrattuna NPH-insuliiniin,<br />
mutta niitä käyttäessä esiintyy<br />
vähemmän yöllisiä hypoglykemioita<br />
(Rosenstock ym.<br />
2005, Hermansen ym. 2006).<br />
Koska glargiini- ja detemirinsuliini<br />
ovat kalliimpia kuin<br />
vanhemmat pitkävaikutteiset<br />
insuliinit, niitten käyttö rajoittunee<br />
potilaisiin, joilla on<br />
todettu ongelmia tavanomaisten<br />
insuliinien kanssa (Rohtokeskus<br />
2005).<br />
Riittääkö perusinsuliinihoito tyypin 2 diabeteksessa<br />
Ei välttämättä. Perusinsuliinihoidolla<br />
voidaan vaikuttaa erinomaisesti maksan liialliseen<br />
glukoosintuottoon ja näin paastoarvoon,<br />
mutta aterianjälkeiset pitoisuushuiput jäävät<br />
hoitamatta. Usein todetaankin, että aamun glukoosiarvo<br />
on hyvä mutta iltapäivällä ja illalla<br />
arvot ovat pilvissä. Tyypin 2 diabeteksen fysiologinen<br />
insuliinihoito perustuu pitkävaikutteisella<br />
insuliinilla saavutettavaan riittävään perustasoon<br />
yhdistettynä ateriainsuliiniin. Esiintyyhän<br />
tyypin 2 diabeteksessa insuliiniresistenssin ohella<br />
myös merkittävä häiriö haiman insuliininerityksessä.<br />
Harva tyypin 2 diabeetikko maassamme<br />
käyttää tällaista hoitoa.<br />
Tavanomainen monipistoshoito, esimerkiksi<br />
pitkävaikutteinen insuliinianalogi yhdistettynä<br />
ateriainsuliiniin, soveltuu hyvin tyypin 2 diabeteksen<br />
hoitoon, mutta paljon yksinkertaisempi<br />
hoito on sekoiteinsuliinin käyttö. Sekoiteinsuliineilla<br />
pyritään korvaamaan sekä perusinsuliinintarvetta<br />
että ateriainsuliinia. Tämä hoito<br />
ei sovellu tyypin 1 diabetekseen, mutta tyypin<br />
2 diabeteksessa se on turvallinen ja tehokas ja<br />
johtaa parempaan glukoositasapainoon verrattuna<br />
perinteiseen yhdistelmähoitoon. Tämän<br />
hoitomuodon turvallinen käyttö edellyttää kohtalaisen<br />
säännöllistä elämänrytmiä (Halimi ym.<br />
2005, Raskin ym. 2005, Garber ym. 2006).<br />
y d i n a s i a t<br />
➤ Varhaisessa vaiheessa aloitettu lääkitys parantaa diabeteksen<br />
hoitotuloksia.<br />
➤ Metformiini on ensisijainen lääke tyypin 2 diabeteksen<br />
hoidossa.<br />
➤ Tarvittaessa lääkitystä on tehostettava nopeasti.<br />
➤ Tyypin 2 diabeteksen hoidossa tulee pyrkiä insuliinihoidon<br />
fysiologisempaan käyttöön.<br />
➤ Uudet diabeteslääkkeet vaikuttavat lähivuosina suuresti<br />
hoitoon.<br />
<strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen<br />
1481
Pelkän ateriainsuliinin käyttö tyypin 2 diabeteksen<br />
hoidossa on melko vähäistä Suomessa.<br />
Periaatteessa kyse on fysiologisesta tavasta<br />
hoitaa aterianjälkeisiä glukoosin pitoisuushuippuja.<br />
<strong>Miten</strong> käy tablettilääkkeille insuliinihoidon<br />
aloituksen yhteydessä Nyrkkisääntö on, että<br />
metformiinilääkitys jatkuu. Näin sen takia, että<br />
painon nousu jää pienemmäksi kuten myös tarvittava<br />
insuliiniannos. Muiden tablettilääkkeiden<br />
suhteen tulee aina päättää yksilöllisesti, mikä on<br />
paras ratkaisu. Jo lopetettu tablettilääkitys voidaan<br />
aina aloittaa uudestaan, jos tuntuu siltä,<br />
että hoitotasapaino muuttui epäedulliseen suuntaan<br />
lopettamisen jälkeen.<br />
Insuliinihoidon käytännön aloitus jää tämän<br />
katsauksen ulkopuolelle.<br />
Kenelle inhaloitavaa insuliinia<br />
Euroopan lääkelautakunta on hyväksynyt inhaloitavan<br />
insuliinivalmisteen diabeteksen hoitoon.<br />
Valmiste sisältää ihmisinsuliinin kanssa identtistä<br />
nopeavaikutteista insuliinijauhetta. Sen ottamiseen<br />
käytetään erityistä annostelulaitetta, jossa<br />
jauheesta muodostuu suun kautta keuhkoihin<br />
hengitettävä sumupilvi. Inhaloitavan insuliinin<br />
ongelma on sen hyötyosuus, joka on noin 10 %,<br />
eli valtaosa valmisteesta menee hukkaan. Tämä<br />
luonnollisesti nostaa hintaa. Lisäksi keuhkojen<br />
toimintaa on seurattava säännöllisesti.<br />
Käyttöaihe on muun muassa tyypin 2 diabetes,<br />
joka ei pysy riittävän hyvin hallinnassa<br />
oraalisilla diabeteslääkkeillä, eli käytännössä<br />
tyypin 2 diabeteksen aterianjälkeisen hyperglykemian<br />
hoito. Jokaisen diabeetikon peruslääkkeeksi<br />
tästä ei ole. Ainakin aikuispotilaiden ryhmässä<br />
se soveltunee voimakkaasta pistospelosta<br />
tai suurista pistospaikkaongelmista kärsiville ja<br />
niille, joiden hoitomyöntyvyys on huono käytettäessä<br />
tavanomaista injisoitavaa insuliinia.<br />
Toisin sanoen käyttäjämäärä jäänee melko pieneksi.<br />
<strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen tänään<br />
Tyypin 2 diabetes on heterogeeninen oireyhtymä,<br />
johon tarvitaan yksilöllisesti suunniteltua<br />
Lisää<br />
insuliiniherkiste<br />
Insuliinihoito<br />
Metformiini<br />
GHbA 1c yli 6,5 %<br />
Lisää glinidi<br />
(sulfonyyliurea)<br />
GHbA 1c yli 6,5 %<br />
Kolmoishoito<br />
GHbA 1c yli 6,5 %<br />
hoitoa. Tässä numerossa ilmestyvä Käypä hoito<br />
-suositus antaa erinomaiset eväät onnistuneelle<br />
hoidolle. Diabeteslääkkeen valinnassa tulee<br />
huomioda muun muassa lääkkeen teho, turvallisuusprofiili,<br />
siedettävyys ja kustannukset.<br />
Millä lääkkeellä aloitan<br />
Lisää<br />
sekoiteinsuliini<br />
Tehosta<br />
insuliinihoito<br />
Kuva 2. <strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen tänään.<br />
Metformiini on säilyttänyt asemansa ensisijaisena<br />
lääkkeenä tyypin 2 diabeteksen hoidossa<br />
(kuva 2). Ellei hoitotavoitteita saavuteta 2–3 g:n<br />
annoksella kolmessa kuukaudessa, hoitoon tulee<br />
lisätä toinen lääke. Arviolta 10–15 % tyypin 2<br />
diabeetikoista ei pysty käyttämään metformiinia<br />
haittavaikutusten vuoksi, ja näissä tapauksissa<br />
tulee harkita toista lääkettä.<br />
Taudin etenemistä voidaan todennäköisesti<br />
hidastaa insuliiniherkisteellä, joka onkin luonnollinen<br />
valinta silloin, kun metformiini ei sovi.<br />
Naispuolisilla insuliiniherkisteiden käyttäjillä on<br />
tutkimuksissa todettu suurentunut murtumariski.<br />
Tämä saattaa tulevaisuudessa vaikuttaa lää-<br />
1482<br />
J. Eriksson
keryhmän käyttöön. Jos aterianjälkeiset glukoosiarvot<br />
muodostavat pääasiallisen ongelman,<br />
glinidi on hyvä valinta. Myös niille, jotka eivät<br />
muista tai halua ottaa lääkettä joka pääaterialla,<br />
voidaan kokeilla glimepiridiä.<br />
Metformiini<br />
GHbA 1c yli 6,5 %<br />
<strong>Miten</strong> tehostaa hoitoa<br />
Lisää<br />
insuliiniherkiste<br />
Lisää DPP-IV:n<br />
estäjä<br />
Lisää<br />
GLP-1-analogi<br />
Metformiinin rinnalle voidaan hyvin lisätä insuliiniherkiste<br />
haittavaikutusprofiili huomioden.<br />
Insuliiniherkisteen vaikutus ilmaantuu hitaasti,<br />
eli maksimaalinen vaikutus on usein todettavissa<br />
vasta 3–6 kuukauden kuluttua aloituksesta.<br />
Tämä on tärkeä seikka pitää mielessä ja myös<br />
kertoa potilaille, jottei hoitoa lopeteta »hyödyttömänä»<br />
liian aikaisin.<br />
GHbA 1c yli 6,5 %<br />
Yksilöllinen hoito diabetesfenotyypin perusteella<br />
Kuva 3. <strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen huomenna. DPP = dipeptidyylipeptidaasi,<br />
GLP = glukagoninkaltainen peptidi.<br />
Kenelle kolmoishoito<br />
Ellei kahdella tablettilääkkeellä tulla toimeen<br />
ja GHbA 1c<br />
-arvo on sensuuruinen, että voidaan<br />
olettaa kolmannen tablettilääkityksen tuovan<br />
apua, kannattaa kokeilla metformiinin, insuliiniherkisteen<br />
ja insuliinineritystä lisäävän lääkkeen<br />
yhdistelmää.<br />
GHbA 1c<br />
-arvon ollessa yli 8,0 % insuliinihoidon<br />
aloittamista tulee harkita, koska on epätodennäköistä<br />
että kolmella tablettilääkkeellä<br />
saavutetaan riittävän hyvää tasapainoa. Insuliinihoidon<br />
aloittamisen yhteydessä metformiinilääkitystä<br />
yleensä jatketaan. Muiden tablettilääkkeiden<br />
käyttöä harkitaan yksilöllisesti.<br />
<strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen<br />
huomenna<br />
Katsauksessa on käsitelty tyypin 2 diabeteksen<br />
hoitoa tämän päivän tiedon valossa. Uusia, mielenkiintoisia<br />
diabeteslääkkeitä on jo tulossa Suomenkin<br />
markkinoille. Uudet mahdollisuudet herättävät<br />
optimismia ja antavat uuttaa toivoa parempien<br />
hoitotulosten saavuttamisesta. Kuvassa<br />
3 on esitetty kirjoittajan ajatuksia diabeteksen<br />
huomispäivän lääkehoidosta.<br />
Inkretiineihin vaikuttavilla lääkkeillä tulee<br />
olemaan suuri merkitys tyypin 2 diabeteksen<br />
<strong>Miten</strong> <strong>valitsen</strong> diabeteslääkkeen<br />
hoidossa lähitulevaisuudessa. En kuitenkaan<br />
usko, että ne horjuttavat metformiinin asemaa.<br />
Inhaloitavan insuliinin käyttäjäryhmä muodostunee<br />
lähinnä niistä diabeetikoista, jotka kärsivät<br />
pistoskammosta, ja niistä joiden myöntyvyys<br />
käyttää injisoitavaa insuliinia on huono.<br />
Lopuksi<br />
Lähitulevaisuudessa on käytettävissä uudempia<br />
ja ilmeisesti kalliimpia diabeteslääkkeitä, kuten<br />
DPP-IV:n estäjiä ja GLP-1-analogeja. Mahdollisuus<br />
hidastaa tyypin 2 diabeteksen etenemistä<br />
lääkehoidolla on ennenkuulumatonta. Uudet<br />
hoidot pitäisi pystyä tarjoamaan kaikille sitä<br />
tarvitseville, koska tyypin 2 diabeteksen varhainen<br />
ja tehokas hoito estää kallishoitoisten liitännäissairauksien<br />
kehittymistä.<br />
Valtaosa diabeteslääkkeistä kuuluu maassamme<br />
Kansaneläkelaitoksen ylempään korvausluokkaan<br />
ja diabeetikot maksavat lääkkeistään<br />
vain kiinteän omavastuuosuuden. Uusien lääkkeiden<br />
hidas korvauskäsittely lisää eriarvoisuutta<br />
diabeetikkojen keskuudessa ja vaikuttaa<br />
siihen, kenellä on varaa hoitaa tautinsa tehokkaasti.<br />
1483
Kirjallisuutta<br />
Blickle JF. Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on<br />
recent trials. Diabetes Metab 2006;32:113–20.<br />
Del Prato S, Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2<br />
diabetes mellitus. Metabolism 2006;55 5 Suppl 1:S20–7.<br />
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, ym. Secondary prevention<br />
of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in<br />
the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In<br />
macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet<br />
2005;366:1279–89.<br />
Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, ym. Attainment of glycaemic goals in type<br />
2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic<br />
insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study). Diabetes Obes Metab 2006;<br />
8:58–66.<br />
Goodarzi MO, Bryer-Ash M. Metformin revisited: re-evaluation of its<br />
properties and role in the pharmacopoeia of modern antidiabetic<br />
agents. Diabetes Obes Metab 2005;7:654–65.<br />
Green JB, Feinglos MN. Are sulfonylureas passe Curr Diab Rep 2006;<br />
6:373–7.<br />
Halimi S, Raskin P, Liebl A, Kawamori R, Fulcher G, Yan G. Efficacy of<br />
biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther<br />
2005;27 Suppl 2:S57–74.<br />
Heine RJ, Diamant M, Mbanya JC, Nathan DM. Management of hyperglycaemia<br />
in type 2 diabetes: the end of recurrent failure BMJ<br />
2006;333:1200–4.<br />
Henness S, Keam SJ. Vildagliptin. Drugs 2006;66:1989–2004.<br />
Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez Ravn G, Clauson P,<br />
Home P. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial<br />
comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to<br />
oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2<br />
diabetes. Diabetes Care 2006;29:1269–74.<br />
Home P, Bartley P, Russell-Jones D, ym. Study to Evaluate the Administration<br />
of Detemir Insulin Efficacy, Safety and Suitability (STEADI<br />
NESS) Study Group. Insulin detemir offers improved glycemic<br />
control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes:<br />
a randomized clinical trial. Diabetes Care 2004;27:1081–7.<br />
Hordern SV. Insulin detemir: a review. Drugs Today 2006;42:505–17.<br />
Jefferies CA, Hamilton J, Daneman D. Potential adjunctive therapies in<br />
adolescents with type 1 diabetes mellitus. Treat Endocrinol 2004;<br />
3:337–43.<br />
Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, ym. Glycemic durability of rosiglitazone,<br />
metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;<br />
355:2427–43.<br />
Kendall DM, Kim D, Maggs D. Incretin mimetics and dipeptidyl peptidase-<br />
IV inhibitors: a review of emerging therapies for type 2 diabetes.<br />
Diabetes Technol Ther 2006;8:385–96.<br />
Kim D, MacConell L, Zhuang D, ym. Effects of once-weekly dosing of a<br />
long-acting release formulation of exenatide on glucose control<br />
and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care<br />
2007;30 (painossa).<br />
Miller S, St Onge EL. Sitagliptin: a dipeptidyl peptidase IV inhibitor<br />
for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2006;<br />
40:1336–43.<br />
Moore H, Summerbell C, Hooper L, ym. Dietary advice for treatment of<br />
type 2 diabetes mellitus in adults. Cochrane Database Syst Rev<br />
2004;(3):CD004097.<br />
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, ym. Management of hyperglycemia<br />
in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and<br />
adjustment of therapy: a consensus statement from the American<br />
Diabetes Association and the European Association for the Study<br />
of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963–72.<br />
Nauck MA, Duran S, Kim D, ym. A comparison of twice-daily exenatide<br />
and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who<br />
were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin:<br />
a non-inferiority study. Diabetologia 2007a;50:259–67.<br />
Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP; Sitagliptin<br />
Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-<br />
4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide,<br />
in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on<br />
metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority<br />
trial.Diabetes Obes Metab 2007b;9:194–205.<br />
Pfutzner A, Schneider CA, Forst T. Pioglitazone: an antidiabetic drug<br />
with cardiovascular therapeutic effects. Expert Rev Cardiovasc<br />
Ther 2006;4:445–59.<br />
Raskin P, Klaff L, McGill J, ym.; Repaglinide vs. Nateglinide Metformin<br />
Combination Study Group. Efficacy and safety of combination<br />
therapy: repaglinide plus metformin versus nateglinide plus metformin.<br />
Diabetes Care 2003;26:2063–8.<br />
Raskin P, Allen E, Hollander P, ym. Initiating insulin therapy in type 2<br />
Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs.<br />
Diabetes Care 2005;28:260–5.<br />
Rohto-keskus. Glargiini-insuliinin käyttö lisääntyy – näyttö hyödystä<br />
Suom Lääkäril 2005;60;46–47.<br />
Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards<br />
MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison<br />
of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care<br />
2001;24:631–6.<br />
Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD, ym.; Repaglinide vs. Nateglinide<br />
Comparison Study Group. Repaglinide versus nateglinide monotherapy:<br />
a randomized, multicenter study. Diabetes Care 2004;<br />
27:1265–70.<br />
Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salzman A.<br />
Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis<br />
comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2<br />
diabetes. Diabetes Care 2005;28:950–5.<br />
Sarnblad S, Kroon M, Aman J. Metformin as additional therapy in<br />
adolescents with poorly controlled type 1 diabetes: randomised<br />
placebo-controlled trial with aspects on insulin sensitivity. Eur J<br />
Endocrinol 2003;149:323–9.<br />
Stratton IM, Adler AI, Neil HA, ym. Association of glycaemia with macrovascular<br />
and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS<br />
35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405–12.<br />
Tack CJ, Smits P. Thiazolidinedione derivatives in type 2 diabetes mellitus.<br />
Neth J Med 2006;64:166–74.<br />
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy<br />
of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin<br />
in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes<br />
followed for three years. BMJ 1995;310:83–8.<br />
Valle T, Tuomilehto J. Diabeetikkojen hoitotasapaino Suomessa vuosina<br />
2000–2001. DEHKO-raportti 2004;1.<br />
Yki-Järvinen H, Kauppinen-Mäkelin R, Tiikkainen M, ym. Insulin glargine<br />
or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET<br />
study. Diabetologia 2006;49:442–51.<br />
Yki-Järvinen H, Dressler A, Ziemen M; HOE 901/300s Study Group. Less<br />
nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control<br />
with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin<br />
during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE<br />
901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000;23:1130–6.<br />
Yoo BK, Triller DM, Yoo DJ. Exenatide: a new option for the treatment of<br />
type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2006;40:1777–84.<br />
JOHAN ERIKSSON, professori, erikoislääkäri<br />
johan.eriksson@helsinki.fi<br />
Helsingin yliopiston kansanterveystieteen laitos<br />
Mannerheimintie 172<br />
00014 Helsingin yliopisto<br />
1484
Change language