Jacqueline CAPEAU - Faculté de médecine Saint-Antoine - UPMC

1
CDR Saint Antoine
CENTRE DE RECHERCHE SAINT-ANTOINE Directeur : Jacqueline CAPEAU
Faculté de Médecine et Université Pierre et Marie Curie
site Saint-Antoine, 27 rue de Chaligny 75571 PARIS CEDEX 12
Tel : 01 40 01 13 32 Fax : 01 40 01 13 52 E-mail : capeau@st-antoine.inserm.fr

2
CDR Saint Antoine
Justification du Centre de Recherche mixte Saint-Antoine Inserm/ UPMC
LE CDR SAINT-ANTOINE FONCTIONNE DEJA:
Il représente un potentiel de recherche biomédicale conséquent orienté à la fois vers la
recherche fondamentale et la recherche translationnelle, en interface forte avec les services
cliniques du CHU Saint-Antoine. Ce potentiel se concrétise autour de 15 équipes de recherche
labellisées, 14 équipes ou unités mixtes Inserm/UPMC et une équipe d’accueil UPMC, pour
former un centre de recherche.
Cette situation géographique favorise les échanges entre équipes et la mise en place de
structures communes. L’essentiel des équipes est en effet regroupé dans deux bâtiments (le
bâtiment Kourilsky Inserm et le bâtiment Facultaire UPMC) placés au cœur de l'hôpital Saint-
Antoine et suffisamment proches l’un de l’autre pour permettre une utilisation en commun de
locaux et de plateformes techniques.
Nous avons mis en place un fonctionnement collectif pour de nombreux aspects de la vie
scientifique du site comme la formation, l’animation, les services communs et les plateformes
(imagerie, spectrométrie de masse, laboratoire L3 et animalerie notamment). Une partie de la
gestion financière et la gestion des problèmes techniques liés à la rénovation du bâtiment
Kourilsky qui vient de démarrer est prise en charge de façon collective par les responsables
du futur CDR.
Cette demande est fortement soutenue par les directions des deux organismes de tutelle,
UPMC et Inserm, qui se sont engagées à soutenir ce projet en termes de moyens et de
personnels.
LE CDR SAINT-ANTOINE PERMETTRA D’AMÉLIORER LA COMPÉTITIVITÉ DE SES ÉQUIPES :
Le projet de CDR a déjà permis et va permettre la mise en place de collaborations
scientifiques privilégiées entre ses équipes. Ce projet s’est également traduit par une
amplification des actions d’animation avec, en particulier, le séminaire annuel du CDR dont
les deux premières manifestations ont eu lieu en octobre 2005 et 2006 à Dourdan et dont la
3 ème édition est programmée en octobre prochain.
Le projet de création de CDR a permis d’élaborer une stratégie scientifique sur le site.
Depuis la première demande, le projet s’est recentré sur 3 axes scientifiques, mieux définis,
autour des points forts de nos équipes les plus performantes. Cette restructuration des équipes
et ce recentrage ont conduit à proposer un CDR formé de 15 équipes au lieu de 22. Un
Conseil scientifique extérieur a été créé pour nous aider dans ce travail.
Ce renforcement des liens entre équipes, catalysé par le CDR, va de pair avec une
mutualisation et une gestion commune des ressources humaines et des équipements. Une
telle politique permettra de mieux exploiter les gros équipements déjà présents dans les
équipes, de mieux négocier les achats collectifs, de mettre en concurrence les prestataires de
contrats de maintenance, de financer des activités ou des équipements à l’échelle d’un CDR,
de créer une équipe de gestion administrative et financière, enfin, de mettre en oeuvre une
politique d’attribution et de gestion collective des surfaces de recherche.

3
CDR Saint Antoine
Le CDR permettra de créer de nouvelles structures collectives adaptées à sa taille telles
qu’une cellule de valorisation et d’aide aux appels d’offre et aux contrats internationaux.
Enfin, des actions collectives de formation des doctorants et des post-doctorants
permettront de compléter celles déjà existantes de l’Institut des Formations Doctorales de
l’UPMC. Des initiatives seront également mises en œuvre en direction des personnels de
recherche : IT et IATOS, chercheurs, en vue de favoriser leur formation et leur promotion.
Contours de la demande de CDR
La structure qui est demandée par les acteurs du site est une structure mixte Inserm et
Université.
Le CDR est constitué de 15 équipes. Toutes sont labellisées par le MENESR, 14 sont déjà
labellisées Inserm. Une équipe universitaire est considérée comme émergente et la demande
de labellisation Inserm est envisagée pour le prochain quadriennal dans un an.
Ce dossier a fortement évolué par rapport à la demande de l’an dernier. L’équipe 14 du
dossier présent (EA1638 de NC Gorin) a demandé et vient d’obtenir sa labellisation Inserm
(UMRS832 Douay). Plusieurs équipes se sont structurées de façon à atteindre une meilleure
cohérence scientifique ou du fait de leur taille réduite : les personnels de l’EA3500 de
virologie se sont intégrés dans l’équipe 5 du dossier actuel dirigée par S Chwetzoff et J
Masliah. Deux équipes qui font partie de l’U515 d’Y Le Bouc se sont regroupées dans
l’équipe 2 actuelle. Il a été décidé que deux équipes EA postulantes dans le dossier antérieur
demanderaient d’abord une labellisation Inserm avant d’intégrer les CDR (EA1533 de P
Bouchard et EA2392 de JC Petit). Deux équipes ou chercheurs ont rejoint d’autres projets de
CDR pour des raisons de cohérence thématique : équipe UMRS732 de P Kitabgi en
neurosciences qui va rejoindre deux unités sur le site de la Pitié, l’une des équipes de
l’UMRS538 dirigée par P Verroust, qui rejoint l’UMRS592 de J Sahel sur la thématique
« développement de l’œil ».
Le CDR sera composé de 15 équipes:
Equipe 1 Cécile Martinerie (UMRS515)
"Rôles et mécanismes d'action de NOV/CCN3 dans les processus de
différenciation et de tumorigénèse"
Equipe 2 Yves Le Bouc (UMRS515)
"Système IGF : développement, croissance et vieillissement"
Equipe 3 Martin Holzenberger (UMRS515)
"Physiopathologie expérimentale et moléculaire des IGF et longévité "
Equipe 4 Michèle Maurice, Claude Wolf (UMRS538)
"Epithéliums et trafic membranaire"
Equipe 5 Serge Chwetzoff, Joëlle Masliah (UMRS538 et ED 3500)
"Inflammation et Infections de l’Intestin (I 3 )"
Equipe 6 Azeddine Atfi (UMRS673)
"TGF-β et progression néoplasique"
Equipe 7 Patricia Forgez, Michèle Sabbah (UMRS673)
"Etapes précoces et tardives de la progression tumorale des cellules
épithéliales"

Equipe 8 Annette Larsen, Aimery de Gramont (UMRS673)
"Biologie et Thérapeutiques du Cancer"
Equipe 9 Jacqueline Capeau (UMRS680)
"Pathologie du tissu adipeux et conséquences hépatiques"
Equipe 10 Chantal Housset (UMRS680)
"Pathologies Biliaires, Fibrose et Cancer du Foie"
Equipe 11 Pierre Aucouturier (UMRS712)
"Maladies à prions et système immunitaire"
Equipe 12 Annick Clément (UMRS719)
"Maladies respiratoires chroniques et développement pulmonaire "
Equipe 13 Alex Duval (UMRS762)
"Instabilité des microsatellites et cancers"
Equipe 14 Luc Douay (UMRS832)
"Prolifération et différenciation des cellules souches - Application à la
thérapie cellulaire en hématologie et aux lésions radioinduites "
Equipe 15 Sélim Aractingi (EA4053)
"Cellules souches fœtales"
Le CDR n’est pas organisé en départements.
4
CDR Saint Antoine
Le CDR regroupe 295 personnels de recherche (plus les étudiants en M2):
132 chercheurs et enseignants-chercheurs dont 45 chercheurs EPST, 58 chercheurs
hospitalo-universitaires, 20 hospitaliers et 9 universitaires. Parmi eux 88 sont titulaires d’une
HDR.
99 personnels IT et IATOS dont 48 ingénieurs et 51 techniciens
56 étudiants doctorants et chercheurs post-doctorants : 49 doctorants, 7 postdoctorants
(les étudiants M2 n’ont pas été comptabilisés)
8 personnels autres
Du fait de l’anticipation d’un an par rapport par rapport à l’échéance du quadriennal, les
unités UMRS constituant le centre ne sont réévaluées ni pour leur activité scientifique ni pour
leur composition par les CSS cette année. La création du CDR pour 5 ans permettra leur
évaluation quadriennale l’an prochain. C’est dans le cadre de cette prochaine évaluation que
les deux équipes issues de l’UMRS 538 envisagent de participer à un projet de création d’une
structure de recherche interdisciplinaire.
Principes de fonctionnement du CDR
La réflexion qui a entouré la rédaction du projet du CDR Saint-Antoine a concerné
l’ensemble de la communauté scientifique du site à travers de multiples réunions, des forums
de discussion et une large diffusion sur internet. Le CDR fonctionnera avec un directeur et un
comité de direction (CD). Il sera épaulé par un CCDR (conseil du centre de recherche)
constitué de membres élus et nommés. Jacqueline Capeau a été élue directeur pour le premier
mandat. Le CD également élu est actuellement composé de Claude Carnaud, Chantal Housset,
Yves le Bouc et Françoise Praz. Véronique Soulier a été désignée comme responsable
gestionnaire.

5
CDR Saint Antoine
Les règles de fonctionnement du centre ont été validées par le CCDR. Elles privilégient,
sous la responsabilité du directeur, une direction collégiale au sein du comité directeur
assurant la gestion au quotidien et le suivi de la politique scientifique, du budget, des
ressources humaines, des actions de communication, d’animation, de formation et de
valorisation. Les décisions importantes sont prises par le CCDR dans lequel toutes les équipes
sont représentées ainsi que les différentes catégories de personnels du CDR.
Un conseil scientifique formé de personnalités extérieures a été désigné pour évaluer et
orienter l’activité scientifique du centre (voir annexe 1, statuts du CDR). Sa composition
actuelle est :
• Alain Beaudet, Président-directeur général du Fonds de la Recherche en Santé du
Québec, Montréal (Canada)
• Christian Dittrich, Ludwig Boltzmann Institute for Applied Cancer Research, Vienne
(Autriche)
• Albert Geerts, Faculty of Medicine and Pharmacy, Vrije Universiteit Brussel, Jette
(Belgique)
• Camille Locht U629 Inserm, Institut Pasteur, Lille
• Claude Sardet CNRS UMR5535, Institut de Génétique Moléculaire, Montpellier
• Jean-Paul Thissen, Unité de Diabétologie et de Nutrition, Université Libre de Louvain,
Bruxelles (Belgique)
Une première réunion est prévue fin mai 2007 pour examiner le dossier de CDR et des
équipes qui le constituent avant le CS de l’Inserm.
Objectifs généraux du CDR
Ces objectifs se déclinent dans le cadre d’un partenariat étroit avec les autorités de tutelle et
les autres composantes du site : Inserm, UPMC, Faculté de Médecine, AP-HP
Objectifs scientifiques
Mieux organiser le potentiel de recherche existant
Renforcer la compétitivité des équipes
Optimiser les interactions scientifiques entre équipes, créer une synergie, favoriser les
échanges
Augmenter la qualité de la production scientifique et la visibilité de notre recherche vis-à-vis
de nos partenaires extérieurs publics et privés dont l’Europe.
Renforcer la recherche translationnelle en collaboration avec l’hôpital et les autres
composantes de l’université (site Pitié-Salpétrière, CDR des Cordeliers, UFR des Sciences de
la Vie, de Physique, Chimie, Mathématiques, Informatique)
Attirer des moyens matériels et humains
Aider à l’émergence et à l’attraction de nouvelles équipes.
Diminuer les charges administratives reposant sur les chercheurs
Objectifs de formation et d’animation
Faciliter l’accueil des étudiants et post-doctorants
Favoriser la promotion et la formation de l’ensemble des personnels,
Améliorer l’information et la formation des doctorants et post-doctorants
Renforcer l’animation

6
CDR Saint Antoine
Moyens technologiques et architecturaux pour atteindre ces objectifs
Disposer d’outils performants communs : équipements et services communs
Renforcer les plates-formes technologiques
Faciliter le transfert technologique et le transfert vers l’hôpital
Attirer des start-up
Créer de nouvelles surfaces de recherche et surfaces communes et réhabiliter les surfaces
actuelles
Outils de mutualisation à mettre en place pour atteindre ces objectifs
Améliorer la gestion des ressources et des personnels,
Mettre en commun des moyens,
Mettre en place une gestion commune
Faire des économies d’échelle : marché, équipements, réactifs
Améliorer l’organisation du travail administratif et technique
Mutualiser et échanger les savoir-faire et les réactifs
Dégager du temps pour de nouvelles fonctions : marchés, contrats, valorisation, Europe
Dossier scientifique : principaux axes stratégiques
La recherche s’organise autour de trois axes scientifiques transversaux qui abordent plusieurs
aspects de la recherche translationnelle :
• aspects fondamentaux tels que la biologie cellulaire, la signalisation, la physiologie
animale,
• aspects précliniques comme la génétique médicale, la génomique et la protéomique,
• aspects de physiopathologie, comme la recherche de cibles et de molécules
thérapeutiques, la thérapie cellulaire,
• enfin aspects à proprement parler cliniques tels que la prévalence et l’épidémiologie des
atteintes cliniques, les nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.
Par rapport à la demande précédente, une restructuration importante a été réalisée. Un des
axes thématique (épithéliums, relations hôte-pathogène) a été supprimé. Les équipes qui y
participaient se sont fortement restructurées autour de deux équipes au lieu de 5 (équipes 4 et
5 du dossier actuel) intégrant l’EA 3500 de virologie et recentrant leurs thématiques.
L’EA2392 de bactériologie ne fait pas partie de la demande cette année. Les 3 axes ont été et
vont être renforcés. L’axe 1 cancérologie a été renforcé par la labellisation Inserm de l’équipe
14 (L Douay). L’axe 2, immunité/inflammation et réparation, a intégré les deux équipes issues
de l’U538 et de l’EA3500. L’axe 4 du projet antérieur a été recentré en supprimant la
reproduction et l’endocrinologie. De ce fait l’EA1533 de P Bouchard ne fait plus partie de la
demande. Cet axe sera renforcé dans sa partie développement dans un an par l’intégration de
l’Unité Inserm de S Amsellem lorsque cette équipe arrivera sur la Faculté. Par ailleurs, dans
un souci de cohérence scientifique, les personnels de l’équipe de P Kitabgi (U732), seule
équipe en neurosciences du CDR, vont rejoindre deux unités sur le site de la Pitié et cette
équipe ne fait plus partie de la demande actuelle. Nous avons nommé un conseil scientifique
extérieur qui se réunira avant le CS de l’Inserm pour évaluer ce projet.

1. Axe Cancérologie
7
CDR Saint Antoine
Équipes impliquées:
- Équipe 6 Azeddine Atfi
- Équipe 7 Patricia Forgez, Michèle Sabbah
- Équipe 8 Annette K. Larsen, Aimery de Gramont
- Équipe 10 Chantal Housset
- Équipe 13 Alex Duval
- Équipe 14 Luc Douay
Participent également:
- Équipe 1 Cécile Martinerie
- Équipe 2 Yves Le Bouc
- Équipe 15 Sélim Aractingi
Mots clés : Apoptose, Angiogenèse, Cancer colorectal, Cancer du sein, Carcinome
hépatocellulaire, Chimiothérapie, Facteurs de croissance, Instabilité des microsatellites,
Métastase, Radiothérapie, Récepteurs à dépendance, Réparation de l’ADN, Signalisation
oncogénique.
Introduction
L’hôpital Saint-Antoine, intégré dans le réseau CancerEst, est particulièrement reconnu dans
le domaine des tumeurs colorectales et hépatiques, tant pour son activité de recherche
fondamentale que pour la prise en charge thérapeutique des patients. Avec une incidence de
36600 nouveaux cas par an en France, le cancer colorectal (CCR) est au premier rang des
cancers et représente un véritable problème de santé publique. Son pronostic reste médiocre,
avec 16 000 décès annuels et une survie à 5 ans de 40%. L’identification de critères prédictifs
de réponse à la chimiothérapie est un enjeu considérable dans le traitement des CCR, puisque
près de la moitié des patients récidive ou développe une maladie métastatique qui nécessite
une chimiothérapie dans la majorité des cas. L’hôpital Saint-Antoine, leader dans la mise au
point de nouveaux protocoles cliniques, a ainsi établi l’actuel standard international pour le
traitement adjuvant du CCR. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer de très
mauvais pronostic (le taux de survie à 5 ans est approximativement de 2 à 10%) et représente
le deuxième cancer digestif en terme de fréquence en France (6000 nouveaux cas par an). Il
survient dans plus de 80% des cas sur un foie cirrhotique. Actuellement, les ressources
thérapeutiques pour le CHC sont très limitées. La transplantation hépatique est le meilleur
traitement curatif, mais moins de 5% des patients peuvent en bénéficier. L’hépatectomie
partielle ou le traitement percutané sont des alternatives mais le risque de récidive est très
élevé. La chimio-prévention primaire ou secondaire du CHC est donc considérée comme une
voie de développement thérapeutique prioritaire.
La recherche en cancérologie implique 9 équipes, qui, ensemble, abordent des questions
fondamentales en relation avec les différentes étapes de la tumorigenèse, de l’initiation du
processus de transformation tumorale à l’envahissement métastatique. Certaines équipes
développent également une recherche de transfert en étroite collaboration avec les Services
cliniques impliqués: Hépatologie (Pr R. Poupon), Pôle des Maladies Digestives (Pr O.
Chazouillères), Oncologie Clinique (Pr A. de Gramont et Pr J.-P. Lotz), Gynécologie (Pr S.
Uzan), Dermatologie (Pr C. Frances), Onco-Hématologie Pédiatrique (Pr G. Leverger), le
Service d’Explorations Fonctionnelles Endocriniennes (Pr Y. Le Bouc) et le Centre

8
CDR Saint Antoine
d’Investigation Clinique. Ces recherches concernent des tumeurs solides de différentes
localisations, ainsi que des tumeurs hématologiques, de l’enfant ou de l’adulte.
Différents modèles sont utilisés : prélèvements tumoraux humains, lignées cellulaires ou
modèles animaux. La constitution de tumorothèques sur les sites Saint-Antoine et Trousseau
sous la responsabilité des Pr J.F. Fléjou, chef du Service d’Anatomo-Pathologie de l’hôpital
Saint-Antoine (membre de l'équipe 13), d’une part, et Pr L. Douay, chef du service
d’Hématologie Biologique de l’hôpital Trousseau (responsable de l'équipe 14), d’autre part,
sont des atouts majeurs dans la réalisation des projets de recherche en Cancérologie.
Les projets choisis pour illustrer l'activité de recherche en Cancérologie sont des projets
émergents, associant plusieurs équipes et en relation étroite avec les activités cliniques de
l'hôpital Saint-Antoine.
1- Tumeurs de phénotype MSI : rôle de l’immunité dans le contrôle de l’émergence et de
la prolifération clonale MSI.
Les cancers de phénotype dit MSI (pour MicroSatellite Instability) sont caractérisés par une
instabilité des séquences répétées de type microsatellite (répétitions de motifs de 1 à 6
paires de bases), résultant de l’inactivation du système de réparation des mésappariements de
bases. Ils peuvent être héréditaires ou de survenue sporadique. Ils représentent environ 15%
des cancers colorectaux, gastriques ou de l’endomètre; le spectre clinique de ces tumeurs s’est
récemment étendu à de nouvelles localisations (cancers du pancréas, de la prostate, des voies
urinaires, …). Les modalités de transformation des cancers MSI sont originales car
essentiellement liées à l'accumulation de mutations par insertion/délétion dans des gènes
comportant des répétitions codantes, entraînant un décalage du cadre de lecture et la synthèse
d'une protéine tronquée inactive. L'équipe 13 (A. Duval) a très largement contribué à
démontrer qu'un tel processus est susceptible d’être oncogénique lorsqu’il affecte des gènes
impliqués dans la régulation du cycle et/ou de la prolifération cellulaire, la régulation de
l’apoptose ou les voies de signalisation et de réparation des dommages de l’ADN. Ainsi, le
gène codant le récepteur de type II du TGFß comporte une répétition poly-A10 mutée dans
près de 90% des cancers colorectaux MSI, à la transition adénome-adénocarcinome. Les CCR
MSI se caractérisent également pas un caryotype peu remanié, un pronostic plutôt favorable et
une chimiosensibilité particulière (voir chapitre 3.1).
De nombreuses études ont mis en évidence le caractère très immunogène des cancers MSI et
suggèrent un rôle de l’immunité dans l’émergence et la prolifération clonale MSI. Des
travaux récents de l'équipe 13 ont montré que la survenue de lymphomes non hodgkiniens
(LNH) de phénotype MSI était favorisée dans certains contextes d’immunodépression
clinique (infection par le VIH, immunosuppression iatrogénique au long cours). Le projet se
poursuit par l'analyse des caractéristiques phénotypiques des cancers MSI survenant dans
différents contextes cliniques d’immunosuppression et/ou d’inflammation chronique: SIDA
(LNH, sarcome de Kaposi), greffe d’organe (lymphomes, cancers cutanés), maladies
inflammatoires du tube digestif (MICI) (cancers intestinaux, LNH), polyarthrite rhumatoïde
(lymphomes, myélodysplasies secondaires, leucémies aiguës), sujet âgé (lymphomes), dont la
collecte est en cours. L'intégration de l'équipe 13 au Centre de Recherche est particulièrement
propice à la réalisation de ce projet qui bénéficie des compétences des équipes impliquées
dans l'axe "Immunité/Inflammation/Infection et Réparation Tissulaire". L'équipe 13 a d'ores et
déjà montré que le phénotype MSI était observé dans environ 10% des cas de cancers de
l’intestin survenant chez des patients atteints de MICI (maladie de Crohn ou rectocolite
hémorragique). Ces tumeurs MSI ont des caractéristiques cliniques et biologiques différentes
des CCR MSI sporadiques, notamment une absence de méthylation anormale du promoteur

9
CDR Saint Antoine
du gène MLH1. En revanche, elles présentent des pertes d’expression variables des gènes
MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, rappelant les LNH MSI des sujets immunodéprimés, et dont
les mécanismes moléculaires sont actuellement à l'étude dans l'équipe.
2- Invasion, métastase
Plus de 90 % des décès dus aux cancers résulte de la dissémination métastatique. Ce
processus complexe dépend des propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses (survie,
apoptose,...), de leur interaction avec les cellules stromales et de la capacité du microenvironnement
tumoral de fournir une "niche" pour l’implantation à distance de la tumeur
primitive. Plusieurs équipes étudient les mécanismes fondamentaux de la dissémination
métastatique en analysant dans des modèles cellulaires ou animaux l’influence de certaines
voies de signalisation (récepteurs à dépendance, TGFβ) et/ou des produits de certains gènes
capables d’inhiber (NM23, WISP-2) ou de potentialiser (neurotensine, nétrine) ce processus.
L’influence des récepteurs à dépendance comme les intégrines et les récepteurs de la famille
DCC (Deleted in Colon Cancer), dont UNC5, et leurs ligands respectifs (fibronectine, nétrine)
sur l’invasion et la survie cellulaire est étudiée par l’équipe 7 (C. Gespach et S. Emami). Le
projet consiste à établir le rôle respectif de ces récepteurs et de leur signalisation sur la survie
(apoptose, nécrose, viabilité cellulaire, réparation de l'ADN) et la mobilité cellulaire pendant
l'invasion et le processus métastatique et en réponse à la chimiothérapie ciblant l'intégrité de
l'ADN (5-FU, dérivés du platine et inhibiteurs des topo-isomérases), et/ou la signalisation
oncogénique. Les signalosomes Akt1/ Akt2, NF-ΚB (en collaboration avec S. Attoub), p53
(p63-p73) et Abl (S. Emami) seront tout particulièrement explorés à l’aide d’inhibiteurs
pharmacologiques et interférence ARN.
Le TGF-β (transforming growth factor beta), considéré comme un suppresseur de tumeur
dans les stades précoces de la tumorigenèse, peut également promouvoir la progression
néoplasique dans les stades tardifs en induisant l’invasion cellulaire. L’équipe 6 (A. Atfi) a
montré que Smad2, un composant de la voie de signalisation du TGF-β ainsi que TGIF, un
répresseur majeur de Smad2, jouent un rôle dans la progression maligne induite par le TGF-β.
L’équipe 6 a identifié de nouveaux partenaires moléculaires du TGIF et poursuit la
caractérisation du rôle de ces nouvelles protéines dans la transformation néoplasique.
NM23, suppresseur de métastases dans de nombreuses lignées cellulaires agressives, a une
expression inversement corrélée au mauvais pronostic de nombreuses tumeurs solides
humaines, en particulier, sein, colon, foie et mélanomes. L'équipe 10 (M.-L. Lacombe) a
démontré l’effet suppresseur de métastases dans un modèle animal développant des cancers
hépatiques. Ce modèle de souris doublement transgéniques présente toutes les étapes de la
progression tumorale, de la formation de la tumeur primaire à la dissémination des
métastases. L’invalidation de l’expression de ce gène par interférence ARN induit des
altérations de certaines voies de signalisation et des capacités invasives de lignées
d’hépatomes (collaboration équipes 7 et 10).
WISP-2 (Wnt1-Induced Secreted Protein-2) code une protéine appartenant à la famille des
protéines CCN. L'équipe 7 (M. Sabbah) a montré que l’expression de WISP-2/CCN5 est
augmentée au cours de la différenciation cellulaire et que l’expression des transcrits est
inversement corrélée avec le potentiel invasif de lignées de cancer du sein, comme cela a déjà
été rapporté pour NM23, suggérant l'intervention de mécanismes similaires. NOV/CCN3 l’un
des membres de la famille CCN cloné par l’équipe 1 (C. Martinerie) est impliqué dans la
tumorigenèse corticosurrénalienne; son rôle comme suppresseur potentiel de tumeurs est
étudié par l'équipe 1 en collaboration avec E. Lalli (UMR 6097) et l'équipe 13 (F. Praz).

10
CDR Saint Antoine
L'équipe 7 (P. Forgez) a montré que la neurotensine, un peptide-hormone du système gastrointestinal,
est un facteur potentialisant la croissance et l'agressivité tumorales. Une boucle de
régulation autocrine et paracrine a pu être observée chez l'homme dans les cancers du
poumon, du mésothéliome et du sein. L'expression du récepteur à la neurotensine (NT-1) est
corrélée avec la taille de la tumeur, le nombre de ganglions envahis et la mortalité des
patientes atteintes de cancer du sein intra-canalaire. Les effets de la neurotensine sur la survie,
la prolifération, la mobilité et l'invasion cellulaire sont probablement à l'origine de ces
observations et suggèrent un rôle déterminant de la neurotensine dans la progression tumorale
de certains cancers.
L’angiogenèse tumorale est également impliquée dans le risque d’invasion métastatique de
certaines tumeurs. L’équipe 15 (S. Aractingi) a récemment montré que des progéniteurs
fœtaux peuvent migrer vers la peau et s’y différencier en cellules endothéliales. Le mélanome
et le carcinome mammaire sont des tumeurs fréquentes pendant la grossesse au cours de
laquelle elles présentent une sévérité accrue. L’influence de la grossesse sur l’angiogenèse
tumorale, par l’intermédiaire ou non de cellules fœtales migrant dans la tumeur, pourrait
expliquer leur gravité. Cette équipe a initié un travail sur l’angiogenèse étudiée dans des
tumeurs, chez les femmes et dans des modèles murins pendant la grossesse, en comparant à
des tumeurs appariées survenant en dehors de la gestation; l'analyse de l’évolution
métastatique, pendant et en dehors de la grossesse, représente un objectif majeur de ce projet.
Les objectifs des travaux entrepris visent à identifier les mécanismes, les effecteurs et les
signalisations modulant la formation et l'agressivité des tumeurs par 1) des approches
moléculaires comparatives ("microarray" et protéomique des tissus normaux et tumoraux et
des métastases) 2) l'analyse des conséquences de l'extinction de l’expression des gènes
d'intérêt par interférence ARN sur les processus métastatiques et oncogéniques 3) la recherche
des facteurs régulant ces gènes.
L'étude des mécanismes moléculaires associés aux effets modulateurs de ces protéines sur
l’agressivité tumorale devrait permettre d’identifier de nouveaux signaux et/ou de nouvelles
cibles impliqués dans la dissémination métastatique. Des études précliniques visant à définir
le statut (mutations, délétions, remaniements, niveau d'expression...) de ces différents acteurs
dans des tumeurs humaines à différents stades de la progression néoplasique permettront de
préciser l'impact diagnostique et pronostic de ces anomalies grâce à la tumorothèque de
l'hôpital Saint-Antoine.
3- Thérapie des cancers
3-1. Identification de facteurs prédictifs de réponse des cancers à la chimiothérapie
L'arsenal thérapeutique disponible pour le traitement des patients atteints de CCR s'est
considérablement accru ces dernières années notamment avec l’utilisation de nouveaux
agents alkylants, d'inhibiteurs de topo-isomérases, seuls ou en association. Néanmoins,
seuls certains patients tirent bénéfice de ces traitements qui présentent une toxicité parfois
invalidante et un coût très important pour le système de santé publique, justifiant le
développement de recherches visant à optimiser la prise en charge thérapeutique des patients.
Plusieurs équipes du CDR Saint-Antoine ont une expertise reconnue dans l'étude des agents
capables d'interagir avec l'ADN pour le traitement du CCR, alliant des études fondamentales
des mécanismes d'action des drogues et des réponses cellulaires (équipe 8 et 13, A. Larsen et
F. Praz), des études translationnelles (équipe 13, J.-F. Fléjou et F. Praz) et des études
cliniques pour lesquelles le service d'Oncologie Médicale de l'hôpital Saint-Antoine (équipe
8, A. de Gramont) occupe une place de leader mondial.

11
CDR Saint Antoine
En ce qui concerne le CHC, les ressources thérapeutiques sont bien plus limitées. Toutefois,
les nouvelles thérapies ciblées anti-récepteurs EGFR et IGF-1R pourraient offrir de réelles
perspectives en terme de chimio-prévention primaire ou secondaire du CHC. En particulier,
l’équipe 10 (O Rosmorduc, C Desbois-Mouthon) a récemment montré que le gefitinib, un
inhibiteur spécifique de l’activité tyrosine kinase d’EGFR, inhibe le développement du CHC
dans un modèle de cancérogenèse sur cirrhose induite chez le rat. Cependant, des données
obtenues in vivo et in vitro suggèrent que l’activation de voies de signalisation initiée par
l’IGF-II et relayée par son récepteur IGF-1R pourrait induire une résistance aux anti-EGFR.
Le transfert de cette recherche vers la clinique se fait en collaboration avec le service
d'Hépatologie au sein du pôle Maladies digestives de l'hôpital Saint-Antoine.
Nos projets développés dans le cadre du CCR et du CHC s’organisent selon un continuum
allant de la recherche fondamentale vers la recherche clinique et poursuivent les mêmes
objectifs. Ils se proposent de caractériser les mécanismes d'action de ces nouveaux agents
anti-cancéreux et de rechercher des facteurs cellulaires (génétiques et épigénétiques)
prédictifs de la réponse cellulaire aux molécules d'intérêt. Les observations pré-cliniques
seront ensuite confirmées dans différents modèles animaux. Les aspects fondamentaux et précliniques
pourront également être analysés dans des études cliniques rétrospectives grâce à la
collection de prélèvements fixés en paraffine et des tumeurs congelées regroupées dans la
tumorothèque de l'hôpital Saint-Antoine (sous la responsabilité de J.-F. Fléjou, équipe 13).
Les études en cours dans le Département d'Oncologie Clinique (A. de Gramont, équipe 7)
visant à développer des approches expérimentales permettant d'isoler des cellules tumorales
circulantes sont particulièrement prometteuses dans ce domaine car elles permettent l'accès à
des cellules tumorales en temps réel. L’ensemble de ces travaux devrait permettre d’optimiser
les cinétiques d’administration et les combinaisons de ces différents inhibiteurs dans le
traitement du CCR et du CHC.
3-2. Identification de gènes impliqués dans le phénotype leucémique Malgré une
amélioration régulière des chimiothérapies appliquées au traitement des leucémies aigües
myéloblastiques (LAM) de l’enfant, 40% d’entre eux présenteront une rechute de leur cancer.
Pour améliorer la survie globale de ces patients, l'identification de gènes impliqués dans la
constitution du phénotype leucémique sera entreprise par l’équipe 14 (H. Lapillonne, A.
Auvrignon, J. Landman-Parker and G. Leverger) afin d'isoler (1) de nouveaux marqueurs
pronostiques, (2) les LAM de mauvais pronostic, (3) la valeur prédictive de la quantification
de la maladie résiduelle dans le suivi des patients. Une attention particulière sera portée à
deux gènes, WT1 (Wilms’ Tumor gene) et EVI1 (Ecotropic viral integration site 1) et aux
mécanismes de leur hyperexpression rencontrée respectivement dans 80% et 20% des cas de
LAM de l’enfant. Pour comprendre les mécanismes impliqués, l'équipe utilisera des
techniques de CGH array, et étudiera l’état de méthylation de ces gènes et l’effet de leur
extinction par interférence ARN.
3-3. Thérapie cellulaire: prévention des effets secondaires de la radiothérapie
anticancéreuse par injection localisée de cellules souches mésenchymateuses (CSM)
Chez l'homme, des CSM ont été utilisées avec succès pour des réparations tissulaires,
notamment après brûlures, irradiation accidentelle ou dans des cas d’aplasies médullaires. Les
traitements du cancer rectal chez l’homme par radiothérapie combinée à la chimiothérapie
sont souvent accompagnés d’effets secondaires par atteinte des tissus sains irradiés. L’équipe
14 (M. Lopez, A. Chapel et L. Douay) a démontré, chez le rat, que ces CSM possèdent un
tropisme pour les cryptes de l’intestin grêle caractérisées par le renouvellement constant des
progéniteurs de l’épithélium intestinal. Le projet consiste à valider l’hypothèse selon laquelle
les CSM seraient capables de protéger la muqueuse colorectale contre les effets délétères de la
radiothérapie, en utilisant le modèle de cancer du côlon chimio-induit chez le rat mis au point

12
CDR Saint Antoine
par l’équipe 7 (M.-E. Forgue-Lafitte, S. Emami et C. Gespach), dans lequel l'apparition de
foyers de cryptes aberrantes (ACF) précède le développement d'adénomes et
d'adénocarcinomes sur certains ACF exprimant le marqueur oncofœtal MUC5AC. Le
traitement par CSM lors de la formation des ACF permettra de vérifier : le tropisme de ces
cellules vers les cryptes colorectales et ces lésions ACF, l’impact de ces cellules sur la
formation de ces lésions et leur évolution vers le carcinome et la métastase. Une deuxième
étape consistera à effectuer une irradiation localisée sur des rats ayant développé les tumeurs
colorectales, et de leur injecter des CSM (marquées à la GFP) afin d’évaluer la diminution des
effets secondaires de la radiothérapie et l’efficacité de la chimiothérapie. Le rôle des CSM
médullaires sera exploré au niveau des lésions précancéreuses et carcinomateuses du côlon et
des atteintes inflammatoires de la muqueuse intestinale (modèles animaux de colites /maladie
de Crohn) selon trois directions: 1) la croissance tumorale, la dispersion métastatique et le
tropisme des cellules cancéreuses vers des tissus cibles "spécifiques" (ganglions, poumon,
foie...), 2) les réponses à la radiothérapie et à la chimiothérapie (réparation, impact
thérapeutique et survie des cellules cancéreuses résiduelles), 3) la progression ou la régression
de la réaction inflammatoire.
Le CDR Saint-Antoine possède une expertise reconnue internationalement dans la domaine
de la cancérologie tant en recherche fondamentale (signalisation oncogénique, altérations
génétiques,...) qu’en recherche clinique (chirurgie, oncologie médicale, tumorothèque...),
permettant un transfert optimal des connaissances de la clinique vers la recherche
fondamentale et réciproquement. L'identification de nouvelles cibles moléculaires et la
caractérisation des voies de signalisation impliquées dans la progression tumorale et dans la
réponse aux différents traitements devraient permettre de définir de nouvelles stratégies
thérapeutiques.
2. Axe Immunité/Inflammation/Infection et Réparation Tissulaire
Équipes impliquées:
- Équipe 4 Michèle Maurice, Claude Wolf
- Équipe 5 Serge Chwetzoff, Joëlle Masliah
- Équipe 10 Chantal Housset
- Équipe 11 Pierre Aucouturier
- Equipe 12 Annick Clément
- Equipe 15 Selim Aractingi
Participent également:
- Équipe 3 Martin Holzenberger
- Équipe 9 Jacqueline Capeau
- Équipe 14 Luc Douay
Mots clés : Immunité innée et adaptative, inflammation, cytokines, chimiokines, fibrose,
stress oxydant, régénération, dégénérescence, mucoviscidose, maladies à prion,
lipodystrophies, cirrhose, pathologie respiratoire, épithélium intestinal, infections intestinales,
maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), flore intestinale
Les maladies inflammatoires et infectieuses sont associées à un déséquilibre des voies de
communication et de signalisation réglant le fonctionnement normal des tissus et des cellules.
L’immunité au sens large du terme, recouvre des mécanismes allant de l’inflammation à
l’immunité adaptative, dont la finalité est de préserver l’intégrité des tissus contre les

13
CDR Saint Antoine
dommages d’origine endogène ou exogène, notamment d’origine infectieuse. Ces
mécanismes mettent en jeu un réseau de médiateurs (chimiokines et cytokines) et de
récepteurs, dont les effets sont pro-inflammatoires pour certains, anti-inflammatoires pour
d’autres. C’est de l’équilibre entre ces différents médicateurs que dépend l’issue favorable de
la réponse aux dommages (régénération sans séquelle des tissus) ou défavorable (autoimmunité,
inflammation chronique, fibrose, cancer). Seule une approche intégrative de la
biologie de l’ensemble des cellules impliquées dans ces mécanismes est à même de répondre
aux nombreuses questions non résolues en pathologie. Les équipes impliquées dans l’axe
Immunité/Inflammation/Infection et Réparation Tissulaire travaillent pour l’essentiel sur
des tissus épithéliaux (foie, intestin, poumon, peau) mais aussi le tissu adipeux. Dans tous ces
tissus, les cellules du système immunitaire jouent un rôle majeur dans l’orchestration du
déclenchement et de la régression des processus inflammatoires et infectieux. Tout en
travaillant sur des organes et des pathologies différentes, les équipes impliquées dans cet axe
partagent des hypothèses pathogéniques, des modèles expérimentaux et des outils
technologiques communs. Les collaborations actuelles et futures s’organisent autour des
thèmes suivants :
1 - Immunité/Inflammation/Infection
Constituée d’immunologistes, l’Equipe 11 (P. Aucouturier, C Carnaud) étudie les interactions
entre le système immunitaire et les prions. Cette équipe a été la première à démontrer le rôle
clé des cellules dendritiques dans la propagation des prions. Les objectifs de l’équipe sont de
déterminer la nature des cellules impliquées dans le transport et la réplication des prions à la
phase pré-neurologique de la maladie, le rôle de la protéine prion (PrP) dans les interactions
fonctionnelles entre sous-populations du système immunitaire, et les mécanismes de la
tolérance immunologique aux prions dans le but de développer des approches
immunothérapeutiques. L’équipe 4 (M Maurice, C Wolf) possède une expertise sur le trafic
intracellulaire et a développé des études sur le trafic polarisé de la protéine prion dans les
cellules intestinales qui constituent un apport à cette thématique. l’Equipe 11 interagit avec
l’équipe 15 (S Aractingi) sur la contribution des cellules foetales à la restauration de
l’immunité chez la mère. Les deux équipes ont des techniques communes d’évaluation
fonctionnelle des lymphocytes, et des modèles animaux trangéniques comme des souris
porteuses de TCR dirigés contre des épitopes de classe I et II de l’ovalbumine.
L’inflammation joue un rôle clé dans les lipodystrophies, maladies caractérisées par des
anomalies de répartition du tissu adipeux. L’Equipe 9 (J. Capeau) travaille sur les
lipodystrophies induites par les traitements antirétroviraux de l’infection VIH. Le tissu
adipeux est capable de sécréter en réponse aux molécules anti-rétrovirales des cytokines proinflammatoires
(TNF-α, IL-6, IL-1β). Le rôle délétère de l’IL-6 et de l’IL-1β sur les fonctions
adipocytaires a été montré (M Caron). Une infiltration de macrophages et de cellules
dendritiques est observée dans le tissu adipeux des patients. Les projets portent sur le rôle du
système immunitaire dans la survenue de ces lipodystrophies et de leurs conséquences
hépatiques (JP Bastard). En collaboration avec l’Equipe 11 (P. Aucouturier), il est prévu
d’analyser le profil phénotypique et fonctionnel des cellules immunitaires du tissu adipeux de
sujets infectés par le VIH en comparaison avec des contrôles, des sujets obèses et des patients
porteurs de mutations dans le gène de la lamine A/C. Les études réalisées in vitro visent à
analyser les mécanismes par l’intermédiaire desquels, différentes classes de molécules antirétrovirales
modifient la production de différentes cytokines proinflammatoires et
d’adiponectine.

14
CDR Saint Antoine
Enfin, les équipes 9 (J. Capeau, L Serfaty) et 10 (C. Housset) développent ensemble un projet
sur l’expression des cytokines et chimiokines au cours des stades évolutifs successifs de
stéatose, stéatohépatite, et fibrose hépatique chez les patients ayant une lipodystrophie ou un
syndrome métabolique, par l’étude de biopsies humaines et à l’aide de différents modèles
murins. Les relations entre infection par le virus de l’hépatite C et insulinorésistance sont
également étudiées dans ce contexte.
Le CDR bénéficie de la proximité d’équipes cliniques qui abordent d’autres aspects des
pathologies inflammatoires humaines ou de la composante inflammatoire de pathologies
infectieuses en se concentrant sur le tube digestif. Ainsi l’équipe 5 (S Chwetzoff, J Masliah)
s’intéresse aux voies de signalisation du stress et de l’inflammation impliquées dans différents
types de pathologies intestinales. Dans l’infection à rotavirus, le stress cellulaire induit et ses
conséquences sur le cycle viral sont étudiés. Dans la maladie de Crohn, le rôle de la flore
commensale sur le déclenchement de l’inflammation digestive chronique à travers son
interaction avec les récepteurs TLR des cellules de la muqueuse intestinale fait l’objet de
plusieurs projets qui pourraient être développés en collaboration avec l’équipe 11. Dans les
cancers colorectaux, le rôle des médiateurs lipidiques dans la transition inflammationprolifération-invasion
métastatique pourra être analysé en collaboration avec des équipes de
l’axe « Cancerologie ».
2 - Réparation Tissulaire
L’inflammation et l’immunité conditionnent la régénération des épithéliums qui constitue un
aspect majeur de la réparation tissulaire. Les mécanismes de la régénération épithéliale sont
étudiés par différentes équipes dans le contexte des maladies inflammatoires pulmonaires,
hépatiques, biliaires et intestinales, notamment au cours de la mucoviscidose et des MICI.
L’inflammation chronique est particulièrement cruciale pour la pathologie respiratoire de la
mucoviscidose étudiée par l’Equipe 12 (A. Clément). Les travaux de cette équipe portent sur
la régulation de production de médiateurs pro et anti-inflammatoires, en particulier les
interleukines IL-8, IL-6, IL-10, ainsi que les voies de signalisation impliquées (MAP kinases,
NF-kB), et les conséquences sur l'apoptose des neutrophiles. Les études de l’équipe 10 (C.
Housset) visent à identifier les facteurs responsables de lésions fibrogéniques du foie et des
voies biliaires, parfois sévères, également associées à la mucoviscidose. Ces deux équipes
travaillent ensemble sur différents modèles murins de souris CF. Les atteintes biliaires de la
mucoviscidose et d’autre maladies biliaires de nature inflammatoire, comme celles qui sont
associées aux défauts génétiques du transporteur des phospholipides, MDR3, font également
l’objet de travaux à la fois des équipes 10 et 4 (M. Maurice & C. Wolf). Cette dernière équipe
a pour expertise le trafic membranaire de transporteurs de la famille MDR, en particulier
MDR3, et l’analyse des acides biliaires. Ces travaux font l’objet de nouvelles collaborations
entre les deux équipes, et s’inscrivent dans une activité de transfert importante vers l’hôpital.
Citons pour exemple, le génotypage de MDR3 chez les patients, la spectrométrie de masse
des acides biliaires dans les maladies inflammatoires biliaires chez les patients et dans les
modèles animaux, le dosage des lécithines biliaires dans les déficits du transporteur MDR3.
La réparation tissulaire dépend en grande partie de facteurs de croissance qui interviennent
dans le contrôle de la prolifération des cellules épithéliales. Les équipes qui travaillent sur la
réparation tissulaire du foie (Equipe 10, C. Housset) et du poumon (Equipe 12, A. Clément)
ont un intérêt particulier pour le système des Insulin like growth factor (IGF). Dans le
poumon, ce système joue un rôle dominant dans la ré-épithélialisation de la surface des voies

15
CDR Saint Antoine
respiratoires. L’Equipe 12 a pour objectif d’identifier les mécanismes responsables de la
régulation d’IGF-I, de son récepteur IGF-IR, et de la protéine de liaison IGFBP-2, et de
préciser comment ce système interagit avec les acteurs principaux du cycle cellulaire. Au
cours des maladies chroniques du foie, les mécanismes de régénération et de fibrogenèse
aboutissent à la constitution d’une cirrhose, principal facteur de risque du carcinome
hépatocellulaire. La dérégulation des voies intervenant dans la carcinogenèse se produit dès
les stades précoces de la réparation tissulaire hépatique. C’est le cas de l’IGF-1 qui agit de
plus sur la régénération hépatocellulaire, la survie, la prolifération et l’état de différenciation
des différents types de cellules fibrogéniques du foie. L’équipe 10 a développé plusieurs
modèles de régénération hépatique sans séquelle (post-hépatectomie) et avec fibrose
hépatique (ischémie biliaire, ligature de la voie biliaire, tétrachlorure de carbone,
diéthylnitrosamine) lui permettant d’étudier les voies impliquées dans les deux types de
réponse favorable et défavorable. Ces deux équipes utilisent différents modèles de souris
invalidées pour IGF-IR en collaboration avec l’Equipe 3 (M. Holzenberger).
3 - Contribution des cellules progénitrices à la réparation tissulaire
Les cellules fœtales constituent un contingent de cellules transférées et spontanément tolérées
chez les mères au long cours. Au sein de cette population, il existe des cellules capables
d’induire des réactions immunes mais surtout des cellules souches hématopoiétiques et
mésenchymales. Ces cellules peuvent persister dans des sites maternels sains (niches) comme
le mœlle osseuse et migrer vers des sites maternels lésés afin de participer à la réparation
tissulaire. L’Equipe 15 (S. Aractingi) a précédemment montré dans des modèles murins la
participation de progéniteurs fœtaux à l’angiogénèse accompagnant des dermites
d’hypersensibilité. Cette équipe poursuit l’objectif d’évaluer (a) l’intervention de cellules
fœtales dans des phénomènes de cicatrisation cutanée altérée chez des mères, en collaboration
avec l’Equipe 14 (L. Douay) et l’équipe 3 (M Holzenberger) dans des souris avec un KO
dermique ou épidermique de IGF1-R (b) la fonctionnalité des lymphocytes issus de
progéniteurs fœtaux chez des mères immunodéficientes en s’appuyant sur des croisements
RAG° x souris monoclonales pour un antigène, en collaboration avec l’Equipe 11 (P.
Aucouturier).
L’Equipe 14 (L. Douay) a pour objectif de démontrer l’efficacité thérapeutique des cellules
souches mésenchymateuses humaines (CSM) à l’aide notamment d’un modèle d’irradiation
chez la souris immunotolérante NOD/SCID. Dans ce modèle, les cellules souches
mésenchymateuses migrent majoritairement vers les sites de lésions radio induits (intestin,
peau, moelle osseuse). Le potentiel thérapeutique des cellules souches mésenchymateuses a
été validé au niveau des atteintes de la peau et du système digestif. Les prochains objectifs
sont d’étudier les mécanismes impliqués dans la réparation tissulaire et également dans le rôle
immunosuppresseur des cellules souches mésenchymateuses. Les premiers résultats indiquent
que la régénération tissulaire par les cellules souches mésenchymateuses implique des
facteurs trophiques plutôt qu’une reconstruction tissulaire après irradiation.

3. Axe Développement, Métabolisme et Vieillissement
Equipes impliquées
- Equipe 1 : C. Martinerie
- Equipe 2 : Y. Le Bouc
- Equipe 3 : M. Holzenberger
- Equipe 9 : J. Capeau
16
CDR Saint Antoine
Mots clés
Système IGF (Insulin like growth factor), NOV et gènes de la famille CCN, résistance à
l’insuline, lipodystrophie, laminopathie, développement, croissance, périnatologie,
vieillissement,
Introduction
Cet axe thématique regroupe 4 équipes du Centre de Recherche dont l’activité de recherche
fondamentale, physiopathologique ou clinique intéresse le développement du fœtus, la
croissance, le métabolisme et le vieillissement. Notre recherche concerne les mécanismes
moléculaires, cellulaires, biochimiques, génétiques, épigénétiques, physiologiques ou
pathologiques en cause dans ces processus.
- Une expertise nationale et internationale est reconnue aux équipes du CDR dans ces
domaines de recherche : IGF et longévité ; résistance à l’insuline et complications, tissu
adipeux et lipodystrophies, vieillissement ; pathologies de la croissance staturale du fœtus et
de l’enfant ; anomalie épigénétique et l’aide médicale à la procréation ; rôle physiologique de
NOV ;
- Un lien très fort existe entre la recherche biologique du site et l’activité biomédicale de
différents Services biocliniques, Explorations Fonctionnelles Endocriniennes (Trousseau),
Service d’Hépatologie et de Gastro-Entérologie (Saint-Antoine), Service de Biochimie et
Hormonologie (Tenon). De plus, nous allons mettre en place un réseau de recherche sur les
maladies du tissu adipeux au sein de l’Université Pierre et Marie Curie associant, outre les
équipes du CDR, des groupes Inserm du CDR des Cordeliers (équipes de P Ferre, K Clément
et J Chambaz) et de la Pitié Salpétrière (Unité Inserm UMRS551 de J Chapman) ainsi que des
service cliniques de diabétologie et nutrition.
- L’axe DMV présente des interactions transversales avec l’axe Cancer : système IGF, KO
IGF-1R, oestrogènes, neurotensine, Nov notamment au sujet du cancer du colon, du sein, du
foie, des gliomes et des tumeurs pédiatriques et l’axe Immunité/Inflammation/Infection et
Réparation- : système IGF, chimiokines, cytokines, notamment en ce qui concerne les
pathologies du foie et du tissu adipeux.
1- Développement et croissance
L’implication du récepteur des IGF de type 1 dans le développement et la croissance est
étudiée par l’équipe 3 (M. Holzenberger) qui a développé des modèles murins d’inactivation
conditionnelle Cre-lox d’IGF-1R. Selon les résultats de cette équipe, l’IGF-1R serait plus
particulièrement impliqué dans le développement des cellules somatotropes au niveau

17
CDR Saint Antoine
hypothalamique, notamment en période périnatale. Ainsi, une diminution de la signalisation
IGF spécifiquement au niveau hypothalamique au cours du développement périnatal
produirait peu après la naissance une déficience en hormone de croissance qui persiste chez
l’adulte. Ce manque persistant de tonus somatotrope retarde ensuite la croissance postnatale et
entraîne des altérations du métabolisme énergétique, mais se répercute également sur les
mécanismes de mortalité chez les souris âgées. L’équipe 3 s’intéresse maintenant aux
mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette régulation neuroendocrinienne
ainsi qu’aux liens entre ce phénotype et des facteurs environnementaux, tels que la nutrition
en phase péri- et postnatale.
Le rôle de NOV/CCN3 (un gène de la famille CCN) est encore mal connu. Or le SNC est un
site majeur de son expression. Des données récentes montrent notamment que NOV serait un
élément important du développement du cervelet, compte-tenu de son expression spécifique
dans les cellules de Purkinje et de son action sur le contrôle de la prolifération et de la
migration des neurones granulaires. Les objectifs de l’équipe 1 (C. Martinerie, M. Laurent)
concerneront l’étude de la fonction de NOV et des mécanismes de son action dans ce tissu,
dans un modèle murin d’inactivation conditionnelle qui est en cours de développement et dont
le phénotype sera réalisé en collaboration avec l’équipe 3 et le laboratoire de J Mariani,
UMR7102
Les travaux des équipes 1, 2 et 3 portent sur les anomalies de croissance staturo-pondérale
fœtale et périnatale et recherchent les anomalies génétiques et épigénétiques (notamment de
l’empreinte parentale) dans les retards de croissance intra-utérins (RCIU, encore appelés
« Small for Gestational Age »). Ces études sont plus particulièrement centrées sur les
paramètres du système IGF par l’équipe 2 (Y. Le Bouc). Des anomalies génétiques et
épigénétiques notamment de la région 11p15 (Centre d’empreinte ICR1, IGF-II, H19,
KCNQ1OT1) sont caractérisées dans les syndromes de croissance excessive tels que le
syndrome de Beckwith-Wiedmann. A l’inverse dans des tableaux cliniques inverses de RCIU,
tels que le syndrome de Silver Russell, des modifications épigénétiques en miroir de la région
11p15 ont été décrites comme cause majeure de cette pathologie.
Les données des modèles murins d’invalidation du récepteur des IGF de type 1 ou de
transgénèse d’IGFBP-1 (Equipe 3, M. Holzenberger) seront d’un grand apport dans l’analyse
des phénotypes cliniques et biologiques chez les enfants RCIU. En effet, ces dernières années
plusieurs mutations d’IGF-1R ont été découverts chez des enfants, et les souris knock-down
développées par l’équipe modélisent certains des retards de croissance observés chez
l’homme.
Certains travaux de l’équipe 2 portent sur l’association éventuelle de l’assistance médicale à
la procréation aux pathologies de l’empreinte parentale. En effet, l’étude des syndromes de
croissance excessive, réalisée par cette équipe (C. Gicquel, Y. Le Bouc) a permis de montrer
grâce à l’analyse d’une grande cohorte de patients avec syndrome de Wiedemann-Beckwith
(SWB) que la prévalence des procédures d’assistance médicale à la procréation (AMP) est
plus élevée (de 3 à 4 fois) dans la population de patients SWB que dans la population
générale. Il s’agit d’une seule et même anomalie épigénétique (déméthylation du gène
maternel KCNQ1OT) suggérant que l’AMP empêche le maintien des marques de méthylation
des gènes maternels dans les jours suivants la fécondation. On sait en effet l’importance de
ces périodes (fin de différenciation ovarienne et phase préimplantatoire) dans les mécanismes
de l’empreinte parentale. Il apparaît dès lors très important d’évaluer de manière précise si
l’AMP comporte un risque d’anomalie épigénétique des régions soumises à empreinte et si
oui, de déterminer si certaines procédures d’AMP ou de stimulation ovarienne sont

18
CDR Saint Antoine
spécifiquement associées à ce risque. D’autres régions soumises à l’empreinte parentale
seront systématiquement analysées, pour caractériser les mécanismes moléculaires impliqués
(méthylation, acétylation, code histone). Un PHRC (coordonateurs : Y Le Bouc et S.
Rossignol) va débuter. Des retards de croissance intra-utérin induits par des modifications
épigénétiques seront également recherchés.
2- Résistance à l’insuline et pathologie du tissu adipeux
Un ensemble de travaux concerne l’étude des anomalies de répartition du tissu adipeux ou
lipodystrophies associées à des troubles métaboliques et à une résistance à l’insuline.
Ces études de recherche translationnelle partent des patients avec des approches génétiques et
cliniques, utilisent des modèles cellulaires et animaux et aboutissent à la mise en place de
protocoles de recherche clinique en particulier thérapeutique.
Le rôle des protéines mutées dans le syndrome de diabète lipoatrophique (ou syndrome de
Beradinelli-Seip), la seipine et l’enzyme acyl transférase impliquée dans la synthèse de
l’acide phosphatidique et des triglycérides, AGPAT2 est étudié par l’équipe 9 (J. Magre) en
collaboration avec le CEPH (M. Lathrop) ce qui a permis de créer le modèle de souris
transgénique KO pour la seipine.
Un ensemble de travaux porte sur les lipodystrophies partielles génétiques associées à une
résistance sévère à l’insuline familiale, ou syndrome de Dunnigan (C Vigouroux). Des
mutations hétérozygotes du gène de la lamine A/C ont été mises en évidence. Ces mutations
induisent des phénotypes de vieillissement accéléré (voir ci-dessous). Les études concernent
le rôle de la lamine A/C dans la différenciation adipocytaire de cellules souches (collaboration
C Dani, CNRS, Nice) et les anomalies induites par certaines mutations
La survenue de syndromes lipodystrophiques avec résistance à l’insuline chez les patients
infectés par le VIH ont conduit à démontrer l’effet des molécules antirétrovirales, inhibiteurs
de protéase et analogues nucléosidiques, sur les cellules adipocytaires en culture. Ces
molécules sont capables, à des degrés divers, d’induire des anomalies de différentiation, une
résistance à l’insuline, une dysfonction de la mitochondrie et un état de stress oxydant
aboutissant à une sécrétion inappropriée de cytokines pro-inflammatoires et d’adipokines (M
Caron). Des anomalies touchant ces différentes fonctions sont également présentes dans le
tissu adipeux lipoatrophique des patients. Ces résultats permettent de comprendre la
physiopathologie des lipodystrophies. Le traitement anti-rétroviral induit aussi un risque
cardio-vasculaire accru et un risque de lésions hépatiques de stéatose et de steatohépatite
étudié en collaboration entre l’équipe 9 et 10 (J. Capeau, L. Serfaty, C. Housset). Les études
sont poursuivies, en particulier au niveau clinique, par la mise en place de protocoles de
recherche thérapeutique portant sur l’effet de nouvelles molécules thérapeutiques : effet des
thiazolidinediones sur la lipodystrophie et sur la stéatohépatite, effet des sartans sur la
lipodystrophie et le risque cardio-vasculaire, effet de l’uridine sur la toxicité mitochondriale.
Les anomalies de croissance fœtale touchant le développement du tissu adipeux sont associées
à une insulinorésistance (M. Holzenberger, I. Netchine, Y. le Bouc). Celle-ci est d’autant plus
importante à prendre en considération que l’on connaît le lien entre ces anomalies fœtales et
leurs conséquences métaboliques et cardiovasculaires à l’âge adulte. La encore, les modèles
animaux disponibles sur le site peuvent être source de réflexion par rapport aux pathologies
humaines explorées tant pendant la période pédiatrique (retards staturaux, I.Netchine, S
Cabrol, Y. le Bouc) qu’à l’état adulte (insulinorésistance, équipe 9, J. Capeau)

3- Vieillissement et stress oxydant
19
CDR Saint Antoine
Le rôle de la signalisation de l’IGF-1 dans les processus de vieillissement a été démontré de
façon remarquable par l’étude des souris hétérozygotes invalidées pour le récepteur IGF de type
1, qui présentent une durée de vie prolongée. Cette longévité semble être la conséquence d’une
meilleure résistance au stress oxydant, et l’équipe de M. Holzenberger continue d’étudier les
liens entre IGF et résistance au stress oxydant par une étude sur des cellules humaines obtenues à
partir de patients présentant des mutations des gènes d’IGF-1R et de IGF-I. Les études sur le rôle
de l’IGF-1R dans la régulation de la longévité seront poursuivies également grâce à des modèles
murins d’inactivation conditionnelle et tissu spécifique basés sur le système Cre-lox. Le rôle
d’IGF-1R dans le cerveau sera évalué quant à la régulation de la longévité, car il semble selon
des résultats chez le vers C. élégans et selon les résultats préliminaires de l’équipe 3, que la
durée de vie pourrait être sous contrôle neuroendocrinien, indépendamment d’un contrôle
cellulaire autonome. Pour cela, ont été établis des modèles KO hétérozygote du récepteur IGF
spécifiquement dans le SNC, et des études sont actuellement en cours pour évaluer le
retentissement physiopathologique en relation avec le vieillissement (équipe 3, M.
Holzenberger). Cette équipe a aussi évalué un modèle transgénique surexprimant un inhibiteur
naturel d’IGF (l’IGFBP-1, protéine de liaison spécifique des IGF, capable de séquestrer l’IGF-I),
qui est approprié pour explorer les possibilités de la modulation pharmacologique de la
régulation de la durée de vie.
Dans le cadre des maladies dues à des mutations du gène de la lamine A/C, certaines
mutations donnent des syndromes de vieillissement accéléré (progéria) suggérant que cette
protéine joue un rôle important dans le vieillissement tissulaire. Les études sur les patients
présentant des laminopathies sont effectuées de façon complémentaire au niveau génétique,
cellulaire et clinique (équipe 9, C. Vigouroux). Les mécanismes en cause dans le
vieillissement sont étudiés dans les cellules de patients. Les résultats montrent que
l’accumulation de prélamine (résultant de la présence de différentes mutations du gène de la
lamine A/C) induit un stress oxydant et une sénescence prématurée des cellules. Par ailleurs
les travaux réalisés par l’équipe 9 sur les complications des traitements anti-rétroviraux de
l’infection par le VIH (M Caron, J.P. Bastard) montrent que certaines molécules
thérapeutiques sont capables d’induire une accumulation de prélamine, un stress oxydant et
des dysfonctions mitochondriales entraînant un vieillissement accéléré des cellules et des
tissus des patients infectés par le VIH.
Modalités de fonctionnement du CDR
Statuts et structures
Le texte des statuts du CDR a été discuté au CCDR et approuvé le 9 mars 2007 (voir annexe).
Budget mutualisé et dépenses regroupées
La gestion commune du CDR concernera le budget mutualisé du CDR, d’une part, et une
gestion commune de certaines dépenses négociées en commun par le CDR, mais réglées sur
les crédits de fonctionnement de chaque équipe, d’autre part. La cellule de gestion sera
également chargée de négocier des offres commerciales avec les principaux fournisseurs de
réactifs et consommables ainsi que de la négociation des achats, des contrats de maintenance

20
CDR Saint Antoine
et des appels d’offre des équipements communs. La cellule administrative et financière du
CDR, placée sous la responsabilité de Véronique Soulier, va accueillir une secrétaire d’unité
Christine Bove, qui souhaite rejoindre le CDR pour s’occuper de cette cellule de gestion.
Le budget mutualisé sera constitué d’une part du prélèvement d'un pourcentage (évalué à
20%) des dotations récurrentes (Inserm + UPMC) des équipes affiliées au CDR. D’autre part,
il est constitué des budgets obtenus par le CDR dans le cadre de demandes spécifiques auprès
des autorités de tutelle du CDR ou à l’occasion d’appels d’offre institutionnels, associatifs,
industriels...
Le budget récurrent du CDR (INSERM et Université) est estimé à 1 550 000 euros pour
l’année 2008. En prélevant 20 % de ce budget pour la mutualisation, nous obtiendrons un
montant disponible d’environ 310 000 euros. L’utilisation du budget mutualisé que nous
prévoyons pour la première année correspond à :
1°) Mutualisation destinée à l’IFR soit 3,5 % du budget initial : Soit ~ 54 000 euros
2°) Règlement des contrats d’entretien des équipements mutualisés
par les Unités : Soit ~ 80 000 euros
3°) Animation scientifique :
• Journée Scientifique des doctorants
• Colloque Annuel du CDR
•Déplacement et frais des intervenants pour les Séminaires
des « Lundis de St Antoine »
• Frais de missions des experts du Conseil Scientifique du CDR Soit ~ 20 000 euros
4°) Renouvellement des équipements mutualisés (jouvence)
hors plateforme et éventuellement l’entretien ponctuel d’appareils
collectifs. Soit ~ 80 000 euros
5°) Frais de fonctionnement du Service Administratif du CDR Soit ~ 10 000 euros
6°) Politique Scientifique du CDR Soit ~ 130 000 euros
• Soutien aux équipes émergentes : appel d’offre, pour une aide
pour des projets émergents en interne destinée à valoriser des
projets d’interface ou collaboratifs, une transversalité et
mobilité des équipes.
• Accueil de nouvelles équipes : ce soutien servira à promouvoir
l’accueil d’équipes visant à renforcer la politique scientifique
du centre.
• Politique scientifique incitative des 3 axes thématiques du
Centre.
Soit un Total général de ~374 000 euros
Les dépenses regroupées concerneront les services et les services communs et seront
prélevées sur les crédits de chaque équipe au prorata de l'utilisation de ces services. En
particulier, ce type de gestion englobe la plus grande partie de ce qui est géré depuis plusieurs
années pour les unités Inserm présentes sur le site Saint-Antoine sous le nom de "centre de
dépenses regroupées". Ces dépenses concernent en particulier les frais d’animalerie.
Mutualisation des outils et des compétences
Le CDR va mettre en place un site Web dans lequel sera affiché un tableau permettant de
connaître les compétences des personnels du centre. Un site de dialogue permettra à tout
personnel du centre de s’enquérir de la disponibilité d’un outil ou d’une compétence
spécifique.

21
CDR Saint Antoine
Accueil de nouvelles équipes
La création de nouvelles surfaces de recherche et la libération des surfaces occupées par
l’unité 592 (J. Sahel) et l’unité 732 (P Kitabgi) vont nous permettre d’accueillir de nouvelles
équipes. Pour les équipes qui souhaitent nous rejoindre, la procédure sera définie : audition
par le CCDR, avis du conseil scientifique, décision prise par le CCDR
Pour recruter des équipes dans les axes scientifiques définis du CDR, nous aurons une
politique d’appel d’offre : définition des souhaits et des besoins par le CCDR, montage de
l’appel d’offre avec le conseil scientifique et avis sur les équipes candidates, sélection
définitive des équipes par le CCDR.
Evolution interne des équipes
Le conseil scientifique aide à l’évaluation des équipes du CDR. Il sera réuni au printemps
2007, pour auditionner toutes les équipes et donner un avis scientifique et stratégique. Le
CCDR aura pour tâche de proposer le renouvellement des équipes du CDR en prenant en
compte les avis du CS.
Si l’évaluation du CDR par l’Inserm et le MENESR conduit à faire des propositions de noncréation
de certaines équipes, le Directeur du CDR, après avis du CCDR, décidera du
maintien ou non de l’équipe dans le CDR. Si leur maintien est décidé, les équipes auront un
an pour redéposer un dossier. Si, à ce terme, l’équipe n’est pas recréée, soit elle quitte le CDR
soit son personnel rejoint d’autres équipes du CDR.
Pour la suite, le CS sera réuni tous les deux ans pour donner son avis sur les équipes et
proposer des modifications, restructurations et fermetures. Le CCDR en fonction de cet avis
proposera des modifications et suivra l’évolution de ces équipes pour l’examen quadriennal
suivant.
Services communs et plateformes technologiques du CDR et de l’IFR
Les équipes du futur CDR bénéficient pour le développement de leurs projets de recherche de
services communs gérés en propre et de plates-formes technologiques gérées au niveau de
l'IFR65 dont certaines sont elles-mêmes incluses dans des réseaux de plates-formes trans-IFR
et trans-UFR.
Positionnement des PF et SC
L’IFR 65 et le CDR travaillent en concertation étroite. L’IFR continuera à assurer le
développement de ses plates-formes avec une évolution progressive vers une organisation en
CDR sur les trois sites concernés à terme par la création d’un CDR (Quinze-Vingt, Tenon et
Saint Antoine). Les SC seront progressivement transférés vers les CDR lors de leur mise en
place en veillant à ce que chaque CDR ait accès aux équipements collectifs dont il a besoin
(ex : animalerie).
Sont définies comme plate-formes, les entités dotées d'un ensemble de gros équipements,
disposant d’un personnel technique spécifique, ayant une activité de développement
technologique et de formation et offrant des services technologiques tournés en partie sur
l’extérieur. Sont définis comme services communs des installations techniques mises à la
disposition de la communauté scientifique du CDR et qui peuvent fournir des prestations à
d’autres utilisateurs. Sont actuellement identifiés comme SC du CDR Saint Antoine
l’animalerie et le L3.
Services communs

22
CDR Saint Antoine
L’animalerie présente sur le Bâtiment Kourilsky au 7 ème et 8 ème étages fonctionne en service
commun. Une réhabilitation totale de ses locaux est prévue avec installation au sous-sol du
bâtiment Kourilsky et zone EOPS au 7 ème étage.
Le laboratoire L3 installé au 7 ème étage du bâtiment Kourilsky a été mis en conformité par
l’Inserm pour une utilisation pour les prions et pour les adénovirus.
Un laboratoire L2 doit être installé au 13 ème étage de la Faculté.
Descriptif des plate-formes technologiques
Plate-forme spectrométrie de masse et protéomique (PF-SM)
Les équipements disponibles sont placés sous la responsabilité du réseau Physique-Chimie-
Biologie-Médecine (PCBM) de l’UPMC dirigé par G Chassaing et G Trugnan, qui regroupe
notamment l’ensemble des IFR de l’UPMC.
L’équipement du site Saint-Antoine est centré sur les petites molécules en particulier les
lipides, les médicaments et les peptides avec :
- deux GCMS consacrés aux lipides
- un micro-LC-MS-MS dédié à la lipidomique (acides biliaires, phospholipides, eicosanoides)
- un Maldi–tof de «paillasse » dédié à la protéomique (peptides et petites protéines)
Plate-forme Imagerie cellulaire et tissulaire (PF-I) et Cytométrie de flux
Cette plate-forme est également une PF multisite placée sous la responsabilité de l’IFR 65
(responsable G Trugnan). Elle fait partie d’un réseau de PF d’imagerie de l’UPMC est
équipée de :
- huit microscopes à fluorescence conventionnels avec un système d’imagerie calcique, des
systèmes d’analyse et d’édition d’images associés, un analyseur d’images
- deux vidéo-microscopes conventionnels dont un plus spécifiquement dédié à des
expériences de biophysique membranaire
- deux microscopes à flurorescence confocaux sur le site Tenon dont un possédant un laser
biphotonique. L’acquisition d’un microscope confocal 4D, à implanter à Saint Antoine, est
prévue en 2007.
- un microscope électronique sur le site Tenon.
- un cytomètre de flux acquis fin 2006 et un cytomètre de flux dédié aux études sur les
prions.
Plate-forme d’imagerie et d’exploration fonctionnelle du petit animal
L’IFR65 propose également aux équipes du CDR une plate-forme d’imagerie non-invasive du
petit animal qui comprend une imagerie moléculaire positonique (TEP) petit animal et des
appareillages associés localisés à Tenon dans des locaux dédiés comprenant une zone
contrôlée permettant l’accueil des animaux en cours d’exploration.
Les équipes du CDR disposent d'une station de morphologie et d'anatomo-pathologie du petit
animal placée. L’IFR65 vient dans ce cadre de se doter d’un microdissecteur laser Palm sur le
site Saint-Antoine. L’IFR dispose par ailleurs d’une expertise et de plusieurs équipements
permettant l’exploration phénotypique du petit animal. Il s’agit notamment d’une station
d’explorations néphro-vasculaire, de système d’études comportementales, d’un plateau de
microdosages hormonaux et biochimiques à orientation endocrino-métabolique,
d’explorations pulmonaires. L’ensemble des activités dans ce secteur s’insère dans le réseau
de phénotypage du petit animal de l’UPMC créé avec le soutien du CPER (Contrat de Plan
Etat Région). Cette plate-forme est actuellement en cours de constitution.

Locaux
23
CDR Saint Antoine
Les équipes du CDR sont localisées sur le site Saint-Antoine soit dans le bâtiment facultaire
soit dans le bâtiment Kourilsky.
Faculté de médecine
Soit 2680 m 2 actuels en surface de recherche et locaux de services communs et 150 m 2 qui
doivent être réhabilités.
Bâtiment Kourilsky :
Soit 3017 m 2 de surface de recherche et communes (animalerie, bibliothèque, salles de
réunion, cafétéria).
Pour ces deux bâtiments, le total est de 5847 m 2 surface de recherche et services communs
Animation scientifique et site Web
Le CDR a décidé de créer un comité de l’animation scientifique (CAS) qui a pour fonctions:
l’animation scientifique du CDR, l’information et la formation des nouveaux étudiants.
Son travail se fait selon 3 axes déjà fonctionnels :
- l’accueil des étudiants et des jeunes doctorants et la journée annuelle des doctorants et postdoctorants
- l’organisation du séminaire annuel (Dourdan)
- la planification des séminaires hebdomadaires « les Lundis de Saint-Antoine »
Le CDR a mis en place un site Web (sous la responsabilité d’O Lascols) qui permet
d’annoncer toutes les manifestations du CDR, de recenser les outils disponibles et les
compétences des personnels du CDR.
Formation des doctorants, post-doctorants et personnels
Implication des personnels du CDR dans la formation à et par la recherche
Les chercheurs et enseignants-chercheurs du CDR sont directement responsables de plusieurs
modules de master M1 et M2 de l’Université Pierre et Marie Curie :
Responsabilités dUE de M1
J Capeau : UE signalisation normale et pathologique FPMC
A Clement, P Le Rouzic : UE Homéostasie du système circulatoire, échanges gazeux,
appareil respiratoire, M1 Biologie Intégrative et Physiologie (BIP), UMPC
C Housset : UE Physiopathologie hépatique FPMC
JC Nicolas : UE Virologie-Bactériologie-Parasitologie FPMC
JC Nicolas : UE Microbiologie moléculaire et cellulaire, mention Biologie moléculaire et
cellulaire (BMC), UPMC
G Trugnan : UE Géopolitique de la cellule, Faculté Pierre et Marie Curie (FPMC)
Responsabilités d’UE de M2
J Capeau : UE Physiopathologie des maladies métaboliques, mention BIP, spécialité Nutrition
A Clément : UE Physiologie et physiopathologie respiratoire, mention BIP, spécialité
Physiologie et Physiopathologie
A Garbarg-Chenon : UE virologie, mention BMC, spécialité microbiologie

24
CDR Saint Antoine
C Housset : UE Physiopathologie hépatique, mention BIP, spécialité Physiologie et
Physiopathologie
G Trugnan et JP Grill : UE Microflore et tube digestif, Mention BIP, spécialité Nutrition,
UPMC
Responsabilités d’écoles doctorales
G Trugnan dirige l’ED Interbio
J Capeau fait partie du conseil de l’ED Physiologie et Physiopathologie
Accueil et formation des doctorants
La formation des doctorants et des post-doctorants impliquera des actions complémentaires de
celles mise en place par la Maison des Ecoles Doctorales de l’UPMC qui a une politique
dynamique et ambitieuse de formation des étudiants, politique à laquelle participent
activement les personnels du CDR.
Une journée d’accueil annuelle des nouveaux étudiants et de présentation de leur résultats est
organisée « la journée des doctorants « en mai. La présentation des travaux des doctorants est
organisée de façon mensuelle lors des séminaires hebdomadaires du lundi dans la séance « les
doctorants vous parlent » (deux doctorants par séance). Il leur sera proposé la mise en place
d’un Club des doctorants et post-doctorants qui pourraient organiser des cycles de
présentations, type "journal club" et/ou "data club".
Formation des personnels de recherche
Le CDR va renforcer les actions de formation permanente pour les personnels de recherche et
valoriser les acquis professionnels. Il participe également aux actions de formation
permanente en particulier au niveau de ses PF.
Valorisation, transfert de technologie
La valorisation s’entend dès lors qu’il y a une propriété industrielle ou un protocole clinique
sous promotion publique. Le CDR a pour mission :
1) d’identifier les projets à fort potentiel de valorisation industrielle pouvant faire l’objet de
dépôts de brevets, voire de création de structures de biotechnologies auxquelles pourraient
participer les chercheurs et de les accompagner dans les démarches auprès d’"Inserm
Transfert". Plusieurs équipes du CDR ont des projets de valorisation en cours avec prise de
brevets.
2) de favoriser la valorisation clinique des recherches d’amont en créant des points de
rencontre avec les services hospitaliers et d’orienter les équipes vers le Comité d’Orientation
Stratégique et de Suivi des Essais Cliniques (COSSEC) de l’Inserm pour la mise en œuvre de
protocoles cliniques.
L’implication des équipes Inserm dans les Programmes Hospitaliers de Recherche Clinique
(PHRC) est déjà effective pour plusieurs équipes et sera encouragée en concertation étroite
avec la structure URC-Est coordonnée par T Simon. Les chercheurs seront incités à postuler
pour des contrats d’interface APHP/Inserm ou Université/Inserm.

25
CDR Saint Antoine
La valorisation au niveau européen dans le cadre des PCRDT sera encouragée grâce à la
participation de plusieurs chercheurs du CDR à des réseaux européens avec l’aide de la
cellule Inserm.
Le CDR souhaite recruter un personnel dédié à la prise en charge de la valorisation et l’aide
au montage des contrats européens. Dans ce but, une cellule d’expertise composée en outre de
représentants de chaque axe thématique sera créée.