Diplôme C. Lamy - EPHE

MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE
MEMOIRE
Présenté
Par Camille LAMY
Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes
Conséquences de la dégénérescence des corps cellulaires dopaminergiques
de la substance noire sur la neurotransmission dopaminergique dans le
noyau caudé : Approches méthodologiques en microdialyse et voltamétrie
Soutenu en 2007 devant le jury suivant :
Mr Norbert KOENIG -Président
Mr Jean-Marie EXBRAYAT -Tuteur Pédagogique
Mme Marie Françoise SUAUD-CHAGNY -Examinateur
Mr Vincent LEVIEL -Tuteur Scientifique
(leviel@lyon.inserm.fr)
Laboratoire Reproduction et Développement des Vertébrés
25, rue du Plat
69288 Lyon Cedex 02 Directeur : Jean-Marie EXBRAYAT
(jmexbrayat@univ-catholyon.fr)
Laboratoire INSERM U846 : Institut Cellule Souche et Cerveau
Equipe Vincent LEVIEL
18, avenue du Doyen Lepine
69675 Bron Directeur : Henry Kennedy
Résumé :
EPHE Banque de Monographies SVT 1

La maladie de parkinson (MP) est associée à la dégénérescence de la voie dopaminergique
nigrostriée, la voie qui relie la substance noire compacte au striatum. Lorsque la maladie est
cliniquement déclarée, une proportion déjà importante de neurones dopaminergiques de la voie
nigrostriée est donc déjà dégénérée (plus de 70%). Chez l’animal, les symptômes moteurs sont très
différents de ceux observés chez l’homme : aucune manifestation motrice n’est détectable tant que 60
à 70% de la population de neurones dopaminergiques n’est pas atteinte.
Notre travail s’inscrit dans l’hypothèse suivante : la dégénérescence initiale des neurones
dopaminergiques activerait dans le striatum une libération compensatoire de dopamine (DA) par les
neurones survivants, au niveau présynaptique. Cette activation serait indirecte, par l’intermédiaire des
afférences glutamatergiques corticostriatales et de l’activation durable du mécanisme de transport
inverse de la DA. Pour tester cette hypothèse, nous développons différents outils de caractérisation et
de dosage de la DA. Ces derniers doivent être utilisables de la cellule (in vitro) au primate éveillé
Dans cette étude, nous avons utilisé le modèle 6-OHDA chez des rats. Nous avons ainsi
réalisé des lésions partielles de la substance noire latérale puis obtenu des microdialysats provenant
des striata de ces animaux. Nous avons ensuite dosé les concentrations de DA, DOPAC et HVA par
une technique de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) suivi d’une détection
électrochimique. Ceci est complété par une analyse immunologique qualitative de la lésion (qui nous
donne par ailleurs des informations sur le bon positionnement de nos sondes)
D’autre part, une grande partie de notre travail a été le développement d’une nouvelle
méthode voltamétrique de détection de la DA : La FCV, dans le but de pouvoir rendre cette
technique applicable sur le primate éveillé réalisant des tâches comportementales. En effet, la
microdialyse est une technique efficace, mais trop invasive pour être utilisé chez le singe. Au
contraire les techniques voltamétriques sont très peu traumatisante, puisque les sondes utilisées
mesurent à leurs extrémités seulement une dizaine de microns.
Mots Clefs : Neurodégénérescence, Système Nigrostriatal, Dopamine, 6-OHDA, Voltamétrie
Cyclique Rapide, Microdialyse
LISTE DES ABREVIATIONS P 4
INTRODUCTION P 7
RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES P 10
I LE SYSTÈME DOPAMINERGIQUE CENTRAL : P 11
I- 1.Rappels historiques P 11
I- 2 . Rappels anatomiques P 11
I- 2.1. Le système extrapyramidal P 11
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I- 2.2. Les principales voies dopaminergiques mésotélencéphaliques P 11
I- 2.1. La voie dopaminergiques nigrostriée P 12
I-2.3.1. Somatotopie des projections nigrostriées : P 12
I- 2.3.2. Organisation anatomo-fonctionnelle du striatum P 13
a) Les populations neuronales du striatum P 13
b) Les afférences striatales P 13
c) Les efférences striatales P 13
II LE METABOLISME DE LA DA P 15
II- 1. La synthèse : P 15
II- 2. Le stockage : P 16
II- 3. La libération : P 16
II- 3.1. La libération par exocytose, ou libération phasique : P 17
II- 3.2. La libération par le transporteur, ou libération tonique : P 17
II- 4. L’inactivation : P 18
II- 4.1. La recapture P 18
II- 4.2. Le catabolisme de la DA P 18
II- 5. Les recepteurs dopaminergiques : P 19
II-5.1. Distinction biochimique des récepteurs dopaminergiques : P 19
II-5.2. Localisation cérébrale et intrastriatale des récepteurs D1 et D2: P 20
II- 5.2.1. Localisation cérébrale des récepteurs dopaminergiques P 20
II- 5.2.2. Localisation intrastriatale des récepteurs dopaminergiques P 20
III DEGENERESCENCE DE LA VOIE DOPAMINERGIQUE NIGROSTRIEE : P 22
III- 1. La maladie de Parkinson: P 22
III- 1.1. La maladie de Parkinson chez l’homme P 22
III-1.1.1. Lésions observées au cours de la maladie de Parkinson : P 22
III-1.1.2. Autres neuromédiateurs : P 23
III- 1.2. Biochimie de la maladie de Parkinson P 23
III- 2. Modèle animaux de la maladie de Parkinson : P 23
III- 2.1. Neurotoxines dopaminergiques : P 24
III-2.1.1. La 6-OHDA P 24
III-2.1.2. Le MPTP P 25
IV DETECTION ELECTROCHIMIQUES DE MOLECULES OXYDABLES P 27
IV- 1. Les bases de l’éléctrochimie : P 27
IV- 1.1. La réaction d’oxydoréduction : P 27
IV- 1.2. Potentiel d’oxydoréduction P 27
IV- 1.3. Composants des techniques voltamétriques P 28
IV- 1.3.1. Unités de base d’un système voltamétrique P 28
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IV- 1.3.2. Les électrodes P 28
a) L’électrode de travail : P 28
b) L’électrode de référence : P 29
c) L’électrode auxiliaire : P 29
IV- 1.4. La mesure du courant : P 29
IV- 1.4.1. Le courant faradique P 30
IV- 1.4.2. Le courant capacitif P 30
IV- 2 Les techniques voltamétriques : P 30
IV- 3.Rappels historiques P 32
BIBLIOGRAPHIE P 33
LISTE DES ABREVIATIONS
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INTRODUCTION
La maladie de Parkinson (MP) est associée à la dégénérescence de la voie dopaminergique
nigrostriée, la voie qui relie la substance noire compacte au striatum. Il y a donc une dénervation
dopaminergique de cette région sous corticale. Le métabolisme aminergique est normalement
générateur de radicaux libres dans une proportion physiologiquement contrôlable (Graham et coll,
1978). Le « débordement » des systèmes de production des amines et/ou d’élimination des oxydants
pourrait être à l’origine de la neurodégénérescence. Cependant, les symptômes cliniques de la MP
n’apparaissent que très tardivement après le début de la dégénérescence. Lorsque la maladie est
cliniquement déclarée, une proportion déjà importante de neurones dopaminergiques de la voie
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nigrostriée est donc dégénérée (plus de 70%) (Mc Geer et coll., 1988).
Chez l’animal, les symptômes moteurs sont très différents de ceux observés chez l’homme :
aucune manifestation motrice n’est détectable tant que 60 à 70% de la population de neurones
dopaminergiques n’est pas atteinte (Robinson TE et coll., 1994). Ceci suggère clairement que des
mécanismes compensatoires se mettent en place dès le début de la dégénérescence.
Notre travail s’inscrit dans l’hypothèse suivante : la dégénérescence initiale des neurones
dopaminergiques activerait dans le striatum une libération compensatoire de dopamine (DA) par les
neurones survivants, au niveau présynaptique (Altar et coll., 1989). Cette activation serait indirecte,
par l’intermédiaire des afférences glutamatergiques corticostriatales. La concentration extracellulaire
de glutamate élevée, serait responsable de l’activation durable du mécanisme de transport inverse de
la DA (Leviel V., 2001). Cette hypertonie glutamatergique pourrait, à terme être responsable chez
l’homme de la dégénérescence progressive.
Une des techniques les plus utilisées pour aborder les évènements biochimiques de la phase
présymptomatique de la maladie consiste à réaliser chez le rat une lésion partielle de la substance
noire dans sa partie latérale grâce à des injections d’une toxine spécifique des neurones
dopaminergiques : la 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Cette injection a pour effet une
désafférentation partielle du striatum (par dégénérescence des neurones de la voie nigrostriatale).
Nous voulons de cette manière étudier les mécanismes de compensation provoquée par la
perte d’une partie seulement des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriatale. Il est nécessaire
de déterminer si une concentration extracellulaire de DA durablement élevée devient toxique pour les
terminaisons environnantes.
Pour tester cette hypothèse, nous développons différents outils de caractérisation et de dosage
de la DA. Ces derniers doivent être utilisables de la cellule (in vitro) au primate éveillé. Pour cela
nous utilisons principalement deux types de techniques la microdialyse et la voltamétrie.
Durant cette étude nous avons choisi de développer une technique voltamétrique nouvelle
(puisqu’elle est à l’heure actuelle utilisée seulement par quelques équipes aux Etats Unis et en
Angleterre), la « voltamétrie cyclique rapide ». La constante de temps de cette technique la rend très
attrayante puisque l’on est capable de réaliser une mesure en seulement 10 ms. Grâce à cette
technique, nous serons capables de mesurer la libération de DA quasiment en temps réel ce qui ouvre
la porte à de nouvelles expérimentations. En effet, il devient envisageable d’étudier avec plus de
précision les phénomènes de libération et de recapture de DA in vivo, ou encore de mesurer les
variations ponctuelles de concentrations extracellulaires de DA chez un primate éveillé pendant que
ce dernier réalise un tâche comportementale.
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RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
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I- 1.Rappels historiques
I LE SYSTÈME DOPAMINERGIQUE CENTRAL :
C’est dans le début des années soixante et en utilisant la méthode de fluorescence développée
par Falck et coll. (1962), permettant la visualisation des catécholamines dans les corps cellulaires et
les terminaisons, que Anden et coll. (1964) démontrèrent l’existence du système nigrostriatal. Ces
auteurs confirmaient ainsi les hypothèses de Carlsson qui dès 1959, après avoir observé de grandes
quantités de dopamine dans le noyau caudé, avaient envisagé l’existence d’une innervation
dopaminergique de cette structure. La même année, Hornykiewicz (1964) établissait par ailleurs, une
corrélation entre la disparition de la dopamine dans le noyau caudé et la dégénérescence des cellules
de la substance noire chez des patients qui présentaient un syndrome parkinsonien. Le principal actif
pharmacologique destiné au traitement de ces patients est le L-DOPA, utilisée depuis 1970.
I- 2 . Rappels anatomiques
I- 2.1. Le système extrapyramidal
Le système extrapyramidal comprend cinq noyaux étroitement interconnectés : le noyau caudé,
le putamen, le globus pallidus (télencéphalique), le noyau sous thalamique et la substance noire
(mésencéphalique). Le noyau caudé et le putamen sont mal différenciés chez le rat et constituent
l’entrée du réseau. Le globus pallidus est divisé en deux segments (interne et externe). Il constitue
avec la substance noire (située dans le mésencéphale ventral) les structures de sortie du système
extrapyramidal sous le contrôle du noyau sous thalamique.
I- 2.2. Les principales voies dopaminergiques mésotélencéphaliques
Les techniques d’histofluorescence ont permis de différencier trois groupes de corps cellulaires
dopaminergiques dans le mésencéphale de rat (Dahlström et Fuxe, 1964) :
- Groupe A8, situé postérieurement et dorso-latéralement à la substance noire dans le noyau
rétrorubral.
- Groupe A9, qui correspond aux cellules de la partie, dite « compacte » de la substance noire
(SNc).
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- Groupe A10, qui correspond à l’aire tegmentale ventrale (ATV).
Deux voies dopaminergiques ascendantes ont pu être caractérisées (Ungerstedt., 1971) :
La voie mésostriatale ou nigrostrié, issue de la SNc, qui innerve le striatum dorsal (Faull et
Mehler, 1978).
La voie mésolimbique contient des fibres issues de l’ATV (A10) qui innervent le noyau
accumbens (striatum ventral), le tubercule olfactif, le septum et l’amygdale (Anden et coll., 1966 ;
Ungerstedt, 1971), et auxquelles s'ajoute une voie issue également des groupes mésencéphaliques A9-
A10 et qui innerve les cortex frontal, entorhinal, suprarhinal et cingulaire (Fuxe et coll., 1974 ;
Lindvall et coll., 1974).
I- 2.1. La voie dopaminergiques nigrostriée
I-2.3.1. Somatotopie des projections nigrostriées :
La substance noire est une structure mésencéphalique, comprenant deux zones : la substance
noire pars reticula (SNr) et la substance noire pars compacta (SNc). C’est dans cette dernière que
sont regroupés les corps cellulaires des neurones dopaminergiques du groupe A9. Les axones des
cellules dopaminergiques présents dans la SNc rejoignent le faisceau médian du télencéphale pour
innerver le striatum. Ces axones sont fins, non myélinisés et présentent de nombreuses varicosités. Ils
innervent le striatum selon une somatotopie relativement précise : les groupes de neurones situés dans
la partie la plus médiane de la SNc projettent vers les parties médianes et dorsales du striatum, tandis
que les neurones localisés plus latéralement dans la SNc projettent dans les parties latérales et
ventrales du striatum (Veenig, 1980).
I- 2.3.2. Organisation anatomo-fonctionnelle du striatum
a) Les populations neuronales du striatum
Elles sont définies par leurs caractéristiques morphologiques et neurochimiques (Graybiel,
1990). On distingue :
- Les neurones épineux de taille moyenne : Ce sont les neurones les plus abondants, ils
représentent environ 90% des neurones du striatum. Ils sont caractérisés par la présence de très
nombreuses épines sur l’ensemble de leur arbre dendritique.
- Les neurones non épineux, de taille moyenne ou grande, représentent moins de 10% de la
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population neuronale striatale.
b) Les afférences striatales
Les principales afférences au striatum ont pour origine le cortex, le thalamus, et la SNc,
d’autres projections à partir du pallidum, du noyau sous thalamique, du noyau du raphé (dorsal) ont
été également mises en évidence.
- Les afférences corticales sont de nature glutamatergique (Divac et coll., 1977 ; McGeer et
coll., 1977). Elles proviennent de l’ensemble des régions du cortex (principalement cortex moteur,
sensoriel, préfrontal et visuel) et innervent l’ensemble du striatum (Mc Georges et Faull, 1989).
- Les afférences thalamiques sont principalement issues des noyaux intralaminaires du thalamus,
et plus particulièrement du noyau centro-médian (Van Der Kooy, 1979). La nature du ou des
neurotransmetteurs impliqués dans cette voie n’est pas clairement identifiée.
- Les afférences nigrales : les fibres dopaminergiques forment de contacts synaptiques
symétriques (Freund et coll., 1984 ; Kubota et coll., 1987) localisés au niveau du cou des épines
dendritiques, des troncs dendritiques, des dendrites proximales et parfois des corps cellulaires de ces
neurones.
c) Les efférences striatales
Deux voies principales émergent du complexe caudé-putamen : la voie striatonigrale et la voie
striato-pallidale
-La voie striatonigrale : Les neurones à l’origine de cette voie sont de nature GABAergique
(Jessel et coll., 1978) et se projettent dans la substance noire réticulée en respectant une somatotopie
stricte dans le sens médiolatéral et inverse dans le sens dorsoventral (Domesick et coll., 1981).
Des projections striatonigrales indirectes via le pallidum et le noyau sous-thalamique ont été
également décrites.
-La voie striatopallidale : cette voie est issue des neurones épineux GABAergique de taille
moyenne et se projette vers le pallidum (interne et externe, Jessel et coll., 1978). Le pallidum externe
reçoit également une innervation enképhalinergique probablement par les mêmes fibres
GABAergiques (Cuello et paxinos, 1978 ; Del Fiacco et coll., 1982). Le pallidum interne,
(correspondant au noyau entopédenculaire chez le chat et le primate) est innervé par des fibres
contenant de la substance P et /ou de la dynorphine (Haber et Elde, 1981 ; Paxinos et coll., 1984).
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II LE METABOLISME DE LA DA
Comme tous les neurones, les neurones DA sont des éléments excitables, capables de recevoir,
d’intégrer puis de transmettre les informations par la libération de neurotransmetteur. L’activité
électrique des neurones DA responsable de cette libération est modifiée par divers processus au
niveau du corps cellulaire ou des terminaisons. L’intégration des informations se traduit par des
potentiels d’action qui se propagent jusqu’à la terminaison nerveuse et entraînent la libération de DA.
Un rétrocontrôle de la libération de la DA est réalisée par la DA elle-même agissant sur des
autorécepteurs inhibiteurs.
II- 1. La synthèse :
La synthèse de la DA est possible autant dans les dendrites que dans le corps cellulaire ou les
axones des neurones DA.
La phénylalanine, substrat de départ de la synthèse des catécholamines, est transformée au
niveau périphérique en tyrosine par la phénylalanine oxydase. La tyrosine est ensuite transportée par
le flux sanguin au cerveau où elle est captée par les neurones cathécholaminergiques. La synthèse de
DA à partir de la tyrosine se fait en deux étapes, la première est une réaction d’hydroxylation avec la
formation de L-DOPA, la deuxième est une réaction de décarboxylation qui conduit à la DA.
La première phase de la synthèse de DA est l’hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA par
la tyrosine hydroxylase (TH), enzyme cytoplasmique qui requiert un cofacteur, la tétrahydrobioptérine
(BH4). La TH est spécifique aux neurones catécholaminergiques. Son activité lente comparée aux
autres enzymes de la synthèse catécholaminergique, en fait le facteur limitant dans la synthèse de la
DA (Udenfriend, 1966).
La seconde phase de la biosynthèse de la dopamine est la décarboxylation de la L-DOPA en
EPHE Banque de Monographies SVT 12

DA par la DOPA décarboxylase, enzyme non spécifique des neurones catécholaminergiques. Dans les
conditions normales, cet enzyme présente une vitesse de réaction beaucoup plus importante que celle
de la TH et ne constitue pas un facteur limitant dans la synthèse de la DA (Lovenberg et coll., 1978).
II- 2. Le stockage :
La dopamine synthétisée dans le cytoplasme des terminaisons et des varicosités axonales, est
ensuite chargée dans des vésicules par un transporteur, spécifique de ces vésicules. La DA est donc
repartie entre un compartiment vésiculaire et un compartiment cytoplasmique (Glowinski et coll.,
1972). Il est connu depuis longtemps que la DA néosynthétisée est préférentiellement libérée (Besson,
1969 ; Javoy, 1971) et il a été proposé que cette DA neosynthétisée se répartisse entre les deux
compartiments cytoplasmique et vésiculaire (Leviel et coll., 1989).
II- 3. La libération :
Les terminaisons dopaminergiques se caractérisent par la présence de deux types de vésicules
(De Camilli et Jahn, 1990) :
-De petites vésicules qui apparaissent claires en microscopie électronique (50nm de
diamètre) autrement appelées vésicules synaptiques (Whittaker et coll., 1964). Elles contiennent le
neurotransmetteur.
-De plus grandes vésicules (100 nm de diamètre), denses aux électrons en raison des
protéines solubles qu’elles contiennent (dont des neuropeptides).
Ces grandes vésicules, localisées assez loin de la membrane synaptique, ne seraient pas
associées directement aux mécanismes de libération de la DA dans la fente synaptique mais
pourraient jouer un rôle dans le transport et le stockage de l’amine dans la terminaison (Maley et coll.,
1990)
La libération de la DA est étroitement associé à l’activité électrique des neurones
dopaminergiques. Il existe deux mécanismes de libération :
-un mécanisme de libération produit par une entrée de calcium. Il est responsable de la
libération par exocytose de la DA à partir du compartiment vésiculaire.
-un mécanisme de libération par un transporteur qui est indépendant du calcium mais
sensible au gradient de sodium, et qui concerne le compartiment cytoplasmique de la DA.
II- 3.1. La libération par exocytose, ou libération phasique :
Lors de la dépolarisation membranaire, certaines vésicules sont recrutées rapidement pour
EPHE Banque de Monographies SVT 13

libérer la DA dans la fente synaptique. La perméabilité de la membrane à l’ion Ca++ est modifiée et
l’entrée de Ca++ permet au neurotransmetteur stocké dans les vésicules d’être libéré par exocytose
après fusion des vésicules avec la membrane présynaptique. Ces molécules se fixent alors sur des
récepteurs spécifiques situés sur la membrane postsynaptique ou bien sont recaptées dans la
terminaison présynaptique, Les autres demeurant en réserve.
II- 3.2. La libération par le transporteur, ou libération tonique :
L’idée de l’existence d’une libération de DA non vésiculaire par un transporteur membranaire
a été proposée par Raiteri et ses collaborateurs en 1978. L’existence d’un mécanisme de transport
actif responsable de la libération des catécholamines avait dejà été proposée dès 1973 par Paton et
coll. pour le système nerveux périphérique, et un peu plus tard par Raiteri et coll. en 1974 sur des
préparations synaptosomes issues de tissu cérébral. La réduction de la concentration du sodium dans
de tel milieu entraîne une augmentation proportionnelle de la libération de DA et cet effet est inhibé
par les inhnibiteurs du mécanisme de recapture de l’amine.
Sur le plan pharmacologique, il a été également montré que plusieurs agents qui produisent
une augmentation de la libération de DA (amphétamine, β-phényléthylamine, tyramine) voient leur
action réduite par la présence d’inhibiteur de la recapture comme la nomifensine, le GBR, le
Mazindol ou encore l’imiprazine (Butcher et coll., 1988 ; Garris et coll., 1991).
La libération de DA dans le striatum est soumise à diverses influences qui pour certaines sont
d’origines nigrales et pour d’autres d’origine corticale ou thalamique. Ainsi la libération de la DA
peut être le résultat d’une volée afférente de potentiels d’action initiés au niveau des corps cellulaires.
Il est notable, cependant que l’activité physiologique des neurones DA est capable de modifier la
concentration extracellulaire de la DA de manière durable (Grace et coll., 1991 ; Olivier et coll.,
1995) Une régulation locale de cette libération existe au niveau striatal, directement par des
autorecepteurs localisé sur les terminaisons DA elles mêmes (récepteurs de type D2). Ainsi la DA
peut affecter sa propre libération.
Il semble en fait que la DA extracellulaire dans le striatum soit plutôt contrôlée par un
processus de libération Ca++ indépendant de l’activité électrique des neurones et qui met en jeu un
transport inverse de l’amine par la protéine responsable de la recapture. La volée afférente de
potentiels d’action (les bursts) n’exercerait une action qu’au niveau synaptique sans modifier
notablement la concentration extracellulaire (Levi et Raiteri, 1993 ; Olivier et coll., 1995 ; Leviel,
2001).
II- 4. L’inactivation :
La dopamine libérée dans le milieu extracellulaire est rapidement inactivée par plusieurs
mécanismes au moins : la recapture et le catabolisme et la diffusion.
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II- 4.1. La recapture
Le mécanisme de recapture pourrait constituer le processus essentiel d’inactivation de la DA
(Glowinski et Iversen 1966 ; Coyle et Snyder 1969) : 60 à 80% de la DA libérée serait recaptée par
Le neurone d’origine (Horn, 1979). Ce processus est rapide, la demi-vie de la DA dans ce cas
n’excède pas 100 ms (Gonon et coll., 1998) et s’effectue au niveau de la terminaison nerveuse
présynaptique grâce à un transporteur à haute affinité (Coyle et Snyder, 1969), couplé à une ATPase
dépendante du sodium et potassium. La recapture permettrait ainsi la réutilisation des molécules de
DA, ce qui constituerait une mesure d’économie pour le neurone. Il faut noter cependant que les
études récentes ont mis en évidence une absence de transporteur au niveau de la synapse elle-même
(Pickel, 1996).
Le concept de la recapture intrasynaptique de l’amine libérée doit donc être probablement
reconsidéré.
II- 4.2. Le catabolisme de la DA
Le catabolisme de la dopamine est essentiellement assuré pour sa part intraneuronale par la
monoamine oxydase (MAO), une enzyme largement distribuée dans les terminaisons nerveuses
(Rodriguez et De Robertis 1962) ; et pour sa part extraneuronale par la catéchol-o-amine-transférase
(COMT) (Axelrod et coll., 1970).
Deux types de MAO, A et B, liées aux membranes mitochondriales, provoquent la désamination
de la dopamine (Youdim, 1972). L’aldéhyde obtenu est ensuite soumis à une oxydation catalysée par
l’aldéhyde déshydrogénase pour former l’acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC).
La COMT se trouve dans le milieu extracellulaire, associée aux membranes postsynaptiques
(Kaakkola et coll., 1987). Cet enzyme transforme la DA en 3-méthoxytyramine (3-MT) et transforme
également le DOPAC en acide homovanillique (HVA).
II- 5. Les recepteurs dopaminergiques :
II-5.1. Distinction biochimique des récepteurs dopaminergiques :
Les récepteurs dopaminergiques jouent un rôle capital dans la transmission dopaminergique.
C'est pourquoi quelques précisions vont être apportées sur la localisation et la fonction des récepteurs
dopaminergiques. Les récepteurs sont classés en deux principaux groupes (Kebadian et Calne, 1979) :
les récepteurs D1-like (il s’agit des D1 et D5), couplés positivement à une adénylate cyclique et dont
la stimulation conduit à une élévation du taux d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc).
D’autre part, on distingue les récepteurs D2, D3 et D4 couplés négativement ou non couplés a
EPHE Banque de Monographies SVT 15

une adénylate cyclase.
La distinction biochimique et pharmacologique des récepteurs de type D1 et D2 repose sur un
critère biochimique essentiel faisant intervenir un mécanisme de transduction classiquement utilisé
par les neurotransmetteurs : le système adénylcyclasique. Ce système est responsable de la formation
d’un second messager intracellulaire, l’AMPc, synthétisé par une enzyme membranaire, l’adénylate
cyclase, à partir de l’adénosine triphosphate. La notion de récepteur dopaminergique a été évoquée
après que l’existence d’une relation dopamine/adénylate cyclase ait été démontrée (Kebadian et coll.,
1972).
Des études ultérieures ont suggérée que d’autres systèmes de seconds messagers pouvaient
être couplé aux récepteurs dopaminergiques, notamment le couplage positif à une phospholipase C
pour certains récepteurs D1 ou le couplage pour quelques récepteurs D2 à une protéine Gk, régulant
l’ouverture des canaux au potassium (pour revue, voir Costentin, 1991).
II-5.2. Localisation cérébrale et intrastriatale des récepteurs D1 et D2:
II- 5.2.1. Localisation cérébrale des récepteurs dopaminergiques
Les techniques d’autoradiographie sur coupes de tissu (Kuhar et coll., 1986; 1991) ont permis
d’établir une cartographie détaillée des deux types de récepteurs au sein du cerveau de rat (Palacios et
coll., 1981; Dubois et Scatton, 1985; Savasta et coll., 1987a).
Il faut noter que le striatum, le Nacc, les TUO et la SN présentent les plus fortes concentrations de
récepteurs dopaminergiques, D1 et D2 confondus. Au sein du striatum, territoire cible des projections
dopaminergiques nigrostriées, la répartition des récepteurs D1 et D2 est hétérogène.
Les sites D1 sont les plus abondants dans les régions ventrolatérale et dorsomédiane du
striatum, et ce, tout au long de l’axe rostrocaudal (Savasta et coll., 1986 ; Savasta, 1987a). Cependant,
au sein même de ces zones fortement marquées, il semble exister un gradient rostrocaudal. En effet,
les densités les plus élevées se situent dans la région médiane et les plus faibles dans les parties plus
rostrale et caudale. Les sites D2 présentent un gradient de densité médiolatéral (maximum dans les
régions dorso- et ventro-latérales) et rostrocaudal (maximum dans les plans médians du striatum)
(Palacios et coll., 1981; Scatton et coll., 1985; Savasta, 1987b).
II- 5.2.2. Localisation intrastriatale des récepteurs dopaminergiques
Les récepteurs dopaminergiques présents au sein du striatum peuvent avoir deux localisations:
ils peuvent être portés soit par les terminaisons des neurones afférents au striatum, soit par les corps
cellulaires des neurones striataux (interneurones ou neurones efférents). Des expériences basées
essentiellement sur des techniques de lésion neuronale ont permis de préciser quelles étaient les
populations neuronales impliquées dans la distribution striatale respective des récepteurs D1 et D2.
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Les récepteurs D1 : Au niveau du striatum, les récepteurs D 1 sont abondants dans les régions
ventrolatérale et dorsomédiane du striatum et ceci tout au long de l’axe rostrocaudal (Savasta et coll.,
1986 ; 1987a). Enfin il semble que la plupart des récepteurs D1 soient localisés principalement en
situation post synaptique dans les synapses dopaminergiques des neurones nigrostriés (Dubois et coll.,
1986 ; Savasta et coll., 1986 ; Harrison et coll., 1990).
Les récepteurs D2: Dans le striatum la distribution des récepteurs D2 présente un gradient de
densité médiolatéral (maximum dans les régions dorso et ventrolatéral) et rostrocaudal (maximum
dans le plan médian du striatum) (Palacios et coll., 1981 ; Scatton et coll., 1985 ; Savasta et coll.,
1987). La majorité des récepteurs D2 se trouve en situation pré synaptique sur les terminaisons
dopaminergiques. Enfin des récepteurs D 2 sont également localisés sur l’ensemble des neurones du
striatum (Joyce et Marshall, 1985, 1987) et sur les neurones projetant vers le pallidum (Harrison et
coll., 1992).
III DEGENERESCENCE DE LA VOIE DOPAMINERGIQUE NIGROSTRIEE :
III- 1. La maladie de Parkinson:
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III- 1.1. La maladie de Parkinson chez l’homme
La maladie de Parkinson est caractérisée par une atteinte neurodégénérative se développant
dans la deuxième moitié de la vie, avec une évolution lente et progressive. Dans cette maladie une
lésion a été mise en évidence dans la substance noire pars compacta (Trétiakoff et coll., 1919). Elle
est définie cliniquement par l’apparition d'une triade symptomatique associant une akinésie, une
rigidité et un tremblement de repos. La maladie de Parkinson apparaît avec une fréquence élevée
(1/400 pour l’ensemble de la population et 1/200 après 40 ans) et une légère prédominance chez
l’homme. L’âge moyen du commencement de la maladie est de 55±11ans avec des extrêmes allant de
17 à 89 ans (pour revue, voir Barbeau, 1986). Lorsque la maladie est cliniquement déclarée, une
proportion déjà importante de neurones dopaminergiques de la voie nigrostriée est donc déjà
dégénérée (plus de 70%) (Mc Geer et coll. ; 1988)
La cause de la dégénérescence des neurones dopaminergiques reste inconnue. Sa survenue
pourrait être liée à une prédisposition génétique, ou à des agents extérieurs (Xenobiotiques, virus lent
etc.…), ou encore à un mécanisme autoimmun. D’autre part le métabolisme aminergique est
normalement générateur de radicaux libres dans une proportion physiologiquement contrôlable
(Graham et coll ; 1978). Le « débordement » des systèmes de production des amines et/ou
d’élimination des oxydants pourrait être à l’origine de la neurodégénérescence.
III-1.1.1. Lésions observées au cours de la maladie de Parkinson :
Les lésions de la substance noire sont toujours bilatérales (Tretiakov ; 1919) et prédominent
dans la zone compacte. Une bonne corrélation a été rapportée entre l’importance de la lésion et la
gravité des symptômes cliniques (Mc Geer et coll., 1988 ; Fearnley et Lees, 1991).
L’examen histologique post mortem montre la disparition d’un grand nombre des neurones pigmentés
de la substance noire et une atrophie des neurones restants. La mélanine libérée est éliminée par la
glie, et on observe une gliose réactionnelle. Les autres formations pigmentées du tronc cérébral (locus
coeruleus, noyau dorsal du vague), sont aussi le siège de lésions analogues (Gibb, 1992). Des lésions
moins constantes peuvent toucher également le cortex cérébral, les noyaux gris et le pallidum. Le
striatum intact sur le plan histologique est le siège d’une chute massive de la DA tissulaire,
proportionnelle au degré de la dépigmentation de la substance noire.
III-1.1.2. Autres neuromédiateurs :
Si l’atteinte de la voie dopaminergique nigrostriée se situe au premier plan des altérations
biochimiques observées au cours de la maladie de Parkinson, des altérations apparaissent aussi au
niveau des systèmes noradrénergique (locus coeruleus), sérotoninergique (noyau dorsal du raphé)
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(Scatton et coll., 1983), cholinergique (Ruberg et coll., 1982) et peptidergique (Agid et coll., 1987).
III- 1.2. Biochimie de la maladie de Parkinson
La dopamine tissulaire diminue fortement au cours de la maladie de Parkinson, cette
diminution étant accompagnée par une augmentation du rapport DA/métabolites (Lloyd, 1977) dans
le putamen et le noyau caudé. La TH et l’ARNm codant pour cette protéine mesurés (postmortem)
diminuent aussi, chez des sujets Parkinsoniens (Kastner et coll., 1993, Agid et Coll., 1990). La densité
des sites de recapture de la dopamine, évaluée avec le GBR12935 (une substance antagoniste du
transporteur dopaminergique) diminue. Parallèlement, le taux de l’ARNm codant pour le transporteur
dopaminergique est diminué dans les neurones dopaminergiques nigrostriés (Uhl et coll., 1994).
III- 2. Modèle animaux de la maladie de Parkinson :
La maladie de Parkinson n’existe pas de manière spontanée chez l’animal et plusieurs méthodes
expérimentales ont été développées pour simuler cette pathologie.
Les modèles animaux les plus courants sont obtenus par injection intracérébrale de 6-OHDA ou
systémique de MPTP chez les souris (Brundin et coll., 1986), le chat (Lin et coll., 1995), et les
primates (Annett et coll., 1992). Chez le rat, le MPTP injecté par voie systémique présente une
absence de toxicité (Boyce et coll., 1984 ; Chiueh et coll., 1984) qui serait liée à une durée de
biodisponibilité de la toxine ou de son métabolite actif (le MPP + ) trop courte (Langston et coll., 1986)
ou encore à une particularité biochimique de la barrière hémato-encéphalique propre à l’espèce
(Harik et coll., 1988). L’administration de MPTP ou de son métabolite actif (MPP + ) directement au
niveau du tissu cérébral, par voie stéréotaxique, entraine des altérations biochimiques et
comportementales similaires au modèle 6-OHDA.
III- 2.1. Neurotoxines dopaminergiques :
III-2.1.1. La 6-OHDA
La 6-OHDA est une neurotoxine qui induit une destruction sélective du système
catécholaminergique (Tranzer, 1968). La 6-OHDA a une structure chimique très similaire aux
catécholamines. Cette similarité de structure permet la capture de cette neurotoxine par le système de
transport à haute affinité présent sur les neurones catécholaminergiques. Parce qu’elle est très
électroactive, la 6-OHDA est rapidement oxydée à l’intérieur des terminaisons. Cette oxydation
produit des radicaux libres et de l’eau oxygénée, des toxiques cellulaires qui affectent les protéines et
les lipides membranaires (Heikkila et coll, 1972 ; Sachs et Jonson, 1975). Les effets toxiques sont
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éduits par les substances qui inhibent l’oxydation de la 6-OHDA par la MAO tel que la pargyline
(Kita et Coll 1995). La 6-OHDA ne traverse pas facilement la barrière hématoencéphalique, elle doit
donc être appliquée localement, à proximité immédiate des neurones cathécholaminergiques.
Enfin la 6-OHDA n’a pas de spécificité pour les neurones dopaminergiques, il est donc
nécessaire d’appliquer simultanément un inhibiteur de la recapture par les neurones noradrénergiques
pour préserver ces derniers (Commins et coll., 1989) et pour obtenir une destruction sélective des
neurones dopaminergiques. Certaines conditions d’application interviennent sur la taille et même sur
la sélectivité de la lésion comme le diamètre de l’aiguille d’injection qui doit être le plus petit
possible, la vitesse d’injection qui doit être inférieure à 1µl/min pour limiter la diffusion et réduire la
lésion mécanique.
Le site d’injection présente différentes zones : - une zone interne de lésion mécanique due au
passage de l’aiguille -une zone intermédiaire avec une dégénérescence
encore non sélective et une zone extérieure avec une réaction gliale et une dégénérescence sélective
(Javoy et coll.; 1976), la taille de cette zone est fonction de la concentration de 6-OHDA injectée.
Les modèles courants utilisant la 6-OHDA consistent à injecter cette toxine soit au niveau du
medial forebrain bundle (MFB) où cheminent les fibres dopaminergiques issues de la substance noire
ou même directement dans la substance noire pour induire une destruction aiguë, complète ou
partielle, des neurones dopaminergiques. Ce type de modèle présente plusieurs inconvénients, la
lésion induite est aiguë et non pas progressive, et il est difficile de produire de très faibles lésions.
III-2.1.2. Le MPTP
Découvert en Californie en 1982 par l’observation de symptômes Parkinsoniens chez de jeunes
toxicomanes utilisant une nouvelle héroïne de synthèse (Langston et coll., 1983), ce toxique a été
rapidement utilisé pour développer des modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson chez
l’animal (Burns et coll., 1983 ; Langston et coll., 1984).
Le MPTP est rapidement oxydé en ion 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP + ) (Langston et coll.,
1984) en présence de MAO de type B.
Cette transformation peut être inhibée par les inhibiteurs de la MAO B, tandis que les
inhibiteurs de la MAO A n’ont que peu d’effet (Chiba et coll., 1984). Le MPP + est ensuite capté par
le système de recapture à haute affinité localisé sur les neurones dopaminergiques (Javitch et coll.,
1985, d’Amato et coll., 1987). L’hypothèse actuelle est que le MPTP provoquerait une
dégénérescence rétrograde de la voie nigrostriée (Kitt et coll., 1986 ; Irwin et coll., 1990).
Les résultats obtenus avec le MPTP montrent que les effets toxiques varient beaucoup selon
l’espèce considérée (Kopin et Markey, 1988). L’injection systémique du MPTP produit une
destruction de la voie dopaminergique nigrostriée chez l’homme (Langston et coll., 1983), et le singe
(Burns et coll., 1983).
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D’autres espèces sont moins sensibles comme le chat (Schneider et coll., 1986) et certaines
souches de souris (Hallman et coll., 1984). En revanche chez le rat, le lapin, le cobaye et certaines
lignées de souris, des doses élevées de MPTP administrées par différentes voies n’induisent pas
d’altération majeure du système dopaminergique (Heikkila et coll., 1985 ; Parisi et Burns, 1986).
IV DETECTION ELECTROCHIMIQUES DE MOLECULES OXYDABLES
Durant notre travail, nous avons été amené à réaliser des techniques voltamétriques et plus
particulièrement la « Voltamétrie cyclique rapide ». C’est pourquoi il est important de rappeler les
bases de l’électrochimie qui s’appliquent à ces techniques voltammetriques.
IV- 1. Les bases de l’électrochimie :
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IV- 1.1. La réaction d’oxydoréduction :
La réaction d’oxydoréduction est la base des mesures électrochimiques, rappelons qu’il s’agit
d’une réaction au cours de laquelle s’opère un échange d’électrons d’une espèce à une autre. Cette
réaction entraîne une perte d’électrons de l’espèce oxydée. Cette notion a été pour la première fois
introduite par Lavoisier en 1772 qui avait mis l’accent sur le rôle du dioxygène dans certaines
réactions d'oxydoréduction. Cependant, il a fallu attendre la découverte de l'électron par J.J.
Thomson, en 1897 ainsi que l'introduction du modèle atomique de Bohr (1913) pour que se dessine le
concept actuel de transferts d'électrons.
IV- 1.2. Potentiel d’oxydoréduction
Une molécule électrochimiquement active peut passer de sa forme native à sa forme oxydée si
elle est placée à un certain potentiel. Il s’agit du potentiel d’oxydation de la molécule qui lui est
spécifique.
Lorsque la molécule d’intérêt est placée dans un champs de potentiel elle est en conséquence
oxydée. Elle perd des électrons qui vont générer un flux de courant qui pourra être mesuré. Ce courant
est proportionnel à la concentration de la molécule
Par la suite si on reporte i en fonction de E, on obtient une sigmoïde comme ci-dessous. On
peut ainsi en reportant le point d’inflexion de la courbe déterminer le potentiel d’oxydation de la
molécule Me.
Si maintenant on reporte di/dp (la pente de la courbe) en fonction du potentiel, on obtient une
courbe présentant un pic dont le maximum est atteint pour le potentiel d’oxydation de la molécule
Me.
IV- 1.3. Composants des techniques voltamétriques
IV- 1.3.1. Unités de base d’un système voltamétrique
Les unités de base d’un analyseur voltamétrique sont les suivants :
-Un système à trois électrodes immergées dans le milieu à analyser
-Un potentiostat dont le but est de modifier le potentiel
-Un ampèremètre qui mesure le courant
-Un amplificateur opérationnel permettant de maintenir à une valeur déterminée le
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potentiel, indépendamment des autres facteurs intervenant dans le système électrochimique dont elle
fait partie.
IV- 1.3.2. Les électrodes
a) L’électrode de travail :
L’électrode de travail est celle dont la surface sert de site pour la réaction de transfert
d’électrons, elle est le catalyseur de cette réaction.
Les électrodes de travail sont de nos jours le plus souvent composées de fibres de carbones très fines
(de 8 à 30µm de diamètre) bien qu’elles puissent être conçues dans d’autres matériaux (mercure, or,
platine, iridium). Lorsqu’elles sont en carbone, la surface active de l’électrode est constituée par la
fibre de carbone dans sa partie non isolée.
b) L’électrode de référence :
L’électrode de référence possède un potentiel spécifique et constant. Cette propriété permet de
pouvoir imposer un potentiel précisément défini entre cette électrode et l’électrode de travail afin de
forcer l’oxydation de la molécule étudiée.
Les électrodes de travail les plus utilisées sont celles au calomel saturé, et celles au chlorure
d’argent saturé.
c) L’électrode auxiliaire :
Il s’agit d’une électrode en inox, en platine ou bien en carbone qui assure le passage du
courant. En effet, les électrons libérés au cours la réaction d’oxydoréduction créent un courant entre
l’électrode auxiliaire et l’électrode de travail.
Grâce aux techniques électrochimiques, il est donc possible de détecter et de doser des
molécules oxydables. En effet la réduction ou l’oxydation d’un composé présent en solution sous
l’effet d’une variation contrôlée de la différence de potentiel entre l’électrode de travail et l’électrode
de référence provoquent un flux de courant faradique mesurable et proportionnel à la concentration de
cette molécule. Ce courant est dû à la circulation des électrons entre l’électrode de travail et
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l’électrode auxiliaire. De nombreux composés d’intérêt biologique sont de cette façon détectables tels
que les catécholamines et plus spécifiquement la dopamine.
IV- 1.4. La mesure du courant :
Le courant mesuré est la somme de deux courant distincts : le courant faradique et le courant
capacitif.
IV- 1.4.1. Le courant faradique
Le courant faradique résulte des réactions d’oxydoréduction des éléments à analyser à
l’interface électrode/solution et est donc la composante importante pour l’analyse quantitative des
composés tests. Le courant faradique peut être influencé par les vitesses de différents processus :
-la vitesse de transfert de masse de l’espèce oxydée électroactive du sein de la solution
vers l’électrode (et vice-versa pour une espèce réduite)
-la vitesse de transfert d’électrons à l’interface électrode/solution
-la vitesse des réactions chimiques qui précède ou qui suivent le transfert d’électrons.
D’autre part, il est important de considérer les vitesses relatives de ces différents processus par
rapport à la vitesse à laquelle le système est perturbé expérimentalement (vitesse de balayage de E = f
(t)). Ainsi, le courant i est fonction non seulement du potentiel E, mais également du temps.
IV- 1.4.2. Le courant capacitif
Le courant capacitif est dû à la charge du condensateur représenté par l’interface entre la
couche de surface de l’électrode et la couche de la solution adjacente. Le courant capacitif dépend de
la surface de l’électrode, de la vitesse du changement du potentiel avec le temps, et de la composition
du milieu mais non de la concentration du composé analysé.
IV- 2 Les techniques voltamétriques :
Les méthodes voltamétriques permettent donc d’obtenir des informations concernant les
éléments électroactifs contenus en solution ou dans le tissus testé. Il existe différentes méthodes
utilisant ce principe, elles sont classées en fonction de la forme de la courbe de potentiel appliquée à
l’électrode de travail. Il existe donc des méthodes utilisant des plateaux de potentiels, des pics ou
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pulses, ou impulsions de potentiel ou des rampes de potentiels. Chaque méthode présente des
avantages et des inconvénients qui lui sont propres.
La technique de base est la voltamétrie à balayage linéaire de potentiel (LSV : linear sweep
voltammetry). La voltamétrie cyclique qui en découle (CV : cyclic voltammetry) est basée sur un
balayage linéaire aller-retour du potentiel, permettant ainsi la mesure des courbes i = f(E) pour
l’oxydation et la réduction du même composé. Cette technique permet, en particulier, d’étudier la
rapidité de la réaction redox en fonction du temps de mesure ou encore d’apprécier des phénomènes
très rapides tels que la libération de neurotransmetteurs.
Les techniques à tension pulsée qui permettent d’augmenter le rapport courant
faradique/courant capacitif, et ainsi la sensibilité. En effet, après un changement instantané de
potentiel, la décroissance du courant capacitif a lieu plus rapidement que la décroissance du courant
faradique. En voltamétrie à impulsion différentielle (DPV : differential pulse voltammetry), une
rampe linéaire de potentiel est imposée, comme en LSV, mais une pulsation de faible amplitude, est
imposée pendant un temps de typiquement 50 ms tous les 150 à 200 ms. Le courant est mesuré juste
avant l’application de chaque pulse et juste à la fin de chaque pulse durant une courte période (10-20
ms). Le signal enregistré est la différence de courant entre ces deux mesures en fonction de E
conduisant à une courbe différentiel ayant l’allure d’un pic. (Voir Matériels et méthodes p 44, 45)
La voltamétrie à onde carrée (SWV : square wave voltammetry) est basée sur la combinaison
d’une modulation d’onde carrée d’amplitude avec une rampe en escalier. Le signal mesuré est la
différence entre les courants mesurés à la fin de chaque pulse montant et descendant de l’onde carrée.
Le principal avantage de la SWV, par rapport à la DPV, est qu’elle permet de varier le potentiel à des
vitesses beaucoup plus élevées, et ainsi d’améliorer la sensibilité non seulement par une augmentation
du rapport courant faradique/courant capacitif mais également par la réduction du temps de mesure.
Les techniques de voltamétrie en redissolution anodique avec balayage de potentiel linéaire
(ASV : anodic stripping voltammetry) ou pulsé (DPASV : differential pulse anodic stripping
voltammetry ; SWASV : square wave anodic stripping voltammetry) permettent un accroissement du
courant faradique tout en maintenant le courant capacitif à des valeurs comparables aux autres
techniques. Ceci est obtenu par une mesure effectuée en deux étapes. Durant la première étape, un
potentiel suffisamment négatif est appliqué pour permettre la réduction et la préconcentration en
surface de l’électrode de travail. Cette étape peut durer plusieurs minutes et est effectuée en solution
agitée pour assurer un apport contrôlé des composés tests à la surface de l’électrode. L’agitation est
ensuite arrêtée et après un court temps d’attente, permettant l’élimination de toute convection en
solution, les composés sont reoxydés par balayage linéaire ou pulsé du potentiel vers des valeurs plus
positives.
IV- 3.Rappels historiques
Les techniques voltamétriques sont utilisées depuis une cinquantaine d’année mais c’est en
1973 que Kissinger et ses collaborateurs ont montré qu’il était possible de détecter in vivo des
substances éléctroactives. Un autre pas fut franchi lorsqu’en 1978 Gonon et coll. ont introduit l’usage
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d’électrodes en fibre de carbone. Ceci a engendré une nette amélioration de la reproductibilité des
mesures.
C’est en 1980 qu’ Amstrong, Millar et Kruk ont utilisé des électrodes à fibre de carbone pour
une nouvelle forme de voltamétrie initialement nommée « Voltamétrie cyclique rapide à grande
vitesse » et que l’on nomme aujourd’hui « Voltamétrie cyclique rapide ». Le temps d’acquisition étant
très court, cette technique permet de suivre l’évolution d’une espèce en temps réel.
Cette technique a pu ouvrir la voie a des nombreuses expérimentations, c’est ainsi qu’elle a pu être
appliquée récemment à la détection de DA extracellulaire chez des rats éveillés dans différents
situations expérimentales (Cheer et coll., 2005 ; Michael et coll., 1999 ; Garris et coll., 1997)
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