Morphine

DOULEUR NOCICEPTIVEPrincipes thérapeutiques

Douleur nociceptiveTraitement symptomatiqueLES PALIERS DE L’OMSHIERARCHIE ANTALGIQUE• PALIER I (antalgiques non opioïdes) :Paracétamol - AINS - Aspirine• PALIER II (opioïdes faibles) : codéine,dextropropoxyphène, dihydrocodéine,tramadol, opium• PALIER III (opioïdes forts) chef de file : lamorphine

LIMITES DES PALIERS DEL’OMS• Les paliers de l’OMS ne concernent que lavoie orale• Place des voies transdermique, parentérale,péri-médullaire, ICV ?• Un antalgique de palier I, comme les AINS,peut être plus efficace qu’un antalgique depalier II• Avant de passer au palier supérieur, il fautfaire une bonne évaluation de la douleur :– Mécanisme nociceptif ou neuropathique– Type de pathologie (ex : type de cancer ?Localisations métastatiques ?)– Importance des facteurs psychologiques intriqués.

CHOIX D’UN TRAITEMENTANTALGIQUE• En fonction de l’intensité douloureuse• Diagnostic de la maladie• Mécanisme physio-pathologique : nociceptif ouneuropathique• Profil évolutif des douleurs : continues ouintermittentes, quotidiennes ou non• Traitements associés : interférences possibles• Traitements antalgiques antérieurs : observance,mode de prise, efficacité, tolérance• Antécédents médicaux : contre-indication à unantalgique ?• Décision thérapeutique : traitement étiologique curatifenvisagé ?

OPIOÏDES FORTSLes opioïdes agonistes (1)• MORPHINE :• chlorhydrate de morphine : solution buvable,solution injectable• sulfate de morphine per os : formes LI,formes LP

OPIOÏDES FORTSLes opioïdes agonistes (2)•FENTANYL :– Fentanyl injectable (Fentanyl® IV)– Fentanyl transdermique (Durogésic®)– Fentanyl transmuqueux (citrate : Actiq®)

OPIOÏDES FORTSLes opioïdes agonistes (3)• HYDROMORPHONE : Sophidone®• OXYCODONE : Eubine ® (suppositoires à 20mg), Oxycontin LP®, Oxynorm®• PETHIDINE Renaudin®• METHADONE : pas l ’AMM pour l ’analgésie

OPIOÏDES FORTSLes agonistes partielsantagonistes• BUPRENORPHINE (Temgésic®)• NALBUPHINE (Nubain®)

OPIOÏDES FORTSLes antagonistes• NALOXONE (Narcan®)• NALORPHINE (Nalorphine®)

LA MORPHINE ORALESulfate de morphine• FORMES LI• Sévrédol ®• Actiskénan ®• Ampoules buvables (10 - 20 mg/10 ml)• FORMES LP• Moscontin®• Skénan LP®• Kapanol®

LA MORPHINE• Biodisponibilité de 20 à 40%• Pic plasmatique : 30 à 60 min• Métabolisme hépatique :– glucurono-conjugaison +++• en morphine 3 G (inactive)• et morphine 6 G (plus active que la morphine)– Déméthylation• En normorphine (active)• Demi-vie plasmatique de 2 à 6h• Elimination rénaleLE REIN EST LE FACTEUR LIMITANT PRINCIPAL

MORPHINE A LIBERATIONIMMEDIATE (LI)ACTISKENANSEVREDOLDELAIS D’ACTION 30 min 30 minDUREE D’ACTION 4H 4HDOSAGE 5-10-20-30 mg 10-20 mgPRESENTATIONFORME GALENIQUEPOSSIBILITESGélulesOuverture possible(sonde digestive)CompriméssécablesPeuvent êtreécrasés

• Sévrédol ® : per os ou dans sondedigestive• Actiskénan ® : per os ou dans sondedigestive• Chlorhydrate de morphine injectable :– SC ou IV– ou dans une sonde digestive• Ampoules de 1 ml : 10 mg• Ampoules de 5 ml : 100 mg – 250 mg• Ampoules de 10 ml : 100 mg• Utilisation : titration - interdosesMORPHINE A LIBERATIONIMMEDIATE

TITRATION (1)• Si antalgiques de palier II (à posologie adaptée)inefficaces et patient douloureux• Passage au palier III de l’OMS : TITRATION INITIALE• Plusieurs possibilités :– morphine LI seule : 5 - 10 mg toutes les 4h– morphine LP d’emblée : 30 mg toutes les 12h (ou 10mg x 2 chez sujet fragile) + interdoses de morphine LItoutes les 4h– Parfois morphine LI : 5 - 10 mg / h, 4 fois de suite(titration rapide) ; maximum 6 prises de morphine LI/24h.

TITRATION (2)• Réévaluation dans les 24-48h• Adaptation de posologie selon l’efficacitéantalgique :– soit intégration des interdoses de morphineLI à la morphine LP, si 4 interdoses ou plus– soit relais morphine LI Durogésic® sistabilisation rapide des douleurs– dans toutes les cas : prévoir desinterdoses de morphine LI (associées à lamorphine LP ou au Durogésic) pour lesaccès douloureux.

INTERDOSES DE MORPHINE LI (1)• Intensité de la douleur variable sur les 24 h• Accès de douleur spontanée ou provoquée(mouvements, soins) en plus de la douleur defond• Interdoses avec morphine LI : soit paranticipation (douleur provoquée), soit en casd’accès spontanés• En plus du traitement opioïde régulier (de fond)• Aide à l'ajustement du traitement antalgique :adaption fine• Meilleure gestion de la douleur par le patient(auto-contrôle)

INTERDOSES DE MORPHINE LI (2)• Interdose orale (Sévrédol, Actiskénan) :– 1/10 de la dose de morphine orale des 24h• Interdose SC ou IV (morphine injectable) :– 1/20 de la dose de morphine orale des 24h• Jusqu ’à 6 interdoses / 24 h (selon lesdouleurs)

PRINCIPES GENERAUXInterdoses de morphine LIINTERDOSEMORPHINE LIPER OSSEVREDOL®ACTISKENAN®INTERDOSESMORPHINE LIINJECTABLE(intraveineuse ousous-cutanée)1/10 de la morphineorale des 24 h1/10 de la dose demorphine injectabledes 24 h1/20 de l’équivalent demorphine orale des 24hToutes les 4 hsi accèsOu toutes lesh 4 fois desuite 6Toutes interdoses les 4 hmax par joursi besoin 6interdosesmax par jour

MORPHINE A LIBERATIONPROLONGEE (LP)DELAID’ACTIONDUREED’ACTIONDOSAGES 10-30-60-100-200 mgFORMEGALENIQUEPRECAUTIONSMOSCONTIN SKENAN LP KAPANOL2H 2H 4H12H 12H 24H10-30-60-100-200 mg20-50-100mgComprimés Gélules GélulesNe pasécraserOuverturepossible(SG)Ouverturepossible(SG)

• Opioïde agoniste• Délai d’action : 12 à 18h• Plateau de concentration plasmatique : 18h -24 h• Patchs à 25, 50, 75 et 100 mcg/h• Durée d’action : 72 h ; 1 patch tous les 3 jours• A l’ablation : efficacité pendant encore 12 à24h• Attention si fièvre > 38°5• Association possible avec la morphine LI(interdoses)FENTANYL TRANSDERMIQUEDUROGESIC ®

HYDROMORPHONESOPHIDONE L.P. ®• Opioïde agoniste µ• Sous forme orale (gélules)• Délai d’action : 2h• Durée d’action : 12h ; 2 prises par 24h• Fonction cétone en 6 : pas de métabolite 6 glucuroconjugué moins de toxicité en cas d’insuffisancerénale• Utilisée dans le cadre de la rotation• Ouverture possible des gélules dans les sondesgastriques• 1 mg de Sophidone # 7,5 mg de morphine (AMM)Gélule(mg)4 8 16 24EquivalenceMO (mg)30 60 120 180

NOUVELLES MOLECULES• Voie orale :Oycodone : Oxycontin LP ®, Oxynorm®• Voie trans-muqueuse orale :Citrate de fentanyl : Actiq ®

OXYCONTIN LP ®• Chlorhydrate d’oxycodone : opioïde agoniste µ et κ• Indication : en première intention dans le traitement desdouleurs chroniques d’origine cancéreuse intenses ourebelles aux antalgiques de niveau plus faible, chezl’adulte.• Forte biodisponibilité orale : 60-80%• 2 métabolites : noroxycodone (principal, inactif), etoxymorphone (actif, mais faibles concentrations)• Sous forme de comprimés• 4 dosages : 10, 20, 40, 80 mg• Délai d’action : 1 h (2 phases : initiale rapide, puislibération prolongée)• Durée d’action : 12 h 2 prises par jour• Durée de prescription : 28 jours.

OXYNORM®• Chlorhydrate d’oxycodone à libération immédiate : opioïdeagoniste• Indication : titration initiale ou soulagement des accèsdouloureux• Interdoses = 1/6 à 1/10 de la dose quotidienne totaled’Oxycontin LP®• Délai d’action 30 à 60 min• Durée d’action : 4 à 6 h• Prévoir 1 interdose / 6h• Sous formes de gélules : ouverture possible dans lessondes• 3 dosages : 5, 10 et 20 mg• Durée de prescription : 28 jours.

ACTIQ ® (1)• Citrate de fentanyl : opioïde agoniste µ• Biodisponibilité de 50% absorptiontransmuqueuse rapide : 25% + absorption parvoie digestive : 25%)• Indication : traitement des accès douloureuxparoxystiques, en complément d’untraitement opioïde de fond stabilisé depuisau moins 3 semaines, chez des patientsprésentant des douleurs chroniques d’originecancéreuse.

ACTIQ ® (2)• Période initiale de titration : commencer par leplus faible dosage : 200 µg.• 1 unité jusqu’à dissolution complète (15 min) +/-une deuxième unité 15 min plus tard.• Dosages disponibles : 200, 400, 600, 800, 1200, 1600µg.• Délai d’action : 5 à 10 min• Durée d’action 2 à 3 h• 4 unités par jour si besoin• Durée de prescription : 28 jours• Durée de délivrance : 14 jours.

METHADONE• Pas l’AMM pour la douleur• Traitement de substitution des addictions aux opioïdes• Sirop en récipient unidose de 5, 10, 20, 40 et 60 mg• Pays anglo-saxons : entre dans le cadre d’une rotationd’opioïde• Agoniste µ et antagoniste NMDA• Grande variabilité de demi-vie plasmatique : 25 h enmoyenne (13 h –55 h)• Période d’adaptation : une semaine en moyenne• Traitement antalgique : 3 prises / jour• Traitement substitutif : 1 prise / jour

EFFETS INDESIRABLES DES OPIOÏDES• Nausées, vomissements• Constipation (quasi constant)• Effets psychiques et troubles cognitifs(hallucinoses, confusion …)• Somnolence• Dépression respiratoire (rare) : jamais sivigilance normale• Prurit• Rétention urinaire

OPIOÏDES ET SOMNOLENCE• Début de traitement morphinique• Dette en sommeil• Augmentation rapide ou importante desdoses• Associations médicamenteuses(psychotropes)• Surdosage (erreur humaine, insuffisancerénale)• Autre cause (métabolique, cérébrale …)

OPIOÏDES ETPHARMACO-DEPENDANCE• Dépendance physique (syndrome desevrage)• Accoutumance ou tolérance (parfois)• Mais pas de dépendance psychique(addiction)• Toxicomanie iatrogène exceptionnelle, voireinexistante en cancérologie (4 sur 12000)• Jamais d’arrêt brutal des opioïdes car risquede syndrome de sevrage (dépendance

« INTOLÉRANCE » À LA MORPHINE• Début du traitement ou non ?• Vérifier si traitement curatif des effetsindésirables ?• Si persistance :– réévaluation clinique– diminution éventuelle des doses de morphineet/ou introduction d’un autre antalgique (declasse différente)– ou changement de voie d'administration– ou changement d'opioïde : rotation d’opioïdes

REGLES D’UTILISATION DESANTALGIQUES (I)• Bannir le traitement « à la demande »• Horaire régulier / intervalle fixe entre lesprises• Adaptation des doses chez la personnefragile : sujet âgé, insuffisant rénal ouhépatique grave.

REGLES D’UTILISATION DESANTALGIQUES (II)• Respect de la hiérarchie analgésique(paliers) mais savoir faire des associationsadéquates• Posologie à doses suffisantes• Ne pas s’attarder sur un palier inefficace• Indication des opioïdes : douleur très intenseou inefficacité des antalgiques de paliers I etII.• Savoir passer d’emblée au palier III dans lesdouleurs intenses.

REGLES D’UTILISATION DESANTALGIQUES (III)• Privilégier la voie orale ou transdermique parrapport à la voie parentérale, plus invasive• Démystifier la morphine en éduquant lemalade et sa famille.• Anticiper et traiter les effets indésirables (EI)et prévenir le patient.

REGLES D’UTILISATION DESANTALGIQUES (IV)• Fixer avec le patient un objectif thérapeutiqueréalisable• Approche globale somato-psycho-sociale• Eviter si possible les drogues sédatives– benzodiazépines, neuroleptiques– sans action antalgique démontrée

REGLES D’UTILISATION DESANTALGIQUES (V)• Détermination individualisée des doses efficacesd’opioïdes : titration (morphine LI).• Réévaluer périodiquement la douleur pourajuster le traitement• Détecter les signes de surdosage : très rares• Adapter les doses si traitement étiologiqueefficace : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie

REGLES D’UTILISATION DES ANTALGIQUES :LES ASSOCIATIONS (I)• Pas d’antagonisme entre palier II (codéine,dextropropoxyphène) et opoïdes agonistes(morphine)• Opioïdes agonistes : pas d’effet plafond• Opioïdes agonistes partiels - antagonistes :effet plafond et narcan peu efficace sisurdosage• Ne pas associer agoniste partiel –antagoniste (Temgésic®, Nubain®,Subutex®, Fortal®) aux autres opioïdesPrivilégier les opoïdes agonistes purs

REGLES D’UTILISATION DES ANTALGIQUES :LES ASSOCIATIONS (II)• Associations recommandées : antalgiques demode d’action différent (potentialisation ousynergie)• Associations possibles :– Antalgique de palier I avec antalgique de palier III(ex : morphine avec paracétamol, AINS,Acupan®)– Antalgique + antidépresseurs,+/- anti-convulsivants, si douleur mixte+ corticoïdes (si compression) …

REGLES DE PRESCRIPTION DES PRINCIPAUXOPIODES FORTSSubstances (DCI) SpécialitésMorphine LPMorphine LIChlorydrate demorphineChlorydrate demorphineSkenan LPMoscontin LPKapanol LPSevredolActiskenanA.buvable (Cooper)Règle deprescription28 jours28 joursInj. discontinues 7 joursSCc, IVc , PCALavoisier,Aguettant28 joursHydromorphone Sophidone LP 28 joursFentanyl Durogésic 28 jours /délivrance en2 fois

PRINCIPES GENERAUXRapports de conversion• RAPPORT DE CONVERSION MORPHINEPARENTERALE / MORPHINE ORALE = ½ à1/3

ProduitCoefficient(croissant)Estimation de la dose de morphineDextropropoxyphène1/ 6 (à 1/8) 60 mg de dextropropoxyphène # 10 mgde morphineCodéine 1/6 (à 1/8) 60 mg de codéine # 10 mg de morphineDihydrocodéine 1/3 60 mg de dihydrocodéine # 20 mg demorphinePéthidine 1/5 50 mg de péthidine # 10 mg demorphineTramadol 1/5 ( à 1/6) 50 mg de tramadol # 10 mg demorphineMorphine1opioïde étalonDextromoramide 2 5 mg de dextromoramide # 10 mg demorphineHydromorphone 7,5 4 mg d’hydromorphone # 30 mg demorphineBuprénorphine 30 0,2 mg de buprénorphine # 6 mg demorphineOxycodone 1,5 - 2 1 mg d’oxycodone # 1,5- 2 mg demorphineFentanyltransdsermique25 mcg/h de fentanyl # 60 mg demorphine orale

Morphine parentéraleIndications• Effets secondaires incontrôlables per os• Douleurs d ’intensité rapidement croissante,voire intolérables (titration IV)• Douleurs cancéreuses instables (accèsdouloureux spontanés ou provoqués)• Voie orale impossible (dysphagie descancers ORL, anorexie, polymédication orale,occlusion digestive…)

Morphine parentérale(suite)• Voie d’administration : SC ou IV• Seringue électrique ou pompe PCA (systèmeinformatisée programmable)• PCA pour la douleur cancéreuse : continu +bolus (accès douloureux)• Dose bolus = dose de perfusion horaire• Dose de perfusion continue des 24h :– SC : 1/2 dose orale– IV : 1/2 ou 1/3 de la dose orale

ROTATION D’OPIOIDESDEFINITION• CHANGEMENT D’UN OPIOIDE POUR UN AUTRE– Stratégie thérapeutique / douleur cancéreuse– Pratique empirique – Etudes rétrospectives– Rotation possible entre tous les agonistespurs– La rotation doit tenir compte des doses équiantalgiquesentre opioïdes– Absence de coefficients de conversionrigoureux

INDICATIONS DE LA ROTATION• Effets indésirables incontrôlables malgré un traitementsymptomatique adéquat– Ex : délires, hallucinations, somnolence,myoclonies, nausées …• Résistance aux opioïdes (exceptionnelle)– absence d’efficacité antalgique– absence d’effets indésirables– malgré une augmentation massive et rapide desdoses.

AVANT DE FAIRE LA ROTATION (1)VERIFIEREn cas de persistance de douleurs :• Mécanisme de la douleur : nociceptif, neuropathique,facteurs psychogènes• Observance du traitement ?• Vomissements ? Et cause ?• Prescription adaptée ? (doses de « secours » pour desaccès douloureux : interdoses)• Existe-t-il d ’autres possibilités thérapeutiques(radiothérapie, chimiothérapie, cimentoplastievertébrale …) ?

AVANT DE FAIRE LA ROTATION (2)RECHERCHERSi effets indésirables incontrôlables (ex :somnolence) rechercher d’autres causes (oudes facteurs intriqués)–Hypercalcémie,– Déshydratation - Insuffisance rénale– Métastases cérébrales– Interactions médicamenteuses :morphine / psychotropes

ROTATION - HYPOTHESES• Accoutumance croisée partielle entre lesopioïdes• Mécanismes d’action différents selon lesopioïdes :– Théorie des métabolites (M6G : actif antalgie et effets indésirables, accumulationsi IR)– Théorie des récepteurs.

ROTATIONTHEORIE DES RECEPTEURSRECEPTEURSµ1NMDAδµ2DCIMORPHINEHYDROMORPHONEMETHADONEFENTANYL

RAPPORTS EQUI-ANTALGIQUESMORPHINE ORALE FENTANYLTRANSDERMIQUE (DUROGESIC®) :• Table de Donner• Notre pratique …

Travaux de Donner et al. (Pain, 1996)Morphine orale des 24 h Durogésic® : 1 patch /30 à 90 mg 253 mcg j91 à 150 mg 50 mcg151 à 210 mg 75 mcg211 à 270 mg 100 mcg271 à 330 mg 125 mcg331 à 390 mg 150 mcg391 à 450 mg 175 mcg451 à 510 mg 200 mcg511 à 570 mg 225 mcg571 à 630 mg 250 mcg631 à 680 mg 275 mcg681 à 750 mg 300 mcg

RAPPORTS EQUI-ANTALGIQUESMORPHINE DUROGESIC®Dans notre pratique :• On divise par 2 la dose de morphine orale des24h (en mg) pour obtenir la dose (en µg/h )dupatch de Durogésic® pour 3 jours.• Ex : 50-60 mg de morphine orale pour 24 h estune dose équivalente à celle délivrée par unpatch de Durogésic® de 25 µg/h pour 3 jours.

RAPPORTS EQUI-ANALGESIQUESENTRE OPIOIDES• SE MEFIER DES TABLES D’EQUI-ANTALGIE• INSUFFISANCE DE TRAVAUX SCIENTIFIQUES• TRAVAUX RETROSPECTIFS• METHODOLOGIE SOUVENT CONTESTABLE• RESULTATS TRES VARIABLES D’UNE ETUDE AL’AUTRE• VARIABILITE INTER – INDIVIDUELLE• LA SECURITE DOIT ETRE PRIVILEGIEE