Diplôme Séverine Croze - EPHE

MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
Sciences de la Vie et de la Terre
MEMOIRE
Présenté par
Séverine Croze
pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes
JSRV (Jaagsiekte Sheep Retrovirus) :
diversité génétique et approches diagnostiques
Soutenu le 14 décembre 2005, devant le jury suivant :
Dr. TERZIAN Christophe – Président
Dr. CORDIER Geneviève – Examinateur
Dr. LEROUX Caroline – Examinateur
Dr. LEBLANC Pascal - Examinateur
Laboratoire EPHE : « Interactions cellulaires, Directeur EPHE : Dr. G. CORDIER
rétrovirus et cancer »
Adressse : 50 avenue Tony Garnier, 69366 Lyon
e-mail : gcordier@univ-lyon1.fr
Laboratoire d’accueil : UMR 754 INRA-ENVL-UCBL Directeur : Pr. J.F. MORNEX
«Rétrovirus et pathologie comparée»
Adresse : 50 avenue Tony Garnier, 69366 Lyon
Equipe « Rétrovirus, évolution et cancer » Responsable : Dr. C. LEROUX
e-mail : cleroux@rockefeller.univ-lyon1.fr
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE
JSRV (Jaagsiekte Sheep Retrovirus) :
diversité génétique et approches diagnostiques
Séverine Croze
EPHE Banque de Monographies SVT 1

Mémoire soutenu le 14 décembre 2005
Résumé
JSRV (Jaagsiekte Sheep RetroVirus) est l’agent étiologique de l’adénocarcinome pulmonaire ovin,
une tumeur du poumon profond. JSRV possède une contrepartie endogène enJSRV insérée dans le
génome ovin et caprin sous forme de 8 à 10 copies. Ces séquences endogènes sont génétiquement très
proches de JSRV et de ENTV, un autre bêta-rétrovirus apparenté à JSRV qui induit un adénocarcinome
nasal chez les ovins et caprins. L’absence d’un test sérologique rend le diagnostic de ces maladies
dépendant de la symptomatologie clinique. De par la longue période d’incubation pré-clinique et la
nature contagieuse de ces maladies, les virus peuvent se répandre largement dans un troupeau avant que
les maladies ne soient identifiées. Nous avons donc voulu mettre en évidence une réponse humorale
spécifique contre JSRV, en vue de l’établissement d’un test diagnostique. Nous avons également voulu
connaître plus précisément la nature génétique des formes endogènes et exogènes de JSRV en France.
Notre stratégie d’étude a consisté à rechercher la présence d’anticorps circulants dirigés contre la
capside de JSRV. La caractérisation génétique des isolats de terrain français a été réalisée par
amplification PCR, clonage puis séquençage et analyse phylogénique de certaines régions du génome
de JSRV et enJSRV.
Au cours de cette étude, nous avons mis en évidence la circulation en France de génotypes distincts de
virus JSRV suggérant une ségrégation géographique. Nous avons également mis en évidence 6
nouvelles séquences d’enJSRV. Enfin, nous avons pour la première fois, mis en évidence une réponse
humorale spécifique ouvrant la possibilité à terme de développer un test de diagnostic sérologique.
Mots-clés : Rétrovirus - Rétrovirus endogènes - JSRV - Anticorps - Phylogénie
Sommaire
Liste des abréviations -
1 -
Introduction
- 3 -
I. Les rétrovirus
- 5 -
I.1 Classification des rétrovirus -
6 -
I.2 Organisation génomique des bêtarétrovirus - 9
-
I.3 Structure de la particule virale -
11 -
I.4 Cycle rétroviral des bêtarétrovirus -
EPHE Banque de Monographies SVT 2

12 -
I.5 Pathologies associées aux bêtarétrovirus - 14
-
I.5.1 M-PMV et Syndrome d’immunodéficience - 14 -
I.5.2 MMTV et tumeur mammaire - 14 -
I.5.3 JSRV, ENTV et adénocarcinomes pulmonaire et nasal - 15 -
I.5.4 SMRV (Squirrel Monkey RetroVirus) - 16 -
I.6 Récepteurs cellulaires des bêtarétrovirus - 16
-
I.7 Régulation transcriptionnelle -
17 -
I.7.1 MMTV - 18 -
I.7.2 JSRV et ENTV - 18 -
II. Les rétrovirus endogènes - 19
-
II.1 Organisation génomique et classification - 19
-
II.2 Expression des rétrovirus endogènes - 22
-
III. Rôle physiologique des endogènes - 24 -
III.1 Le réarrangement chromosomique et le modelage du génome - 24 -
III.2 Régulation de gènes -
24 -
III.3 La placentation -
25 -
III.3.1 Formation du syncytiotrophoblaste chez l’homme - 25 -
III.3.2 Rôle des endogènes - 27 -
III.3.3 Rôle de enJSRV dans la placentation - 28 -
III.4 Protection face aux rétrovirus exogènes - 28
-
III.4.1 MMTV et Mtv - 29 -
III.4.2 enJSRV - 29 -
IV. Rétrovirus endogènes et pathologies - 30 -
IV.1 ALV (Avian Leukemia Virus) -
30 -
IV.2
MMTV
- 30 -
IV.3 HERV-K et cancers
- 30 -
IV.3.1 Cancers des
testicules - 31 -
IV.3.2 Cancer
du sein - 32 -
IV.3.3
Mélanome - 32 -
IV.4 HERV-W et sclérose en plaques ou sclérose multiple - 33 -
EPHE Banque de Monographies SVT 3

IV.5 Diabète de type I ou IDDM (Insulin-Dependant Diabete Mellitus) - 34 -
Conclusion
- 34 -
Liste des abréviations
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Introduction
La famille des rétrovirus possède un large spectre d’agents infectieux chez les vertébrés allant de
l’oiseau à l’homme. Cette large gamme de virus conduit à une remarquable diversité dans les
interactions des rétrovirus avec leur hôte. Tout d’abord, l’infection par certains rétrovirus conduit à
diverses pathologies telles que des cancers (leucémies, lymphomes, carcinomes, sarcomes), des
immunodéficiences comme le SIDA, des maladies neurologiques. D’autre part, certains rétrovirus ne
sont pas pathogènes et provoquent seulement une virémie bénigne, comme le virus spumeux de
l’homme, HFV (Human Foamy Virus). Par ailleurs, ces rétrovirus ont la capacité de s’intégrer dans la
lignée germinale de leur hôte et de devenir ainsi des virus endogènes transmis de génération en
génération.
L’UMR 754 INRA-ENVL-UCBL « Rétrovirus et Pathologie Comparée » et plus
particulièrement l’équipe «Rétrovirus, évolution et cancer» que j’ai intégrée, s’intéressent à deux
rétrovirus génétiquement très semblables infectant les petits ruminants : JSRV (Jaagsiekte Sheep
RetroVirus) et ENTV (Enzootic Nasal Tumor Virus). JSRV est l’agent étiologique de
l’adénocarcinome pulmonaire ovin, une tumeur du poumon profond, ENTV provoque quant à lui un
adénocarcinome nasal chez le mouton et la chèvre. JSRV possède une contrepartie endogène enJSRV
insérée dans le génome ovin et caprin sous forme de 8 à 10 copies (21). Ces séquences endogènes sont
génétiquement très proches de JSRV et de ENTV. L’adénocarcinome pulmonaire ovin et la tumeur
enzootique nasale du mouton et de la chèvre présentent des caractères cliniques, radiologiques,
histologiques et évolutifs analogues à des tumeurs malignes humaines, respectivement
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l’adénocarcinome pulmonaire bronchiolo-alvéolaire et l’adénocarcinome ethmoïdien (56). Ces
caractéristiques font de ces deux maladies animales des modèles uniques d’étude de ces
adénocarcinomes humains.
Dans une première partie nous nous familiariserons avec les rétrovirus en présentant les
caractéristiques majeures de ces virus, à savoir leur classification, leur organisation génétique, leur
structure, leur cycle réplicatif, les maladies associées, tout en décrivant plus particulièrement les
rétrovirus JSRV et ENTV. Dans un second temps, nous nous intéresserons aux rétrovirus endogènes en
général, puis en abordant plus particulièrement enJSRV, afin de tenter de comprendre les rôles qu’ils
peuvent jouer dans la physiologie de leur hôte ou dans l’induction de pathologie.
I. Les rétrovirus
Les rétrovirus sont des particules sphériques et enveloppées de 80 à 100 nm de diamètre. Leur
génome est composé de deux copies d’ARN simple brin, de polarité positive, d’environ 7 à 11 kb pour
chaque brin. La particularité des rétrovirus est l’intégration de leur génome dans celui de la cellule hôte
après une étape de rétrotranscription de leur ARN en ADN simple brin. Cette étape est réalisée par une
enzyme spécifique codée par les rétrovirus : la transcriptase inverse ou RT (Reverse Transcriptase).
Sous leur forme intégrée, les rétrovirus sont nommés provirus. Les rétrovirus persistent dans
l’organisme de l’hôte malgré l’existence d’une réponse immunitaire spécifique. On distingue deux
types de rétrovirus selon la complexité de leur génome : les virus simples, qui ne comportent que les
gènes essentiels à leur réplication (gag, pro, pol et env) et les virus complexes qui possèdent en plus de
ces quatre gènes des gènes dits accessoires comme vpr et tat d’HIV (Human Immunodeficiency Virus),
permettant la régulation de leur cycle réplicatif. Les rétrovirus simples peuvent posséder des oncogènes
cellulaires, acquis lors d’un précédent évènement réplicatif. Les rétrovirus sont dits compétents
lorsqu’ils se répliquent dans une cellule en l’absence de tout autre rétrovirus. L’absence d’un ou
plusieurs gènes essentiels conduit à des rétrovirus défectifs qui ne peuvent se répliquer qu’en présence
d’un rétrovirus compétent appelé dans ce cas virus helper. Les virus contenant des oncogènes sont très
souvent défectifs, l’oncogène récupéré prenant la place d’un des gènes rétroviraux essentiels.
I.1 Classification des rétrovirus
La taxonomie des rétrovirus est basée sur les homologies de séquences nucléotidiques du gène
pol (100). La dernière classification du Comité International de Taxonomie des Virus ou ICTV
(International Committee on Taxonomy of Viruses) publiée en 2002 distingue deux sous-familles chez
les rétrovirus : la sous-famille des Orthoretrovirinae et la sous-famille des Spumaretrovirinae.
· Les Orthoretrovirinae présentent six genres :
- Le genre Alpharétrovirus est constitué de rétrovirus infectant les oiseaux. Les deux
principaux représentants de ce genre sont le virus de la leucémie aviaire, ALV (Avian Leukosis Virus)
et le virus du sarcome de Rous, RSV (Rous Sarcoma Virus). Les alpharétrovirus sont caractérisés par
la présence dans leur génome de séquences oncogéniques dérivées de la cellule hôte, seul ALV n’en
possède pas. Certains virus de ce genre sont défectifs pour la réplication et ont besoin de la présence
d’un virus compétent pour être infectieux. Ainsi le virus myéloblastique aviaire, AMV (Avian
Myeloblastosis Virus) comporte l’oncogène myb (myeloblastosis) mais est défectif par l’absence du
gène pol dans son génome.
- Le genre Bêtarétrovirus dont font partie les virus JSRV et ENTV, comprend également le
virus de la tumeur mammaire de la souris, MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus), le virus Mason-
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Pfizer, M-PMV (Mason-Pfizer Monkey Virus) isolé d’un carcinome de singe rhésus, ainsi que le
virus du singe écureuil, SMRV (Squirrel Monkey RetroVirus). Ces rétrovirus ne possèdent pas de
séquences oncogéniques.
- Le genre Gammarétrovirus est constitué de rétrovirus mammifères, reptiliens et aviaires. Il
comprend des virus simples, compétents ou défectifs, et certains présentent des séquences
oncogéniques comme le virus de la leucémie féline, FeLV (Feline Leukemia Virus). Le virus de la
leucémie murine, MLV (Murine Leukemia Virus) présente différentes souches comme
AbMLV (Abelson Murine Leukemia Virus) qui possède l’oncogène abl (Abelson) ou MoMLV
(Moloney Murine Leukemia Virus) qui lui présente l’oncogène mos.
- Le genre Deltarétrovirus est composé des virus de la leucémie bovine, BLV (Bovine
Leukemia Virus) et de la leucémie à cellule T humaine, HTLV (Human T-Lymphotropic Virus). Les
virus appartenant à ce genre possèdent des génomes complexes sans séquences oncogéniques
cellulaires. Mais le produit du gène tax de HTLV présente une activité oncogénique en fonctionnant
comme transactivateur de gènes cellulaires impliqués dans la croissance cellulaire.
- Le genre Epsilonrétrovirus est composé uniquement de virus infectant les poissons, le virus
du sarcome dermique du saumon Walleye, WDSV (Walleye Dermal Sarcoma Virus), les virus 1 et 2
de l’hyperplasie épidermique du saumon de Walleye, WEHV-1 et -2, le virus de l’hyperplasie de la
perche, PHV (Perch Hyperplasia Virus). Ces rétrovirus sont oncogéniques et présentent des génomes
complexes.
- Le genre Lentivirus dont les virus types sont les virus de l’immunodéficience humaine, HIV
(Human Immunodeficiency Virus), simienne SIV (Simian Immunodeficiency Virus) et féline, FIV
(Feline Immunodeficiency Virus). Les lentivirus induisent des maladies caractérisées par de plus ou
moins longues périodes de latence. Ce sont des rétrovirus complexes mais non oncogéniques.
· La sous-famille des Spumaretrovirinae comprend le genre Spumavirus constitué
des virus spumeux de l’homme, du chimpanzé et du bovin, respectivement nommés HFV (Human
Foamy Virus), CFV (Chimpanzee Foamy Virus) et BFV (Bovine Foamy Virus). Ce sont des
rétrovirus complexes non pathogènes.
I.2 Organisation génomique des bêtarétrovirus
Le génome de tous les bêtarétrovirus est dit simple puisqu’il ne présente pas de gènes de
régulation. Il est composé des gènes de structure gag et env et des gènes codant les fonctions
enzymatiques pro et pol, encadrés par les séquences terminales non codantes LTR (Long Terminal
Repeat). L’extrémité 5’ de l’ARN viral débute par une courte séquence R (Repeat) suivie par une
région unique nommée U5. L’extrémité 3’ débute par la séquence U3 suivi de la région R. Ainsi
l’organisation générale de l’ARN viral est R-U5- gag-pro-pol-env-U3-R. L’ADN proviral obtenu
après la rétrotranscription de l’ARN viral en ADN se retrouve encadré à chaque extrémité par des
séquences de régulation identiques et répétées : les LTR, formées des régions U3-R-U5. Ces séquences
LTR sont nécessaires à l’intégration et à l’expression du virus.
Le gène gag (group specific antigen) code les protéines de matrice MA, de nucléocapside NC et
de capside CA, des protéines essentielles dans l’assemblage et le bourgeonnement des particules
virales. Ces protéines sont exprimées sous la forme d’un précurseur polyprotéique qui est ensuite clivé
par la protéase virale. Le gène pro (protéase) code deux enzymes, la protéase (PR) et la déoxyuridine
triphosphatase (dUTPase). La dUTPase est capable de prévenir les incorporations de dUTP
(déoxyUridine TriPhosphate) par la transcriptase inverse lors de la rétrotranscription. Dans la famille
des rétrovirus, seuls les lentivirus non primates possèdent également cette activité dUTPase, mais
codée par le gène pol. Chez ces lentivirus, la réplication efficace dans les macrophages est réalisée
grâce à la dUTPase. En effet, dans les cellules qui ne se divisent plus ou peu comme les macrophages
différenciés, le métabolisme des déoxynucléotides et la dUTPase cellulaire sont réprimés, conduisant à
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un taux très faible de dTTP (déoxyThymidine TriPhosphate) et dCTP (déoxyCytosine TriPhosphate) et
à un taux élevé de dUTP. Cette rupture d’équilibre des précurseurs nucléotidiques favorise les
mésappariements lors de la rétrotranscription par l’incorporation de dUTP au lieu de dCTP. Les
mésappariements Guanosine:Uracile sont mutagènes et conduisent à des transitions G (Guanosine) vers
A (Adénosine). Chez JSRV, elle permettrait également sa réplication dans les cellules de la lignée
monocytes/macrophages des organes lymphoïdes qu’il infecte, mais aussi sa réplication dans les
cellules de Clara et les pneumocytes de type II qui possèdent une très basse activité mitotique chez le
mouton adulte (108). Le gène pol (polymérase) code les enzymes essentielles à la réplication virale : la
transcriptase inverse ou RT (Reverse Transcriptase) associée à l’activité ribonucléase H (RNAse H) et
l’intégrase (IN). Le gène env (enveloppe) code un précurseur qui est clivé pour donner la glycoprotéine
de surface (SU) et la glycoprotéine transmembranaire (TM) constituant avec les protéines de la
membrane cellulaire l’enveloppe virale. Le génome de MMTV possède un gène supplémentaire, le
gène sag localisé dans la partie 3’ du génome chevauchant la région U3 du LTR3’. Le produit de ce
gène fonctionne comme un super-antigène (23). Les génomes de JSRV et ENTV possèdent également
un cadre de lecture ouvert conservé nommé « x », chevauchant le cadre de lecture du gène pol, qui code
une protéine hypothétique de fonction inconnue (109), et pour lequel il a été montré qu’il était transcrit
sous forme d’ARN messager épissé (70). Notre équipe a également montré sa transcription dans des
poumons de moutons infectés (résultats non publiés).
I.3 Structure de la particule virale
La structure des particules virales des bêtarétrovirus est caractéristique des rétrovirus. La capside
composée des protéines CA entoure le génome viral lié aux protéines NC et les enzymes RT, IN et PR.
Un ARN de transfert (ARNt) cellulaire est associé au génome viral par une liaison spécifique avec un
site particulier, le PBS (Primer Binding Site) situé contre la région U5 dans la séquence transcrite non
traduite du génome. Cet ARNt permet l’amorçage de la rétrotranscription par la RT. Les protéines de la
matrice forment une protection supplémentaire en englobant la capside. L’enveloppe virale est formée
de la bicouche lipidique de la membrane plasmique de la cellule infectée dans laquelle sont ancrées les
glycoprotéines virales SU et TM associées de manière non covalente. La morphologie des virions de
MMTV se présente avec des spicules de surface proéminentes et une partie centrale excentrique
condensée. Les autres bêtarétrovirus tels que JSRV présentent des virions avec des spicules moins
denses à la surface et un coeur cylindrique (100).
I.4 Cycle rétroviral des bêtarétrovirus
La fixation de la glycoprotéine de surface sur un récepteur cellulaire entraîne la fusion des
membranes plasmiques virales et cellulaires, la capside est alors injectée dans le cytoplasme de la
cellule. Le génome viral est rétrotranscrit par la RT conduisant à la synthèse d’un brin ADN
complémentaire qui sera dupliqué. Cet ADN double brin en association avec l’intégrase est libéré de la
capside et transporté dans le noyau où il est intégré au génome cellulaire. L’ADN proviral est transcrit
par la machinerie cellulaire à savoir l’ARN polymérase II. Cette transcription va générer des ARN
génomiques coiffés en 5’ et polyadénylés en 3’. Ces ARN génomiques servent d’ARN messagers
(ARNm) qui seront transportés dans le cytoplasme afin d’y être traduit en protéines. Les protéines des
gènes gag, pro et pol sont traduites à partir d’ARNm non épissés sous forme de polyprotéines Gag,
Gag-Pro et Gag-Pro-Pol. L’ARN génomique est épissé pour donner l’ARNm des glycoprotéines Env
EPHE Banque de Monographies SVT 8

(ainsi que pour la protéine Sag de MMTV et la protéine X de JSRV). Les glycoprotéines d’enveloppe
sont incorporées à la membrane plasmique de la cellule. L’encapsidation de l’ARN génomique et des
enzymes se réalise dans le cytoplasme formant des particules de type A ou ICAP (IntraCytoplasmic A-
type Particle). Ces particules de type A immatures sont transportées à la membrane plasmique et les
virions sont libérés par bourgeonnement de cette membrane cellulaire associée aux glycoprotéines
virales. Pendant ou juste après le bourgeonnement la protéase virale va cliver les protéines Gag pour
conduire à un virion mature.
I.5 Pathologies associées aux bêtarétrovirus
I.5.1 M-PMV et Syndrome d’immunodéficience
M-PMV a été isolé à partir d’un carcinome du sein chez un singe macaque rhésus. L’inoculation
expérimentale de M-PMV a des singes macaques naïfs n’induit aucune tumeur mais une maladie
immunosuppressive accompagnée d’infections opportunistes (89). M-PMV provoque le syndrome
d’immunodéficience acquise simien ou SAIDS (Simian Acquired Immuno-Deficiency Syndrome) en
bloquant l’induction des lymphocytes T à une réponse antigène. Le syndrome simien induit par M-
PMV est différent du syndrome lié au lentivirus SIV qui lui conduit à une diminution voire une perte
des lymphocytes T qu’il infecte, M-PMV ne détruit pas les lymphocytes T mais les inactive. La
fonction d’immunosuppresseur de M-PMV a été reliée à une séquence conservée de dix-huit acides
aminés dans la transmembrane de l’enveloppe (13). Ainsi M-PMV ne serait pas oncogénique à
proprement dit, mais serait impliqué secondairement dans des processus tumoraux associés à la
diminution de l’efficacité du système immunitaire dans l’élimination des cellules transformées. On
connaît six sérotypes de M-PMV nommés SRV-1 à 6 (Simian type D Retrovirus). Le sérotype 3
correspond à la première séquence M-PMV isolée à partir du carcinome mammaire de macaque (88).
I.5.2 MMTV et tumeur mammaire
MMTV induit une tumeur de la glande mammaire chez la souris. La transmission de MMTV se
réalise par le lait infecté d’une mère à ses nouveaux nés, MMTV se retrouve alors dans les plaques de
Peyer où il infecte les lymphocytes B. Cette infection initiale est suivie d’une forte stimulation et
prolifération des lymphocytes T due à l’expression du superantigène codé par le gène viral sag (1). En
effet, un superantigène a pour caractéristique d’interagir simultanément avec les protéines du CMH de
classe II (Complexe Majeur d’Histocompatibilité) et le domaine variable de la chaîne β du récepteur
des lymphocytes T ou TCR (T-Cell Receptor), entraînant l’activation des lymphocytes T portant cette
chaîne Vβ. Cette stimulation des lymphocytes T induit la prolifération de lymphocytes B, amplifiant le
réservoir de cellules infectables. A plus long terme, la stimulation entraîne la délétion clonale des
lymphocytes T. Les lymphocytes B infectés transmettent à leur tour le virus aux cellules épithéliales de
la glande mammaire. Lors de la période de lactation d’une souris infectée, la production virale est
induite en grande quantité en réponse aux hormones stéroïdes fortement présentes pendant cette
période, le LTR de MMTV étant activé par ces hormones. Cette augmentation de l’expression du virus
provoque de nouveaux et nombreux événements d’intégration du provirus, augmentant les chances
d’une insertion près d’un protooncogène. Ainsi le développement de la tumeur est dû à l’insertion du
provirus proche des gènes wnt1 à 3 (wingless-type integration site family member 1-3) (51). Ces gènes
wnt sont homologues à la famille des gènes wingless de la drosophile, dont les protéines sont
impliquées dans les processus développementaux. Les protooncogènes cellulaires wtn coderaient ainsi
EPHE Banque de Monographies SVT 9

des facteurs de croissance qui ne sont normalement pas produit dans le tissu mammaire. Le LTR active
la transcription de ces protooncogènes par une action transactivatrice en réponse à sa propre activation
par des glucocorticoïdes entraînant la formation de la tumeur (23).
I.5.3 JSRV, ENTV et adénocarcinomes pulmonaire et nasal
JSRV et ENTV induisent respectivement un adénocarcinome pulmonaire et un adénocarcinome
de l’ethmoïde. JSRV transforme les pneumocytes de type II et les cellules de Clara, des cellules
épithéliales sécrétrices du poumon profond. Les adénocarcinomes pulmonaire et nasal sont caractérisés
par une longue période d’incubation. Le premier symptôme de l’adénocarcinome pulmonaire est un
essoufflement après un exercice forcé. Puis l’animal maigrit et présente des troubles respiratoires de
plus en plus graves, au fur et à mesure que se développe le processus tumoral (72). Les animaux
infectés par ENTV commencent par développer des tumeurs intra-nasales qui peuvent progresser,
causant de sévères déformations crâniennes et bloquer la respiration entraînant à terme la mort des
animaux (101). Expérimentalement des lésions d’adénocarcinome pulmonaire apparaissent quelques
semaines à quelques mois après inoculation de JSRV à de jeunes agneaux (78). Cette rapidité de
développement et la multifocalité des lésions seraient en faveur d’une transformation cellulaire par un
oncogène. Mais aucun oncogène cellulaire n’a été mis évidence dans le génome de JSRV.
L’hypothétique protéine X de JSRV pourrait être un oncogène potentiel mais sa séquence ne présente
aucune homologie avec un oncogène cellulaire connu. Par ailleurs, on observe une longue période de
latence avant l’apparition des signes cliniques dans les troupeaux, favorisant l’hypothèse de mutations
insertionnelles comme étant à l’origine de l’oncogénèse au cours de l’adénocarcinome pulmonaire.
Plusieurs études in vitro ont montré le pouvoir transformant de la sous-unité TM de l’enveloppe de
JSRV dans diverses cellules d’espèces différentes et l’importance d’un motif YXXM (tyrosinen’importe
quel acide aminé-n’importe quel acide aminé-méthionine) dans la région de la queue
cytoplasmique de cette protéine transmembranaire (3, 44, 48).
Une récente étude montre que la protéine d’enveloppe est suffisante in vivo pour induire un
adénocarcinome pulmonaire chez des souris immunodéprimées, semblable à celui trouvé chez le
mouton infecté par JSRV (105). ENTV possède également la capacité à transformer in vitro des
fibroblastes murins par son enveloppe (2, 31).
I.5.4 SMRV (Squirrel Monkey RetroVirus)
C’est un rétrovirus endogène sans contrepartie exogène. Des séquences provirales ont été trouvées
uniquement chez le singe écureuil, un singe du nouveau monde (22, 24). Il n’induit aucune pathologie.
I.6 Récepteurs cellulaires des bêtarétrovirus
L’entrée des rétrovirus dans les cellules s’effectue par la reconnaissance entre une protéine
virale de surface et une protéine de surface cellulaire. Cette interaction conduit à un changement de
conformation de l’enveloppe du virus qui aboutit à la fusion des 2 membranes. Les récepteurs
rétroviraux déterminent ainsi le tropisme cellulaire et la nature de l’hôte que ces virus peuvent infecter.
Le récepteur de MMTV, TfR 1 (Transferrin Receptor 1) a comme fonction cellulaire d’être un
récepteur à la protéine transferrine (77). Le récepteur TfR 1 est exprimé ubiquitairement à la surface
des cellules murines. Le récepteur de M-PMV n’a pas encore été découvert. Les rétrovirus JSRV et
ENTV possèdent le même récepteur cellulaire en la protéine hyaluronidase 2 (Hyal2) (31, 55, 76). Il
semblerait que ENTV puisse requérir en plus un co-récepteur pour son entrée cellulaire (99). En effet,
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une lignée cellulaire de rat exprimant la protéine Hyal2 humaine est très peu infectée par un vecteur
rétroviral portant l’enveloppe de ENTV, bien que l’enveloppe se lie très bien à la protéine Hyal2
humaine exprimée par cette lignée (99). Un vecteur portant l’enveloppe de JSRV infecte dix fois plus
la même lignée cellulaire. La protéine Hyal2 est exprimée ubiquitairement à la surface des cellules
ovines et caprines. Son rôle cellulaire est la dégradation des acides hyaluroniques, composant
glycosaminoglycane de la matrice extracellulaire, en oligosaccharides. Hyal2 possède une localisation
lysosomale mais est aussi présente à la surface de la cellule grâce à l’addition d’un élément
glycosylphosphatidylinositol (GPI) qui lui permet de s’ancrer dans la membrane plasmique (76). Cette
forme additionnée d’un GPI serait celle que JSRV utiliserait comme récepteur. JSRV infecte différents
types cellulaires, le génome proviral étant détecté dans les pneumocytes de type II, dans les
lymphocytes B, les lymphocytes T CD4+ et CD8+ des nœuds lymphoïdes médiastinaux et les cellules
de la lignée monocyte/macrophage (37, 68, 93). JSRV s’exprime le plus fortement et majoritairement
dans les cellules épithéliales du poumon profond que sont les pneumocytes de type II et les cellules de
Clara, les cellules tumorales de l’adénocarcinome pulmonaire (65). Ce profil d’expression restreint à
deux types cellulaires, alors que JSRV possède un tropisme plus étendu, est dû à l’activation
préférentielle du LTR dans ces types cellulaires (65). Le provirus ENTV, quant à lui, est retrouvé
uniquement dans les cellules épithéliales sécrétrices nasales qu’il infecte et transforme (64). Bien que
possédant le même récepteur cellulaire, ces deux virus infectent et transforment des cellules différentes.
La LTR de ENTV diffère très nettement de celle de JSRV au niveau de la région promotrice (26).
Ainsi la spécificité tissulaire de chaque virus serait contrôlée au niveau transcriptionnel (31), comme
nous le verrons plus en détail dans le paragraphe suivant.
I.7 Régulation transcriptionnelle
La régulation de l’activité transcriptionnelle des rétrovirus est réalisée au niveau des LTR. Ce
sont eux qui portent les séquences de régulation et le promoteur viral. Les séquences de régulation sont
appelées éléments de contrôle transcriptionnel et régulent positivement ou négativement la
transcription. Ces éléments de contrôle répondent à différents facteurs exprimés par la cellule hôte. Des
facteurs spécifiques sont exprimés dans chaque type cellulaire mais également selon le stade de
différenciation cellulaire au sein d’un même type cellulaire. Ainsi l’activité transcriptionnelle
rétrovirale est régulée selon le type cellulaire ou selon un stade cellulaire spécifique qui exprimera les
bons facteurs.
I.7.1 MMTV
L’expression transcriptionnelle du bêtarétrovirus MMTV est induite par l’activation du LTR en
réponse à des hormones stéroïdes. En effet, le LTR de MMTV contient 4 sites de liaison pour des
glucocorticoïdes et la progestérone. Cette activation par les hormones stéroïdes est corrélée avec la
production virale de MMTV dans la glande mammaire des souris pendant la lactation qui est induite
par un taux élevé d’hormone. Ce sont donc les changements physiologiques accompagnant la lactation
chez la souris qui conduisent à la diffusion virale et de ce fait à l’induction de la maladie (23).
I.7.2 JSRV et ENTV
L’expression de JSRV est préférentielle dans les pneumocytes de type II de par la présence dans
ces cellules du facteur de transcription HNF3β (Hepatocyte Nuclear Factor 3β) (53). En effet, le LTR
de JSRV possède deux sites de fixation pour ce facteur dans sa région régulatrice du promoteur viral.
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De plus, il comprend un site pour le facteur NF-1 (Nuclear Factor 1) qui en se liant à un des
composants du complexe de transcription, stabilise les interactions entre les composants du complexe
de transcription cellulaire et un site pour le facteur SP-1 (Specific Protein 1) (65).
Le LTR de ENTV ne contient pas ces sites de liaison à HNF3β, mais un site de fixation pour le facteur
de transcription nucléaire NF-Y (Nuclear Factor Y). Les LTR de ENTV et de JSRV n’ont en commun
que le site du facteur SP-1 (31). Ce sont donc les LTR qui contrôlent la spécificité cellulaire de
l’expression de chacun des deux virus.
II. Les rétrovirus endogènes
Une caractéristique unique des rétrovirus est leur présence au sein de la lignée germinale de
nombreux eucaryotes comme éléments hérités. Ces éléments, nommés rétrovirus endogènes ou ERV
(Endogenous RetroVirus) se comportent comme des gènes mendéliens stables et sont transmis
verticalement à la génération suivante. On présume que ces endogènes dérivent d’événements
intégratifs de rétrovirus exogènes (transmission horizontale) dans la lignée germinale d’un hôte
spécifique. Durant l’évolution, ces endogènes ont modelé le génome de pratiquement tous les vertébrés.
Aujourd’hui il a été estimé qu’environ 8 % du génome humain est composé de séquences endogènes
nommées HERV (Human Endogenous RetroVirus) (42). Les rétrovirus endogènes ayant intégré la
lignée germinale à différents temps, on distingue deux types d’ERV : les « anciens » et les
« modernes ». Les ERV anciens sont présents au niveau d’un même site d’intégration chez plusieurs
espèces. L’insertion de certains HERV anciens date de plus de 60 millions d’année. Ils ont accumulé de
très nombreuses mutations et/ou des délétions dans leurs régions codantes ou régulatrices. En effet, on
retrouve toujours de très nombreuses différences entre les deux LTR des ERV anciens (23, 34). Les
ERV modernes ont été introduits dans la lignée germinale plus récemment et montrent ainsi une
hétérogénéité génétique considérable dans les sites d’insertion d’une espèce à une autre. Ils n’ont pas
été identifiés chez toutes les espèces de vertébrés. En effet, malgré la présence de rétrovirus endogènes
modernes chez la souris, le poulet et de nombreux primates, les humains ne les possèdent pas dans leur
génome (10, 23). Les rétrovirus endogènes modernes montrent beaucoup moins de mutations et il
existe parfois des rétrovirus exogènes circulants qui leur sont très proches génétiquement.
II.1 Organisation génomique et classification
Les copies rétrovirales endogènes sont organisées de la même manière que les provirus
exogènes. Ils possèdent des gènes de structure et des gènes codant des enzymes entourés par deux
LTR. La plupart présentent des mutations ou des délétions, les rendant incompétents pour la réplication
ou transcriptionnellement inactifs. Certains sont complets et actifs. Il existe aussi de nombreux LTR
solitaires résultant de la recombinaison entre deux séquences endogènes.
Les rétrovirus endogènes chez les animaux ont été nommés par rapport à leur homologie avec un
rétrovirus exogène, les séquences endogènes proches du virus FeLV sont nommées enFeLV
(endogenous Feline Leukemia Virus), il en est de même pour les séquences endogènes proches de
JSRV nommées enJSRV (endogenous Jaagsiekte RetroVirus). Les séquences endogènes humaines ont
quant à elles été classées tout d’abord selon la lettre de l’acide aminé codant l’ARNt complémentaire
du site de liaison utilisé par la transcriptase inverse, le PBS. Par exemple, HERV-K appartient à la
famille des HERV utilisant un ARNt Lysine comme amorce de la rétrotranscription alors que HERV-
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H utilise un ARNt Histidine. Mais ce système de classement s’est révélé assez vite peu approprié pour
plusieurs raisons : i) beaucoups de rétrovirus endogènes possèdent le même PBS et donc le même type
d’ARNt, ii) de nombreuses familles d’HERV n’ont été que partiellement caractérisées ainsi la séquence
du PBS n’est pas toujours connue. Récemment l’homologie de séquence du gène pol entre les HERV et
les différents genres de rétrovirus exogènes a permis de diviser les HERV en trois classes. Ces classes
sont composées de sous-groupes nommés selon la nomenclature basée sur le type d’ARNt utilisé. La
classe I incluant les familles HERV-W et HERV-H présente des homologies avec les gammarétrovirus.
La classe II proche des bêta- et deltarétrovirus se compose des nombreux éléments de la famille
HERV-K. La classe III présente une certaine homologie de séquence avec les spumavirus et comprend
les familles HERV-L et HERV-S. Actuellement, environ vingt-deux familles d’HERV distinctes ont
été identifiées et caractérisées (96).
Les huit à dix séquences endogènes enJSRV (endogenous JSRV) se localisent sur six
chromosomes dans le génome ovin et sur huit chromosomes dans le génome caprin (21). Trois
séquences complètes enJSRV ont été isolées, séquencées et analysées fonctionnellement (67). Un seul
de ces trois provirus enJS56A1, maintient des cadres de lecture ouverts complets pour chacun des
gènes gag, pro, pol et env. Les deux autres présentent des codons stop prématurés dans gag et pol et/ou
des délétions dans les gènes env et pol. Ces séquences enJSRV sont très proches de celles de JSRV et
montrent entre 90 et 98 % d’identité pour la totalité des séquences déduites en acides aminés du
génome. Seulement quatre courtes régions variables VR1, VR2, VR3 (Variable Region 1-3) et une
zone dans U3 du LTR sont distinctes entre JSRV et enJSRV. Les régions VR1 et VR2 se localisent
dans la partie amino-terminale de la polyprotéine Gag, en amont de la séquence codant la protéine de
capside. La région VR3 est située dans la partie carboxy-terminale de l’enveloppe virale, correspondant
à la transmembrane (67).
Une étude utilisant des vecteurs pseudotypés avec l’enveloppe de enJSRV montre qu’enJSRV utilise
également Hyal2 comme récepteur cellulaire (90). Des plasmides contenant le virus JSRV sous
contrôle de promoteur du CMV (CytoMegaloVirus) nommés pCMV2JS21, transfectés dans des
cellules 293T produisent une quantité abondante de virus dans le surnageant de culture. Des agneaux
expérimentalement infectés par ces surnageants développent un adénocarcinome pulmonaire (71). Au
contraire, l’endogène enJS56A1 placé dans le même système d’expression pCMV2en56A1 est
incapable de produire des particules virales dans le surnageant de culture des cellules 293T
transfectées, bien que enJS56A1 possède des cadres de lecture ouverts intacts pour tous ses gènes (67).
In vitro, enJS56A1 forme des particules intracytoplasmiques, mais montre un défaut dans la sortie de
ces particules hors de la cellule (36, 58, 67). En créant des chimères entre JSRV et enJSRV, il a été
montré que ce défaut était dû à une région située en 5’ du gène gag contenant les régions VR1 et VR2
(67). VR1 de JSRV porte un motif de sept résidus proline consécutifs qui a été montré important pour
le trafic intracellulaire et la maturation des protéines et également dans la libération des particules
rétrovirales (16, 110). Ce motif, absent de VR1 chez enJSRV pourrait être la cause du défaut de largage
des particules. Mais des mutations spécifiques sur VR1 et/ou VR2 sur JSRV et enJSRV montrent que
ces deux régions ne sont pas responsables du défaut de sortie des virions d’enJSRV (36). Une étude sur
l’interférence de enJSRV sur JSRV a montré que ce sont deux mutations d’acides aminés en position
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98 et 102 de la polyprotéine Gag d’enJSRV qui empêchent la libération des particules virales
d’enJSRV. Des résidus cystéine et valine chez enJSRV remplacent des résidus arginine et leucine chez
JSRV, respectivement aux positions 98 et 102.
Le motif YXXM montré important pour la transformation par l’enveloppe de JSRV se localise
dans la région VR3 et est absent des copies enJSRV (3, 44, 48). Les clones moléculaires de JSRV ne
sont plus capables de transformer des fibroblastes murins ou de poulet lorsqu’on remplace leur région
VR3 par la région VR3 de enJSRV (69, 111). enJSRV n’a donc pas de pouvoir transformant, JSRV a
donc acquis cette propriété grâce à une récente évolution de son enveloppe.
II.2 Expression des rétrovirus endogènes
Les rétrovirus endogènes sont très souvent défectifs mais certains ayant conservé des cadres de
lecture ouverts intacts pour un ou plusieurs gènes et des éléments de régulation transcriptionnelle
fonctionnels peuvent être transcrits voire traduits dans certaines cellules. En effet, de nombreuses
expressions transcriptionnelles d’endogène ont été détectées dans différents tissus normaux ou
pathologiques et dans des lignées cellulaires normales ou tumorales (91, 106, 107). Une expression
protéique est également observée, mieux encore des études en microscopie électronique ont révélé une
expression de particules virales des endogènes humains HERV-K et HERV-W, proches
structuralement des rétrovirus exogènes (18, 73, 97).
enJSRV s’exprime dans le fœtus et le mouton adulte. Des ARNm de enJSRV ont été détectés en
très faible quantité dans divers organes et tissus tels que le poumon, les reins, la rate, les noeuds
lymphoïdes périphériques et les amygdales (67). En revanche, cette expression est très abondante dans
l’épithélium de l’appareil génital de la femelle. Dans l’utérus un taux élevé d’ARNm mais aussi une
expression des protéines de capside et d’enveloppe sont observés uniquement dans l’épithélium
endométrial et l’épithélium glandulaire (66, 67). L’expression de enJSRV est régulée temporellement et
spatialement dans l’utérus des brebis et est concomitante à la maturation du blastocyste et à la période
d’implantation de l’œuf, suggérant un possible rôle physiologique de enJSRV durant la gestation des
brebis.
Cette détection d’expression des endogènes nous amène à discuter du rôle qu’ils jouent chez leur
hôte. La théorie de l’évolution prédirait que les endogènes ont un effet bénéfique pour l’hôte plus que
délétère à la vue de leur longue présence au sein des génomes.
III. Rôle physiologique des endogènes
III.1 Le réarrangement chromosomique et le modelage du génome
Le nombre considérable de rétroéléments, rétrovirus endogènes et éléments sans LTR ou SINE
(Short Interspersed Nuclear Element) et LINE (Long Interspersed Nuclear Element), intégrés dans les
chromosomes des mammifères a eu un profond impact sur le modelage et la plasticité des génomes.
Les réarrangements génomiques provoqués par les multiples recombinaisons entre les séquences
homologues provirales dispersées sur les chromosomes ont donné lieu à d’innombrables variations
génétiques. Ces variations ont aussi évolué en fonction du temps sous des pressions de sélection et
d’adaptation (38).
Ce phénomène de réarrangements a eu une importance considérable car il a sans doute pu permettre
une évolution plus rapide du génome qui n’était pas réalisable seulement par de simples mutations
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ponctuelles (98). Ainsi il a été montré que des LTR solitaires contribuent à la variation allélique dans
les populations contemporaines, comme cela à pu être montré pour le locus du CMH de classe II (5).
Les rétrovirus endogènes ont donc pu jouer un rôle actif dans la diversification et l’expansion des
familles de gènes, augmentant la vitesse d’évolution de l’homme et d’autres mammifères.
III.2 Régulation de gènes
Les LTR des séquences rétrovirales endogènes, ainsi que de nombreux LTR solitaires résiduels
contenant des éléments de régulation comme des promoteurs, des transactivateurs, des "silencers" et
des signaux de polyadénylation, peuvent spécifiquement interagir avec l’expression des gènes
cellulaires. Ainsi les séquences endogènes peuvent contribuer à l’activation ou à la répression de
nombreux gènes. Des promoteurs dérivés de HERV ont été trouvés dans pratiquement un quart de
toutes les régions promotrices humaines examinées (39). Dans ces nombreux cas, le promoteur viral
semble avoir une fonction relativement mineure. Cependant il a été démontré qu’un LTR de la famille
HERV-L est le promoteur dominant du gène codant l’enzyme galactosyltransférase dans le colon et le
petit intestin humain. L’insertion d’un HERV peut conférer au gène adjacent une expression tissulaire
spécifique. C’est le cas de HERV-E qui en s’insérant dans la région 5’ non transcrite du gène de la
pléiotrophine (PTN), un facteur de croissance, a créé un promoteur supplémentaire spécifique des
trophoblastes. De plus l’expression de HERV-E-PTN a montré qu’elle était liée au phénotype invasif
des trophoblastes dans des cas pathologique (choriocarcinome) et physiologique (développement du
placenta) (83, 84). Cette insertion peut même entraîner un changement de phénotype d’expression au
cours de l’évolution. En effet, plusieurs insertions de séquences provirales de HERV-E dans le locus du
gène de l’amylase pendant l’évolution des primates, ont conduit à l’expansion de l’expression
spécifique de ce gène dans des tissus où initialement il ne s’exprimait pas, à savoir les glandes
salivaires et le pancréas (95). HERV-E est aussi impliqué dans la régulation de l’Apoliprotéine C1 dans
le foie et du récepteur de l’endothéline B dont l’expression transcriptionnelle est restreinte au placenta
grâce au LTR de HERV-E. L’expression spécifique du facteur de croissance INSL4 (insuline-like 4)
apparaît aussi être le résultat de l’insertion d’un HERV (11). Il a été montré que des LTR solitaires
provenant de HERV-H interviendraient dans la transcription de certains gènes en tant que signal de
polyadénylation (49).
III.3 La placentation
L’expression des rétrovirus endogènes dans l’appareil génital et le placenta d’espèces animales
variées est décrite depuis au moins une trentaine d’année, favorisant l’idée que ces séquences
endogènes ont une importance dans l’évolution de la placentation des mammifères. Chez l’homme et
les primates il a été montré que la formation du syncytiotrophoblaste du placenta est réalisée par des
protéines codées par des séquences rétrovirales endogènes, plus particulièrement par les gènes env de
deux familles d’HERV possédant des cadres de lecture ouverts intacts : ERV3 et HERV-W.
Mais tout d’abord, faisons un bref rappel sur l’implantation de l’œuf dans l’utérus et la formation du
syncytiotrophoblaste.
III.3.1 Formation du syncytiotrophoblaste chez l’homme
Après la fécondation, le zygote provenant de la fusion des noyaux de l’ovocyte et du
spermatozoïde subit une série de divisions sans croissance cellulaire. Au bout de quatre jours, on
compte seize à trente-deux cellules, le zygote ressemble alors à une mûre et est ainsi nommé morula.
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Dès le stade huit cellules de la morula, les cellules de la périphérie s’aplatissent et acquièrent une
polarité qui conduit à la ségrégation de quelques cellules au centre de la morula et d’autres à la
périphérie. La masse cellulaire interne à l’origine de l’embryon est appelée embryoblaste. La masse
cellulaire externe est le trophoblaste et constitue la première membrane du placenta. Au quatrième jour
de développement se forme une cavité au sein de la morula nommée blastocèle. Les cellules de
l’embryoblaste sont alors localisées d’un côté de la cavité sous forme d’un amas compact mais
différencié en deux couches : l’épiblaste (contre le trophoblaste) et l’hypoblaste (entre l’épiblaste et le
blastocèle). Les cellules trophoblastiques s’organisent alors en un épithélium. A ce stade l’embryon est
appelé blastocyste et le côté où se localise l’embryoblaste constitue le pôle embryonnaire, le pôle
opposé est dit abembryonnaire. Lorsque le blastocyste arrive dans la cavité utérine il se sépare de la
zone pellucide et interagit directement avec l’endomètre. Ce contact permet aux cellules du
trophoblaste de proliférer en formant à la jonction du blastocyste et du tissu maternel une masse
protoplasmique multinucléée sans limites cellulaires : le syncytiotrophoblaste. Ce syncytiotrophoblaste
provient de la fusion des cellules du cytotrophoblaste situées immédiatement en dessous. Le
cytotrophoblaste consiste en une couche irrégulière de précurseurs cellulaires ovoïdes mononucléés. Le
trophoblaste se différencie ainsi en deux couches, le syncytiotrophoblaste et le cytotrophoblaste. Ces
deux couches cellulaires s’infiltrent entre les cellules épithéliales de la muqueuse utérine en induisant
leur apoptose et créent une brèche par laquelle le blastocyste pénètre dans l’endomètre. Le blastocyste
pénètre complètement dans l’endomètre en obturant le point d’implantation par un caillot de fibrine.
Une cavité amniotique commence à se former dans l’épiblaste puis s’agrandit et une couche de cellules
se différencie en amnioblaste pour la séparer du cytotrophoblaste. Des vacuoles extracytoplasmiques
apparaissent dans le syncytiotrophoblaste, elles vont se rassembler pour former des lacunes remplies de
fluides tissulaires et de sécrétions utérines. En progressant dans l’endomètre le blastocyste se rapproche
des capillaires sanguins maternels. Grâce à l’activité lytique du syncytiotrophoblaste, les parois des
capillaires de l’endomètre sont progressivement digérées, permettant au sang de s’écouler dans les
lacunes du syncytiotrophoblaste. Le syncytiotrophoblaste continue son extension, enveloppant un grand
nombre de capillaires sanguins et étendant de ce fait son réseau lacunaire. Cette extension est
indispensable à l’établissement d’un réservoir artériel et d’un système de drainage veineux, première
étape de la mise en place du placenta.
III.3.2 Rôle des endogènes
ERV3 (ou HERV-R) existe sous forme d’une copie unique sur le chromosome 7. Ses gènes gag
et pol possèdent des codons stop prématurés dans leur cadre de lecture (4). Seul le gène env possède un
long cadre de lecture qui est tout de même prématurément terminé au niveau de la transmembrane,
coupant le domaine hydrophobe qui ancre la protéine à la membrane plasmique. Ainsi la protéine Env
de ERV3 doit exister comme molécule soluble (57). Son expression a été localisée dans la couche
syncytiotrophoblastique par hybridation in-situ. La protéine Env de ERV3 semble avoir un rôle dans la
régulation de la différenciation cellulaire dans le placenta, par une action hormonale en initiant la
production d’hormone gonadotrophique et en agissant sur des protéines régulant le cycle cellulaire
telles que la cycline B et p21 (57). La protéine Env de ERV3 tronquée porterait toujours une fonction
immunosuppressive. Ainsi Env de ERV3 agirait comme une molécule soluble immunorégulatrice
supprimant la réponse immune maternelle dirigée contre le foetus. Mais le rôle de Env de ERV3 dans
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la reproduction ne peut être essentiel et unique puisque seulement 1% de la population caucasienne est
homozygote pour un codon stop prématuré dans env (30).
Une très forte expression de HERV-W s’observe exclusivement dans le placenta (14). En
criblant une banque d’ADN complémentaire du placenta, il a été montré que la famille HERV-W
contenait un locus unique nommé ERVWE1 codant une protéine d’enveloppe complète (14, 102). Des
hybridations in situ localisent l’expression de Env dans le syncytiotrophoblaste du placenta à terme
(54). In vitro, son niveau d’expression transcriptionnelle et protéique est augmenté au cours de la
différenciation et de la fusion de cytotrophoblastes en cultures (35). La protéine codée par ce gène env
de HERV-W a été nommée syncytine (54). Elle est responsable de la fusion des cellules
cytotrophoblastiques pour former la couche syncytiale du placenta (15). Cette fusion se réaliserait par
la reconnaisance de la syncytine avec un récepteur rétroviral de type D, RDR (Retroviral D-type
Receptor) (15). La syncytine contient également une région immunossuppressive qui pourrait aussi
jouer un rôle dans la protection du fœtus face à la réponse immune maternelle. Une seconde protéine
fusogénique a été décrite comme ayant un rôle physiologique dans la placentation humaine, la
syncytine 2 (12). Elle est codée par le gène env de la famille HERV-FRD. Elle possède les mêmes
fonctions que la syncytine dans la fusion des cellules pour former un syncytia et l’immunosuppression
mais elle agirait avec des récepteurs différents (12).
Ces trois gènes env de ERV3, HERV-W et HERV-FRD, apparaissent donc comme des acteurs
complémentaires, essentiels dans les étapes multiples de la placentation.
III.3.3 Rôle de enJSRV dans la placentation
Au niveau de l’utérus des brebis, un taux élevé d’ARNm mais également une expression des
protéines de capside et d’enveloppe d’enJSRV sont observés exclusivement dans l’épithélium
endométrial et l’épithélium glandulaire (66, 67). Une expression d’ARN est également détectée dans
les cellules géantes binucléées du trophectoderme des brebis gestantes qui forment la couche externe du
placenta et conduiront au syncytiotrophoblaste par leur fusion avec les cellules épithéliales de
l’endométrium (66, 79). L’expression du récepteur Hyal2 de enJSRV (90) a été observée dans les
cellules géantes binucléées et la plaque syncytiale pendant la gestation. La période et la localisation de
l’expression de la protéine Env de enJSRV et de Hyal2 supportent la possibilité que Env jouerait un
rôle dans la différenciation des cellules mononucléées du trophectoderme en cellules binucléées, ainsi
que dans la fusion de ces cellules binucléées aux cellules endométriales pour former le
syncytiotrophoblaste en utilisant Hyal2 comme récepteur (32). Ainsi l’enveloppe de enJSRV pourrait
jouer le même rôle que la syncytine chez l’homme.
III.4 Protection face aux rétrovirus exogènes
L’expression de nombreux endogènes rétroviraux présente un effet bénéfique contre l’infection
et la pathogénicité des rétrovirus exogènes par des phénomènes d’interférence. L’interférence peut se
réaliser à différentes étapes du cycle rétroviral, par exemple lors de l’entrée du rétrovirus par blocage
des récepteurs.
L’enveloppe de HERV-W pourrait jouer ce rôle de protection face aux infections de rétrovirus
exogènes dans le placenta par un mécanisme d’interférence au niveau de récepteur. Récemment, il a été
montré que l’expression de Env de HERV-W dans une lignée cellulaire canine réduit substantiellement
les infections par le rétrovirus SNV (Spleen Necrosis Virus), celui-ci utilise le récepteur RDR pour son
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entrée dans la cellule comme Env de HERV-W pour induire la fusion de cellules (75).
Chez différentes espèces animales, des rétrovirus endogènes confèrent une protection contre certaines
infections rétrovirales exogènes. C’est le cas de l’enveloppe d’un endogène chez le poulet qui empêche
l’infection par ALV. L’endogène félin enFeLV protège le chat de l’infection par son homologue
exogène FeLV de type B.
III.4.1 MMTV et Mtv
Toutes les souches consanguines de souris et certaines souches sauvages possèdent dans leur
génome des séquences endogènes proches de MMTV nommées Mtv. Selon les souches, on dénombre
moins de dix copies distinctes de Mtv par souris. Environ cinquante gènes Mtv ont été identifiés et
séquencés. Mtv, comme MMTV, code la protéine Sag possédant la fonction de superantigène. La
stimulation prolongée des lymphocytes T activés par le superantigène induit l’apoptose conduisant à
une délétion clonale de ces lymphocytes, protégeant ainsi la souris d’une infection par un exogène
codant le même superantigène.
III.4.2 enJSRV
Du fait que enJSRV possède le même récepteur que JSRV, on peut supposer que l’enveloppe
endogène bloque l’entrée de JSRV en se fixant sur le récepteur Hyal2. Une étude in vitro a d’ailleurs
montré que l’expression de l’enveloppe enJSRV interférait bien avec l’entrée du virus JSRV (90). Les
cellules exprimant Env de enJSRV seraient donc protégées face à l’infection par JSRV. De plus il a été
montré que enJSRV pouvait interférer avec l’exogène par un nouveau mécanisme intervenant à un
moment tardif du cycle viral dans une étape post intégration (58). En effet, la séquence enJSRV
contenant les cadres de lecture ouverts intacts pour tous les gènes et nommée enJS56A1, est incapable
de produire des particules virales dans des cellules transfectées mais exprime une importante quantité
de protéine Gag intracellulaire (67). Mais enJS56A1 inhibe également l’export des particules de JSRV
quand les deux sont co-transfectés dans des cellules (58). C’est un résidu tryptophane en position 21 de
la séquence protéique du gène gag de enJSRV qui est responsable du blocage des particules JSRV dans
le cytoplasme (JSRV ayant un résidu arginine en position 21) (58). Cette mutation sur la protéine Gag
pourrait altérer sa capacité à interagir avec des facteurs cellulaires nécessaires dans le trafic des
particules virales jusqu’à la membrane plasmique.
IV. Rétrovirus endogènes et pathologies
IV.1 ALV (Avian Leukemia Virus)
Il a été montré que l’expression des endogènes ALV est directement responsable de la
diminution du titre des anticorps neutralisants dirigés contre ALV. Cet appauvrissement du système
immunitaire résulte probablement d’un phénomène de tolérance. Il conduit à un retardement du
contrôle de l’infection virale exogène par le système immunitaire. D’un autre côté, les oiseaux
exprimant les endogènes sont moins susceptibles de développer la conséquence pathogénique majeure
de l’infection à ALV, la destruction par le système immunitaire de toutes les cellules infectées
conduisant au dépérissement de l’animal (23).
IV.2 MMTV
Deux locus endogènes de MMTV, Mtv1 et Mtv2, ont été décrits comme pouvant exprimer des
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particules virales infectieuses qui réinfectent le même tissu (23). Ces multiples réinfections conduisent
à de nombreuses insertions pouvant induire la transformation des cellules et la formation d’une tumeur
comme dans le cas du virus exogène MMTV. La meilleure preuve de cette réinfection par des
endogènes Mtv se trouve dans les cas de tumeur spontanée chez des souris non infectées par MMTV,
qui montrent une grande fréquence de nouvelles insertions à côté des gènes Wnt1 et Wnt2,
communément activés dans les cas de tumeurs dûes à l’exogène.
IV.3 HERV-K et cancers
La famille HERV-K est présente sous forme de trente à cinquante copies par génome chez
l’homme. Elle est la seule à posséder des séquences intactes contenant des cadres de lecture ouverts
pour toutes les protéines structurales et enzymatiques (52). Il a été montré que deux types différents de
séquences entières HERV-K existaient. Le type 1 présente une délétion de 292 nucléotides en 5’ du
gène env par rapport au type 2 (9). Cette délétion n’a pas de conséquence délétère sur la protéine Env.
Ces deux types de séquences de HERV-K possèdent également un gène supplémentaire accessoire, les
gènes rec pour le type 2 et np9 pour le type 1 (7, 50 ). La protéine codée par rec montre une fonction
analogue aux protéines Rev d’HIV et Rex de HTLV-1 dans les signaux d’import et d’export nucléaire.
Une dérégulation de l’expression de Rec pourrait jouer un rôle dans le développement du cancer des
testicules (17). Le gène np9 quant à lui, est largement retrouvé sous forme de transcrit dans les
carcinomes mammaires (7). Une prédominance de transcrits de type 1 est observée par rapport au type
2 dans les cancers du sein et les lignées cellulaires issues de ces tumeurs (103, 104). Mais à ce jour
aucune évidence d’un potentiel tumorigénique de Rec et de Np9 n’a été montrée.
IV.3.1 Cancers des testicules
Les tumeurs testiculaires sont divisées en deux grandes catégories : les tumeurs germinales
issues des cellules produisant les spermatozoïdes et les tumeurs non germinales. Les tumeurs
germinales dérivent d’une cellule germinale souche qui prolifère à l’intérieur des tubes séminifères.
Cette cellule souche tumorale peut alors se différencier selon la lignée gonadique pour produire un
séminome, soit devenir totipotente et aller dans une différenciation embryonnaire ou extraembryonnaire
pour donner tous les autres type de tumeur testiculaire (carcinome embryonnaire,
tératome, choriocarcinome…). La classification de l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé)
distingue ensuite les cancers à une seule composante (séminome, carcinome embryonnaire, tératome) et
des cancers mixtes comme le tératocarcinome qui est l’association de carcinome embryonnaire et de
tératome.
Bien que l’expression d’ARNm de HERV-K soit détectable dans de nombreux tissus normaux,
incluant le placenta, l’expression protéique et la formation de particules n’ont été démontrées que dans
des lignées cellulaires établies à partir de tératocarcinomes humains (91). HERV-K est un des rares
endogènes humains connus à former des particules virales, nommées HTDV pour Human
Teratocarcinoma-Derived Virus (18). Ces particules HTDV sont arrêtées en phase de bourgeonnement
dans ces lignées cellulaires et ne se montrent pas infectieuses (45). Chez des malades atteints de
tératocarcinome ou de séminome, il existe une corrélation entre la maladie et l’expression de HERV-K
(19). Bien que la formation de particules HTDV n’ait pas pu être mise en évidence dans des cellules
tumorales in situ, les malades montrent une forte réaction immune contre HTDV. Cette réaction
diminue rapidement après l’ablation de la tumeur (19). Une autre étude a mis en évidence une
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éactivité contre la protéine Gag de HERV-K avec une haute fréquence dans les sera de patients
atteints de seminome et tératocarcinome. Les tumeurs de ces patients montrent aussi une réaction
spécifique avec un anti-sérum dirigé contre la protéine Gag de HERV-K (80). Mais il n’existe aucune
indication prouvant que l’expression de particules HERV-K soit l’agent causal des tumeurs des cellules
germinales. Il a été montré que la protéine Rec favorise la croissance de tumeurs chez des souris
immunodéprimées et qu’elle s’associe à une protéine critique de la spermatogenèse chez la souris (17).
Sachant qu’une spermatogenèse anormale prédisposerait un homme au développement de tumeur des
cellules germinales, la protéine Rec de HERV-K pourrait contribuer au développement de tumeur en
interférant avec des mécanismes impliqués dans la spermatogenèse (17).
IV.3.2 Cancer du sein
Des transcrits de l’enveloppe de HERV-K sont exprimés dans la plupart des cancers du sein
humain et pas dans des tissus mammaires contrôles normaux (103, 104). Il y a une prédominance de
transcrit de type 1 par rapport au type 2 dans les cancers du sein et les lignées cellulaires issues de
cancer du sein (103). On retrouve cette différence au niveau de l’expression transcriptionnelle des
gènes np9 et rec, avec une prédominance de transcrits np9 par rapport à rec. Alors que des transcrits de
HERV-K type 1 sont exprimés dans de nombreux tissus sains et tumoraux, aucun transcrit du gène np9
n’est généré dans les tissus normaux humains (7). Cette expression très spécifique de np9 dans les
tissus tumoraux et particulièrement dans les carcinomes mammaires suggère une implication de ce gène
dans la tumorigénicité. Mais cet hypothétique potentiel tumorigénique de la protéine Np9 reste encore à
montrer. L’expression de HERV-K peut être induite par des glucocorticoïdes chez la lignée cellulaire
T47D dérivée d’un carcinome mammaire humain (61). Dans cette lignée, il a été également observé
une production de particules virales (85). Ce profil d’expression apparaît comme un nouveau marqueur
de la maladie.
IV.3.3 Mélanome
Une séquence proche de l’enveloppe de HERV-K nommée HERV-K-MEL, a été identifiée dans
des cellules tumorales issues d’un mélanome(82). HERV-K-MEL présente une expression dans la
majorité des mélanomes cutanés et oculaires (82). HERV-K-MEL contient un court cadre de lecture
ouvert codant un peptide antigénique qui est la cible des lymphocytes T cytolytiques (82). Il a été
montré une expression d’ARN épissés des gènes env et rec dans 45% des biopsies de mélanomes
métastatiques et dans 44% de lignées cellulaires dérivées de mélanome (20). Dans des mélanocytes
normaux néonataux, l’ARN épissé de rec a été détecté alors qu’il n’y a pas d’ARN épissé de env. Une
expression des protéines TM, Gag et Rec est détectée dans les mélanomes primaires, dans des
métastases et dans des lignées cellulaires dérivées de mélanome (60). Une réponse anticorps contre
HERV-K a été mise en évidence chez des patients atteints d’un mélanome. Il y a expression de
particules virales avec des précurseurs protéiques de Env clivés donnant la protéine TM (60).
IV.4 HERV-W et sclérose en plaques ou sclérose multiple
L’enveloppe de HERV-W est transcrite et traduite (syncytine) en plus grande quantité dans le
cerveau d’individus atteints de sclérose en plaque et dans un type cellulaire impliqué dans la neuroinflammation
et la démyélinisation ainsi que dans des lésions démyélinisées (6). In vitro, la syncitine
intervient dans la production de molécules inflammatoires et de réactifs d’oxydo-réduction entraînant
une démyélinisation des neurones. Ces réactifs d’oxydo-réduction entraînent à haute dose des
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dommages dans le cerveau. La syncytine jouerait donc dans le cerveau un rôle pathogénique en
induisant la démyélinisation des neurones. Mais il semblerait aussi que son expression persistante dans
les lésions entraînant un stress des cellules gliales induirait une remyélinisation. La syncitine pourrait
ainsi avoir des rôles antagonistes (6). Physiologiquement, la protéine Gag de HERV-W est exprimée
dans les neurones (corps cellulaires, axones et dendrites), alors que la protéine Env de HERV-W se
localise dans la microglie des substances grise et blanche, ainsi que dans des cellules endothéliales de
certains vaisseaux sanguins du cerveau. La protéine Gag de HERV-W pourrait donc avoir une fonction
physiologique dans le cerveau humain comme la syncitine dans le placenta. Les lésions démyélinisées
du cerveau présentent une accumulation de la protéine Gag dans les axones dystrophiques. Une
expression spécifique de Env dans les macrophages est restreinte aux lésions précoces de sclérose
multiple (74). Il y a donc une modulation de l’expression de Gag et Env de HERV-W dans le cas
pathologique de la sclérose multiple.
Des particules de HERV-W, MSRV (Multiple Sclerosis-associated RetroVirus) ont été produites à
partir de monocytes en culture provenant de patients atteints de sclérose multiple (73). Ces virions ont
été aussi isolés à partir d’échantillons de plasma et de sérum de malades atteints de sclérose multiple.
IV.5 Diabète de type I ou IDDM (Insulin-Dependant Diabete Mellitus)
Le diabète de type I est le résultat de la perte des cellules bêta sécrétrices de l’insuline dans le
pancréas. Cette perte est due à une attaque spécifique des cellules pancréatiques par le système
immunitaire, c’est pourquoi le diabète de type I est considéré comme une maladie auto-immune. Il
existe une susceptibilité génétique d’être atteint par le diabète de type I qui est liée aux antigènes du
complexe d’histocompatibilité (HLA) localisés sur le chromosome 6. Ce fond génétique associé à une
expression de HERV conduirait à la formation de superantigènes. Un nouveau membre de la famille
HERV-K a été isolé de malades atteints de diabète de type I. Cette séquence a été nommée
IDDMK1 ,222 et coderait un superantigène. IDDMK1 ,222 est alors apparu comme un bon candidat de
l’induction de l’autoimmunité dans le diabète de type I. L’expression de ce superantigène conduit à
l’activation de lymphocyte T Vβ7 circulant, incluant des lymphocytes T autoréactifs. Ces lymphocytes
T Vβ7 activés et autoréactifs acquièrent le potentiel de quitter la circulation sanguine et par la suite
d’entrer dans le pancréas où ils pourront détruire les cellules cibles β des individus génétiquement
susceptibles. IDDMK1 ,222 est transcrit dans le plasma de patient atteint de diabète de type I et pas
dans les contrôles analysés (25). Cependant plusieurs études postérieures n’ont pas confirmé ces
résultats en montrant qu’il n’y avait aucune association entre la maladie et la détection de l’expression
de IDDM K1 ,222 (41, 47, 59).
Conclusion
La capacité des rétrovirus à s’intégrer dans le génome de leur hôte leur a donné la possibilité
d’envahir la lignée germinale. Faisant alors partie intégrante de l’hôte, ils se transmettent à chaque
génération comme des gènes mendéliens stables. Cette présence rétrovirale dans la lignée germinale a
été importante dans l’évolution des espèces. Nous venons de voir que les rétrovirus endogènes
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semblent être aussi importants dans de nombreux phénomènes physiologiques ou pathologiques. Mais
leur implication réelle et active reste difficile à comprendre. En effet, leur expression reflète-t-elle un
rôle de marqueur ou une implication active dans certains phénomènes ? Il semble important de les
étudier afin de connaître leurs mécanismes d’action.
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