Diplôme P. Bleyzac - EPHE

MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA
RECHERCHE
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
Sciences de la Vie et de la Terre
MEMOIRE
présenté
par
Pierre BLEYZAC
Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes études
Stratégie de développement du système immunitaire des vertébrés: exemple des
Amphibiens Gymnophiones
Soutenu le 11 juillet 2005, à 14 h devant le jury suivant :
Monsieur M. GODINOT : Président du jury
Monsieur J.-M. EXBRAYAT : Rapporteur
Madame G. CORDIER : Rapporteur
Monsieur J. S. FELLAH : Examinateur
Madame F. SALVADORI : Examinateur
Laboratoires EPHE :
Laboratoire de Reproduction et de Développement des Vertébrés
25, rue du Plat - 69288 Lyon cedex 02
Directeur : Professeur Jean-Marie Exbrayat (jmexbrayat@univ-catholyon.fr)
Laboratoire Interactions cellulaires, rétrovirus et cancer
UMR 754 – Université Claude Bernard – INRA – Ecole nationale vétérinaire
50, avenue Tony Garnier – 69366 Lyon cedex 07
Directeur : Professeur Geneviève Cordier (genevieve.cordier@univ-lyon1.fr)
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Résumé
La grande diversité des organismes métazoaires, des Eponges aux Mammifères reflète des
stratégies de défenses immunitaires variées. Certains de ces mécanismes sont cependant conservés au
cours de l’évolution. Les Amphibiens sont de bons modèles pour l’étude comparative de
l’immunologie et permettent d’en comprendre les fonctions chez les vertébrés supérieurs. Cependant,
l’ordre des Gymnophiones n’a fait l’objet que de très peu d’études sur ce sujet alors que ses
particularités et ses adaptations pourraient le situer à un carrefour de l’évolution. Nous avons donc
dans un premier temps fait le point sur les connaissances actuelles en immunologie comparée en
considérant notamment les organes intervenant dans les phénomènes de l’immunité tout au long de
l’arbre phylogénétique des vertébrés. Nous avons présenté certaines hypothèses sur l’émergence du
système immunitaire adaptatif (SIA) des vertébrés Gnathostomes.
Dans un deuxième temps nous avons étudié le développement embryonnaire des organes de
l’immunité de Typhlonectes compressicauda (Amphibien, Gymnophione). La rate se développe
précocement en même temps que le thymus et elle fait apparaître une hétérochronie de
développement et une cinétique exponentielle qui lui confère une importance particulière dans le
système immunitaire de cette espèce. Le foie devient hématopoïétique à l’état larvaire bien après la
rate. Après comparaison de ce modèle de développement avec ceux d’Amphibiens Anoures et
Urodèles et d’autres vertébrés, nous avons conclu que le développement du système immunitaire de
Typhlonectes compressicauda se rapproche à bien des égards de celui de l’Anoure bien étudié
Xenopus laevis.
Par ailleurs nous avons donné une première approche de la structure et de la fonction de la
rate de deux espèces de Typhlonectidae: T. compressicauda et T. natans. L’étude de la rate, a permis
d’attribuer une fonction hématopoïétique de lymphopoïèse B précoce et de source de cellules
dendritiques. Nous avons conclu à un rôle fondamental de la rate des Gymnophiones en l’absence de
moelle osseuse et de ganglions lymphatiques vrais. Dans ce cadre, en utilisant des techniques
d’immunohistochimie, nous avons également montré qu’il existait une conservation de CD3ε, de
CD1a le long de l’échelle phylogénétique. De plus, grâce à des Acm dirigés contre les
Immunoglobulines d’Axolotl, nous avons caractérisé deux isotypes possibles chez les Typhlonectidae:
l’IgM et l’IgY. Nous avons mis en évidence dans la rate adulte des lymphocytes T (CD3ε+), des
lymphocytes B (Ig+) et des cellules dendritiques (CD1a+). Nous pensons que les cellules dendritiques
folliculaires découvertes dans la rate sont la source essentielle de CPA professionnelles de ces
animaux.
TABLE DES MATIERES
TABLE DES MATIERES......................................................................................................... 3
Liste des abréviations utilisées................................................................................................... 5
DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES:...................................................................................... 7
1ère partie: Intérêt de l’étude des amphibiens gymnophiones................................................... 7
A- Intérêt général de la connaissance des amphibiens...................................................... 7
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B- Paléontologie des Amphibiens........................................................................................ 8
B.1 D’après les archives fossiles........................................................................................ 8
B.2 D’après les marqueurs moléculaires de l’évolution...................................................... 9
C- Généralités sur les amphibiens gymnophiones............................................................. 9
C.1 systématique, répartition, morphologie externe et anatomie interne.............................. 9
C.2 Biologie...................................................................................................................... 13
C.2.1 Comportement reproducteur................................................................................ 13
C.2.2 formes ovipares, ovovivipares et vivipares.......................................................... 13
C.3 Prédateurs, Nourriture................................................................................................ 15
C.4 Ontogenèse: Développement de Typhlonectes compressicauda (Amphibiens, Gymnophione),
(Sammouri et al,
1990)............................................................................................................................ 17
C.5 Caractères anatomiques particuliers............................................................................ 18
2 ième partie : Une brève histoire de l’immunologie comparée................................................. 20
A- Base de l’immunité innée: immunité des invertébrés................................................. 20
B- Origine et évolution du système immunitaire des cordés: aperçu des aspects moléculaires
22
B.1 Procordés................................................................................................................... 22
B.1.1 Urocordés (Tuniciae, Ascidiacea)........................................................................ 22
B.1.2 Céphalocordés (amphioxus)................................................................................ 23
B.2 Vertébrés Agnathes (Lamproie, Myxine)................................................................... 23
B.3 évolution de la superfamille des Ig: Gnathostomes..................................................... 24
B.3 1 Evolution du TCR............................................................................................... 24
B.3.2 Le complexe CD3................................................................................................ 25
B.3.3 BCR et immunoglobulines.................................................................................. 26
C-Hypothèse sur l’émergence du systéme immunitaire adaptatif: aspects macroscopique et
endocytonucléosymbiotique............................................................................................... 27
C.1 The «Jaw hypothesis»: l’hypothèse de la mâchoire.................................................... 27
(Anderson et Matsunaga, 1996; Matsunaga et Rahman, 1998)......................................... 27
C.1.1 Le tissu lymphoïde associé au tube digestif (Gut Associated Lymphoid Tissue: GALT):
l’apport de l’étude des
mammifères................................................................................................. 28
C.1.2 Le «Mucosal Associated Lymphoid Tissue” (MALT) et l’origine du thymus.... 29
C.1.3 Le témoin négatif: Hippocampus kuda................................................................ 30
C.2 L’antithèse de J. Klein (Klein et al,2000)................................................................... 30
C.2.1 A propos de la vie prédatrice............................................................................... 31
C.2.2 A propos de l’innovation anatomique chez les gnathostomes.............................. 31
C.2.3 Importance de l’évolution du plan d’organisation, une autre interprétation de la
transition agnathesgnathostomes................................................................................................................
32
C.3 Hypothèses alternatives.............................................................................................. 34
C.3.1 L’hypothèse parasitologique................................................................................ 34
C.3.2 L’hypothèse de la progéniture............................................................................. 35
C.3.3 L’hypothèse de l’olfaction d’Abi Rached et Pontarotti (2000)............................ 35
C.4 Les gènes RAG 1 et 2, l’apanage clef de l’immunité adaptative à l’origine mystérieuse 36
C.4.1 RAG: un transposon........................................................................................... 36
C.4.2 Une acquisition gradualiste?................................................................................ 37
C.4.3 De l’origine de la superfamille des Ig (Igsf)........................................................ 38
C.4.4 Esquisse d’une nouvelle hypothèse quant à l’impact des gènes RAG................. 39
C.5 Remarques et conclusions sur ces hypothèses............................................................ 39
ième
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3 partie: Phylogénie des organes lymphoïdes: aspect structural et ontogénique............. 42
A- Les Protocordés............................................................................................................. 42
B-Les vertébrés ectothermes.............................................................................................. 42
B.1 Agnathes (Lamproies, Myxines)................................................................................ 42
B.2 Gnathostomes............................................................................................................. 42
B.2.1 Chondrichthyens................................................................................................. 42
B.2.2 Ostéichtyens........................................................................................................ 43
B.2.3 Amphibiens......................................................................................................... 44
B.2.4 Reptiles................................................................................................................ 45
C- Les vertébrés endothermes: exemple des Oiseaux...................................................... 45
4 ième partie: Quelques amphibiens bien étudiés en immunologie comparée et cas des
gymnophiones: aspect morphologiques et
ontogèniques............................................................................................. 47
A- Le Xénope: Xenopus laevis Daudin (Anoure)............................................................. 47
A.1 Le thymus.................................................................................................................. 47
A.2 la rate.......................................................................................................................... 47
A.3 Autres sites lymphoïdes............................................................................................. 48
B- Urodèles.......................................................................................................................... 48
B.1 L’Axolotl (Ambystoma mexicanum Shaw): Urodèle néoténique................................ 48
B.1.1 Thymus............................................................................................................... 49
B.1.2 Rate..................................................................................................................... 49
B.1.3 Autres sites lymphoïdes de l’Axolotl.................................................................. 49
B.1.4 Les récepteurs spécifiques des cellules B chez l’Axolotl..................................... 50
B.2 Pleurodèles: aspect du développement embryonnaire des organes de l’immunité....... 50
B.2.1 Thymus............................................................................................................... 50
B.2.2 Rate..................................................................................................................... 51
B.2.3 Autres sites lymphoïdes...................................................................................... 51
B.3 Triturus alpestris Laur............................................................................................... 51
C- Premières études sur le système immunitaire des gymnophiones............................. 52
C.1 Le thymus................................................................................................................... 52
C.2 La rate......................................................................................................................... 53
C.3 Autres sites lymphoïdes............................................................................................. 54
C.4 Réactions immunitaires............................................................................................... 54
BIBLIOGRAPHIE:................................................................................................................. 56
Liste des abréviations utilisées
Aa : Acide(s) aminé(s)
Ac : Anticorps
Acm : Ac monoclonaux
ADN : Acide désoxyribonucléique
ADNc : Acide désoxyribonucléique complémentaire
Ag : Antigène
AGM : Aorte, Gonade, Mésonéphros
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ARN : Acide ribonuclèique
BCR : Récepteur des cellules B (B-cell receptor)
CD : Classe de différenciation
CMH: Complexe majeur d’histocompatibilité
CPA : Cellule présentatrice d’antigène
EST : Etiquette de gènes exprimés («expressed sequence tag»)
FDC : Cellules dendritiques folliculaires («Follicular Dendritic Cells»)
FITC: Isothiocyanate de fluoresceine («fluoresceine isothiocyanate»)
FR: Framework Region
GALT: Tissus lymphoïdes associés à l’intestin
GC: Centres germinatifs (“germinal centers”)
IEL: Lymphocytes intra-épithéliaux («Intraepithelial lymphocytes»)
Ig: Immunoglobuline
Igsf: Super famille des immunoglobulines («Immunoglobulin super family»)
IL : Interleukines
ITAM: «immunoreceptor tyrosine-based activation motifs»
Ma: Million d’années
MALT: Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses
MEB: Microscopie électronique à balayage
MGG: May Grünwald Giemsa
MMC: Centre mélano-macrophagique («mélanomacrophage center»)
NK: «Natural Killer»
PALS: Gaine lymphoïde périartériolaire («periarteriolar lymphocytes sheath»)
PCR: Réaction de polymérisation en chaîne («polymerase chain reaction»)
PELS: Gaine lymphoïde périellipsoïdale («periellipsoidal lymphoid sheath»)
PFA: Paraformaldèhyde
PN: Polynucléaires
Rag: Gène de l’enzyme responsable de l’activation de la recombinaison des gènes de l’Igsf
(«Recombination activating genes»)
SIA: Système immunitaire adaptatif
TCR: Récepteurs des cellules T (« T-cell receptor)
TM: “Tail molecule”: extrémité cytoplasmique de la molécule
TRITC: Isothiocyanate de tétraméthylrhodamine
VCBP: Domaine liant la chitine («V-region-containing chitine binding protéines»)
DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES:
1 ère partie: Intérêt de l’étude des amphibiens gymnophiones
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A- Intérêt général de la connaissance des amphibiens
Des millions d’élèves de par le monde ont appris des bases de l’anatomie des Amphibiens et
de la physiologie grâce à l’étude des grenouilles. L’étude des amphibiens a considérablement avancé
l’étude de l’embryologie, de l’endocrinologie, et de la physiologie. Les amphibiens ont contribué
énormément à l’étude des comportements animaux et de l’évolution. Les études évolutionnistes sont
centrées sur le procédé de formation des espèces. Parce que la plupart des amphibiens sont
vulnérables à la dessiccation et aux températures relativement élevées, ils sont parmi les vertébrés
terrestres particulièrement prompts à la fragmentation des populations dans les périodes de sécheresse
et d’élévation de température. Cette fragmentation si elle est suffisamment prolongée, donne lieu à
des divergences génétiques et parfois à des spéciations. Beaucoup de découvertes importantes
significatives de la théorie de la spéciation ont résulté de l’étude des amphibiens, illustrés dans les
années récentes par l’utilisation de techniques biochimiques et moléculaires (voir infra).
D’autres champs d’applications ont bénéficié de l’investigation sur les amphibiens incluant la
structure du cerveau et ses fonctions. Des études ont été également menées sur la vision, sur la
régénération de parties du corps sectionnées (les salamandres sont capables de régénérer une patte
entière incluant les doigts (Brockes et Kumar, 2002).
Les œufs et larves d’amphibien ont été utilisés intensivement dans les études de toxicologie en
observant les effets biotiques d’une grande variété de substances, beaucoup d’entre elles étant
synthétiques, ou d’intérêt environnemental ou médical. Des recherches ont permis finalement une
application en santé humaine. Des expérimentations contrôlées de fièvre chez les Amphibiens en sont
un exemple. Les amphibiens injectés avec une bactérie pathogène, leur température bloquée,
succombent à l’infection en plus grand nombre que ceux dont on a laissé la température augmenter.
Des résultats similaires ont été obtenus chez d’autres ectothermes (poissons et reptiles). Cette
découverte a contribué à réévaluer le traitement traditionnel des fièvres chez l’homme.
La couche externe protectrice, l’épiderme et le Stratum corneum de la peau des amphibiens,
doivent être minces pour autoriser les échanges gazeux et hydriques. La peau est perforée de petites
ouvertures. Les glandes de la peau produisent des sécrétions laissant la peau humide et protègeant
l’animal des prédateurs par certaines substances toxiques. Ces circonstances ont contribué à
l’existence d’un large panel de sécrétions chimiques produites par la peau des Amphibiens. Certaines
d’entre elles ont un potentiel antimicrobien protégeant les amphibiens des moisissures, des bactéries,
et d’autres pathogènes présents dans l’eau, l’air, le sol et de tout ce qui entre en contact avec leur
peau (Amiche et al, 1998 ; Simmaco et al, 1998 ; Kreil, 1994 ; Barra et Simmaco, 1995). Certaines
subsances ont des propriétés cicatrisantes, antibiotiques et antivirales susceptibles d’être utilisées en
médecine. L’activité «curare like» aux propriétés anesthésiques est retrouvée chez certains Anoures.
A l’aide de tests sur des souris, un des constituants est apparu être cent fois plus efficace que la
morphine dans le traitement de la douleur. Des efforts sont entrepris pour synthétiser un produit
comme un premier pas vers la production d’antalgiques non sédatifs.
Les potentiels sont multiples dans la maladie d’Alzheimer, la dépression, etc...
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Certains amphibiens produisent un mucus collant qui est difficile à enlever avec du savon et
de l’eau. Des chercheurs ont exploré son utilisation dans la réparation d’organes endommagés,
comme la rate ou le foie qui sont difficiles à suturer.
B- Paléontologie des Amphibiens
B.1 D’après les archives fossiles
La classe des Amphibiens est divisée en trois ordres: les Anoures, les Urodèles et les
Gymnophiones (apodes ou caeciliens) (Flajnik 1998). Ils possèdent en commun une caractéristique
importante : au cours de leur développement embryonnaire, ils ne sont pas enveloppés d’un amnios.
Dans la grande majorité des cas, leur développement se poursuit dans le milieu aquatique (eaux
douces). Pour les paléontologues, leurs interrelations phylétiques sont controversées ; actuellement il
est admis majoritairement que Anoures et Urodèles appartiennent à un même phylum (Lissambiens)
et possèdent donc un ancêtre amphibien commun ; les gymnophiones étant un groupe frère (Rage,
1985). Les premiers amphibiens fossiles datent de l’ère primaire (Dévonien, -400 Ma).Ils sont
contemporains des premiers poissons osseux actinoptérygiens. (Benton, 2000)
B.2 D’après les marqueurs moléculaires de l’évolution
On peut tester les hypothèses concernant la phylogénie des amphibiens par l’utilisation de
marqueurs moléculaires. Dans certaines études, on donne des preuves de la monophylie des tétrapodes
et des téléostéens en utilisant de l’ADNc comme les génes rag (Venkatesh et al, 2001). L’analyse de
parcimonie maximale témoigne d’une monophylie des amphibiens et favorise une relation Anoures et
Urodèles. Zardoya et Meyer, (2000, 2001) utilisent de l’ADN mitochondrial de Typhlonectes natans.
A l’heure actuelle, l’hypothèse Batracien, Anoures et Urodèles plus rapprochés, semble emporter la
décision malgré des arbres phylogénétiques parfois équivoques, où on parle de groupe fréres entre les
Urodèles et les Gymnophiones à l’exclusion des Anoures. Les Temnospondyles semblent être les
ancêtres communs des amphibiens même si les paléontologues restent divisés avec une majorité
acquise à cette hypothèse.
C- Généralités sur les amphibiens gymnophiones
C.1 systématique, répartition, morphologie externe et anatomie interne
Systématique, répartition
Les Amphibiens Gymnophiones, appelés encore Céciliens ou Apodes sont des animaux
vermiformes ou serpentiformes, sans membre ni ceinture. Ils sont généralement fouisseurs, à
l'exception des Typhlonectidae qui sont aquatiques. D'après Taylor (1968), les gymnophiones sont
divisés en trois familles : Ichthyophilidae, Caecilidae, Typhlonectidae.
En 1969, Taylor leur adjoint la famille des Scolecomorphidae (Taylor, 1969) et en 1977,
Nussbaum, celle des Rhinatremidae. Laurent (1986) les classes en six familles différentes, élevant les
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Dermophiinae au rang de famille.
Lescure et al (1986) ont proposé une nouvelle classification des gymnophiones basée sur
l'analyse cladistique de 17 caractères. Cette classification, divise les gymnophiones en deux sousordres:
Rhinatrematoidei et les Caecilioidei. L'ensemble est divisé en quatre infra-ordres o et six
supers familles, les Epicridae (Ichthyophilidae de Taylor), les Rhinatrematidae, les Siphonopidae, les
Typhlonectidae, les Scolecomorphidae, les Caeciliidae. Cette classification a cependant été fortement
contestée par Nussbaum et Wilkinson (1995) Après les premiers travaux à l'issue desquels les
gymnophiones ont enfin trouvé leur place définitive parmi les Amphibiens, la classification interne de
ce groupe est en pleine évolution. Il est fort probable que de nouveaux travaux concernant ces
animaux verront le jour dans les années à venir et ils auront pour conséquence de nouveaux
remaniements de cette classification (voir les travaux de Nussbaum1977 ; Nussbaum et Wilkinson,
1995).
Les Gymnophiones sont distribués en Amérique centrale et méridionale, en Afrique, en Asie
(Taylor, 1968) et pour une revue sur le sujet, voir Exbrayat (2000a).
Morphologie externe
Une synthèse de travaux concernant les caractères généraux des Amphibiens Gymnophiones a
été publiée par Taylor en 1968. En 1980, Delsol et al ont donné une mise au point des connaissances
relatives à cet ordre.
Le groupe des Gymnophiones rassemble des formes à l’aspect allongé caractéristique. Leur
taille peut varier considérablement d’une espèce à l’autre. Certains adultes mesurent 200 mm environ
(Microcaecilia unicolor, par exemple); d’autres sont au contraire très allongés (Caecilia thompsoni
peut atteindre plus de 1300 mm). Le corps de ces animaux est partiellement ou complètement annelé.
L’étude des segments vertébraux fait apparaître, entre le collier (équivalent du cou) et l’ouverture
cloacale, une correspondance de base entre un anneau primaire et une vertèbre. Chaque stade de
complication apparaît successivement par division binaire (Lescure et al, 1986). La présence de
vertèbres caractérise une queue vraie; en leur absence, il n’existe qu’un appendice terminal.
Chez les Ichthyophidae, une courte queue est observée à l’arrière de l’orifice cloacal. Chez de
nombreux Caecilidae et chez certains Typhlonectidae, la partie terminale du corps, entre l’anus et
l’extrémité postérieure est réduite; la queue est alors inexistante.
La forme du cloaque est variable. Il peut être circulaire, transversal, en forme de V. Il est
bordé par des denticulations. Chez les Typhlonectidae, le cloaque des mâles est arrondi bordé de
denticules radiaux qui forment une zone en dépression correspondant à une sorte de ventouse qui
pourrait être utilisée au cours de la copulation lorsque le pénis est en position externe, Celui des
femelles possède l’aspect d’un bouton.
Chez la plupart des espèces il n’est pas possible de distinguer le sexe sans dissection. Chez
Typhlonectes compressicauda, Gonçalves (1977) a pu mettre en évidence des caractéristiques liées au
sexe, au niveau de la partie externe du cloaque.
Les yeux sont plus ou moins difficiles à distinguer. Chez certaines espèces cependant, leur
position est superficielle et ils paraissent fonctionnels. Chez d’autres espèces, ils sont recouverts par
la peau (Typhlonectes compressicauda) ou même par les os du crâne (Scolecomorphus), tout au
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moins pendant les stades larvaires. Chez d’autres enfin, l’œil peut régresser et disparaître.
Tous les Gymnophiones possèdent une paire de tentacules qui émerge entre l’œil et la narine,
plus près de l’un ou de l’autre, selon les espèces. Les tentacules ont une taille réduite et sont de forme
plus ou moins conique. Leurs fonctions paraissent sensorielles. L’anatomie du tentacule a été étudiée
chez Ichthyophis kohtaoensis par Billo (1982).
Les dents sont disposées en trois ou quatre séries. Sur la mâchoire supérieure, elles forment
deux rangées parallèles. Leur nombre et leur taille sont variables. La disposition et la forme des dents
de la larve sont différentes de celles de l’adulte. Chez les formes vivipares, une dentition foetale
permet à l’embryon de râcler les sécrétions de la paroi utérine (Wake, 1976, 1978, 1980; Wake et
Wurst, 1979 ; Hraoui-Bloquet et Exbrayat, 1996; Hraoui-Bloquet, 1995).
Les narines sont situées à la partie antérieure du museau. Une valve peut les obturer
permettant ainsi de contrôler l’entrée de l’air ou de l’eau dans le pharynx.
La langue est en général développée mais possède une mobilité limitée.
Chez les jeunes Gymnophiones ovipares, entre l’éclosion et la perte des branchies, une fine
nageoire dorsale membraneuse est observée. Elle disparaît au stade post larvaire. Chez certaines
espèces, les jeunes ont aussi une nageoire ventrale plus ou moins virtuelle, située dans la partie
postérieure du corps. Chez d’autres, les larves possèdent une ligne latérale.
Anatomie interne: (voir aussi le dessin de la dissection en annexe III)
L’anatomie interne des Gymnophiones a fait l’objet de plusieurs travaux (voir bibliographie in
Taylor, 1968, Delsol et al, 1980, voire aussi l’ouvrage de la société zoologique de France dirigé par
Delsol et al, 1986; Exbrayat, 2000a). Certaines caractéristiques générales peuvent être dégagées.
Lorsque l’on a disséqué un Gymnophione, on remarque deux caractéristiques : la première est
l’épaisseur de la peau qui rend la dissection de l’animal parfois difficile, la seconde est l’allongement
de tous les organes et l’aspect métamérisé de certains d’entre eux, tels que le foie, les corps adipeux
les testicules et les reins.
La peau des Gymnophiones est épaisse. Des écailles la recouvrent souvent, notamment chez
Ichthyophis. Dans certains cas, ces écailles sont réduites mais existent et ne sont observables qu’après
étude histologique (Wake, 1975 ; Riberon et Exbrayat, 1996). Des glandes cutanées recouvrent la
surface de la peau. Certaines d’entre elles émettent une sécrétion muqueuse lorsque l’animal est
dérangé.
Le tube digestif est rectiligne, avec peu de replis, à peine plus long que l’animal lui-même. Le
foie est un organe impair, allongé et situé dans la partie droite de la cavité générale. Il est constitué,
selon les espèces, d’une série de 20 à 40 éléments qui se succèdent antéropostérieurement. Nous
verrons par la suite que cet organe est entouré d’une couche de cellules hématopoïétiques. La rate,
située auprès de la vésicule biliaire à la base du foie, comporte en gros un lobe principal et un petit
lobe tourné postérieurement. Le pancréas, également à la base du foie, possède un lobe unique
traversé par le canal cholédoque.
Le système respiratoire est constitué de la trachée alvéolée, particulièrement volumineuse chez
les espèces aquatiques, qui s’étend depuis la bouche jusqu’au niveau de l’extrémité rostrale antérieure
du foie. Deux poumons à la structure également alvéolée, visibles par transparence, lui font suite.
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Chez certaines espèces, seul le lobe droit est développé et s’étend jusqu’au milieu du tiers postérieur
de l’animal, le lobe gauche étant réduit ou même inexistant. Chez certaines espèces aquatiques, les
deux poumons sont de longueurs égales. Ils peuvent être limités à la moitié du tiers postérieur
(Chthonerpeton) ou s’étendrent jusqu’au cloaque (Typhlonectes compressicauda).
Les reins sont des organes étroits, longitudinaux qui s’étalent entre la partie moyenne du foie
et le cloaque. Des glandes interrénales segmentées sont situées entre les reins.
Les testicules sont segmentés de manière plus ou moins régulière. Ils déversent leurs produits
directement dans les reins qui amènent les spermatozoïdes au cloaque par l’intermédiaire des canaux
de Wolff. Les mâles conservent les canaux de Müller qui sont devenus des glandes fonctionnelles.
Chez les femelles, les ovaires sont allongés, parallèles aux voies génitales. Le cloaque des mâles est
érectile et permet la copulation.
Le cerveau possède un vrai cortex cérébral peu développé et un cortex olfactif. Les lobes
olfactifs sont plus importants que ceux des autres Amphibiens. L’adénohypophyse est en forme d’une
pastille aplatie bien développée.
C.2 Biologie
C.2.1 Comportement reproducteur
On sait peu de chose sur le comportement reproducteur des Amphibiens Gymnophiones.
Quelques auteurs ont pu observer des éclosions ou des mise bas : chez Ichthyophis glutinosus
(Sarasin et Sarasin, 1887-1890; Breckenridge et Jayasinghe, 1979), chez Typhlonectes
compressicauda (Dumeril et Bibron, 1841; Peters, 1874a, b, 1875 ; Moodie, 1978 ; Sprackland, 1982 ;
Billo et al, 1985; Exbrayat et Laurent, 1983, 1986), chez Chthonerpeton indistinctum (Barrio, 1969),
chez Dermophis mexicanus (Wake, 1980). Murphy et al (1977) ont observé la copulation de
Typhlonectes compressicauda.
Les mâles possèdent un organe d’intromission. La fécondation interne paraît de règle chez
tous les Gymnophiones. Selon Taylor (1968), les mâles de certaines espèces aquatiques possèdent un
organe spécial leur permettant de maintenir la femelle (Potomotyphlus). Toujours d’après Taylor
(1968), la partie anale du mâle d’autres espèces affecterait la forme d’une ventouse, permettant la
rétention du cloaque de la femelle au cours de la copulation (Typhlonectes). Au moment de la
reproduction, les tissus de la région cloacale du mâle sont remplis de liquide (sang essentiellement) et
se retournent en doigt de gants vers l’extérieur. Tonutti (1932, 1933) souligne que les Gymnophiones
sont les premiers vertébrés chez lesquels un pénis se développe à partir de la région cloacale; cet
organe ne se retrouve pas chez les autres Amphibiens.
C.2.2 formes ovipares, ovovivipares et vivipares
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Ovipares
Le genre ovipare le plus étudié est certainement Ichthyophis (Sarasin et Sarasin, 1887-1890;
Breckenridge et Jayasinghe, 1979; Seshachar et al, 1982; Balakrishna et al, 1983). Cet animal est
semi aquatique. Les œufs sont pondus en terre dans des cavités, dans la boue, sous des rochers ; ils
sont réunis entre eux par des structures filamenteuses. Les embryons possèdent trois paires de
branchies de différentes tailles ; qui seront résorbées après l’éclosion. La vie aquatique larvaire dure
généralement quelques mois ; elle peut atteindre et même dépasser un an. Le système de la ligne
latérale qui existe chez les larves libres disparaît lorsque l’animal grossit. Lorsqu’il devient adulte, la
bouche se transforme, les organes sexuels commencent à croître, le tentacule perce la surface de la
peau.
Ovovivipares et vivipares terrestres
Chez certaines espèces, les œufs fécondés se développent dans les utérus et les jeunes
embryons acquièrent les caractères d’adultes avant la naissance. Toutefois la dentition des juvéniles
peut persister après la naissance (Gymnopis multiplicata, Dermophis mexicanus, Wake, 1976, 1980).
Il existe également des genres à développement direct tel qu’Hypogeophis étudié par Tonutti (1931)
et Grandisonia (Wake, 1976, 1977).
Ovovivipares et vivipares aquatiques
Les membres de la famille des Typhlonectidae sont tous aquatiques. Le développement
embryonnaire complet se fait dans l’utérus. Taylor (1968) signale qu’aucun type de placentation n’a
été reconnu et Parker (1956) suggère que l’embryon se nourrit à partir des sécrétions utérines qu’il
broute à l’aide de ses dents fœtales. Chez Typhlonectes compressicauda, deux branchies très
développées sont situées sur la partie dorsale antérieure du pharynx, constituant une surface
d’échanges importante qui permettrait la respiration du fœtus. Delsol et al (1986) puis Exbrayat et
Hraoui-Bloquet (1991), Exbrayat, et Hraoui-Bloquet (1992a, b) et Hraoui-Bloquet, (1995) ont réalisé
l’étude de la structure des branchies. Ces mêmes auteurs ont également mis en évidence une structure
absorbante, l’ectotrophoblaste, située sur la partie ventrale de l’épiderme dont le rôle pourrait
également être lié aux échanges foetaux maternels. Par ailleurs, les branchies présentent une fonction
placentaire (ou pseudo placentaire).
Le cas particulier Typhlonectes compressicauda
Chez cette espèce, plusieurs modes de nutrition intra-utérine et d’échange materno fœtaux ont
été mis en évidence, nous reviendrons particulièrement sur la pseudo-placentation proposée par
Hraoui-Bloquet (1995). Concernant le vitellus et l’ectotrophoblaste, l’oeuf de Typhlonectes est
relativement riche en vitellus pour une espèce vivipare. Dans la partie antérieure de l’oviducte où se
déroule la fécondation (Hraoui-Bloquet et Exbrayat, 1993), il est entouré d’une mince gangue
muqueuse sécrétée par la paroi tubaire. Pendant la première phase du développement, jusqu’au stade
25-26 selon Sammouri et al (1990), l’embryogenèse se déroule à l’intérieur de la gangue muqueuse
qui isole l’œuf du milieu intra-utérin. Ce développement semble se faire essentiellement aux dépens
de la masse vitelline. Au début, la croissance pondérale de l’embryon est très faible alors que,
inversement, on observe un allongement de l’embryon. Gardons cependant présent à l’esprit que cette
embryogenèse à partir des apports vitellins n’exclut pas l’existence d’échanges entre l’embryon et sa
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mère par l’intermédiaire du milieu intra-utérin et à travers la gangue muqueuse lorsque celle-ci existe
encore. Cette possibilité d’échanges est complétée par la présence de boutons d’absorption de plus en
plus nombreux sur tout le corps de l’animal et d’une zone paraissant plus particulièrement affectée
aux échanges : l’ectotrophoblaste (Delsol et al, 1981). Wake (1969) puis Delsol et al (1986),
Sammouri et al (1990) et surtout Exbrayat et Hraoui-Bloquet (1991), Hraoui-Bloquet (1995), les ont
étudiées de manière approfondie conduisant à des hypothèses quant à leur rôle d’organes permettant
des échanges materno-fœtaux de diverses natures
C.3 Prédateurs, Nourriture
Prédateurs
Le mode de vie fouisseur de nombreuses espèces les protége des prédateurs. les animaux
sortent très certainement la nuit de leur terrier. Taylor (1968) l’a démontré chez Geotrypetes.
Exbrayat et Laurent (1983) l’ont observé chez Ichthyophis kohtaoensis et chez Typhlonectes
compressicauda. Ce dernier, aquatique, sort la nuit des briques creuses qui lui servent d’abri dans
l’élevage.
Parmi les prédateurs signalons les serpents mais aussi les oiseaux carnivores (Taylor, 1968).
Les caïmans sont prédateurs de Typhlonectes compressicauda, (Exbrayat et Lescure, 1995).
Selon Taylor (1968), les espèces aquatiques et les larves sont probablement chassées par les
poissons, les tortues, les autres amphibiens et les mammifères aquatiques.
Nourriture
Des examens (Exbrayat et Lescure, 1995) de contenu du tube digestif ont été effectués chez
différentes espèces de Gymnophiones. On note la présence de termites et de vers de terre dans les
tubes digestifs. En élevage, Ichthyophis kohtaoensis est nourri par des vers de terre et des fragments
de poissons. Geotrypetes grandisonia se nourrit de proies telles que des Isoptéres, Oligochète,
Ostracodes, Coléoptéres, Hélodidae, insectes divers (Largen et al, 1972). Chthonerpeton indistinctum
est essentiellement carnassier. L’examen des contenus stomacaux a mis en évidence la présence de
Nématodes, Trématodes, de céphalothorax, d’araignée (Lycosidae), de larves d’Odonates. Prigioni et
Langone (1983a, b) ont également noté la présence des restes d’un Anoure. Outre ce régime
carnivore, Chthonerpeton indistinctum peut également ingérer des végétaux (Gudynas et al, 1984).
En élevage, Barrio (1969) a noté que Chthonerpeton refusait des vers vivants tels que les Echytrae,
Tubifex ou Lumbricus mais acceptait volontiers des morceaux de viande inerte. En élevage,
Chthonerpeton est nourri de fragments de poissons d’eau douce (truite ou carpe). Wake (1983) a
examiné les contenus du tube digestif de Dermophis et de Gymnopis. Cet auteur a noté la présence de
vers de terre, termites, larves de Coléoptères et Hémiptères. Les proies sont parfois de taille
relativement importante par rapport à celles des Gymnophiones : Dermaptères et Orthoptères de 60 à
80 mm de longueur sont ingérés par des animaux de 300 à 500 mm de longueur. Moll et Smith
(1967) ont constaté que Dermophis mexicanus a dévoré deux lézards de 56 et 35 mm, morts
vraisemblablement avant d’être dévorés. Ce même Gymnophione peut manger des serpents fouisseurs
tels que Geophis. Dermophis mexicanus paraît donc être un mangeur opportuniste, ingérant, selon leur
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abondance, les proies présentes dans son biotope. Typhlonectes compressicauda se nourrit de
poissons morts pris dans les filets des pêcheurs. Pour cela, il s’attaque à la face ventrale du poisson,
puis dévore l’intérieur. L’examen de quelques tubes digestifs a pu montrer la présence de cuticules
appartenant à des insectes. En élevage, Typhlonectes compressicauda se nourrit de fragments de
poissons d’eau douce. Il ingère également des plantes mises à sa disposition dans l’aquarium.
Des cas de cannibalisme ont été notés par Taylor (1968). Exbrayat et Laurent (1983) ont
également constaté de tels cas chez Ichthyophis kohtaoensis. Mais ils n’ont pas pu préciser si les
proies ingérées étaient encore vivantes ou s’il s’agissait de cadavres.
Signalons en outre l’oophagie et l’adelphophagie des fœtus de Typhlonectes compressicauda
(Exbrayat et Hraoui-Bloquet, 1992b).
En 1999, dans un article paru dans «Science», Pennisi signale que les jeunes appartenant à
l’espèce africaine Geotrypetes seraphini se nourrissent des sécrétions émises par la peau de leur mère,
traduisant ainsi un comportement parental proche de celui de certains vertébrés supérieurs.
C.4 Ontogenèse: Développement de Typhlonectes compressicauda
(Amphibiens, Gymnophione), (Sammouri et al, 1990)
En ce qui concerne Typhlonectes compressicauda (Duméril et Bibron, 1838), la viviparité a
été constatée par Leprieur l’aîné (1841); Peters (1874a) relate la présence de grandes branchies
externes foliacées. Exbrayat et al (1981) proposent une première table de développement. Certains
aspects des fonctions trophiques de l’embryon de cette espèce ont été discutés (Delsol et al, 1981).
De nouvelles observations décrites dans cette publication ont permis de dégager les
particularités du groupe des gymnophiones par rapport aux autres amphibiens et plus particulièrement
de Typhlonectes compressicauda par rapport aux autres gymnophiones.
Rappelons que Typhlonectes compressicauda est un gymnophione aquatique et vivipare sudaméricain
dont la durée de gestation est d’environ 6 mois (Exbrayat, 1986). Cette espèce à
reproduction biennale engage un développement embryonnaire en deux phases : un embryon
proprement dit et, après éclosion, un «fœtus» libre dans l’oviducte de la mère.
Deux raisons essentielles amènent les auteurs à proposer une nouvelle numérotation des stades
embryonnaires :
Apparition d’ébauches importantes révélées par un matériel plus abondant.
Ces stades redéfinis ne devaient pas se référer plus à ceux d’un Anoure qu’à ceux d’un
Urodèle.
Une nouvelle numérotation propre aux Gymnophiones est donc adoptée correspondant à 34
stades désignés par des chiffres arabes. Les stades les plus précoces communs à l’ensemble des
amphibiens et correspondant à la segmentation, la gastrulation et le début de la neurulation ne sont
pas décrits. L’embryon le plus jeune est l’équivalent du stade II-8 d’Alytes obstetricans qui
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correspond en fait au 14 ième stade de la table de Cambar et Martin (1959) établie pour les Anoures.
Ainsi sont décrit 21 stades pour Typhlonectes compressicauda numérotés de 14 à 34 qui décrivent
l’organogenèse propre à chaque groupe d’amphibien à partir de critères morphologiques précis.
annexe I.
Les événements marquants de l’ontogenése de Typhlonectes compressicauda sont donnés en
L’embryologie comparée avec les autres amphibiens est rendue difficile par: le choix de
critères différents selon les tables existantes et l’absence de codification de la description des
ébauches embryonnaires implique qu’un parallélisme avec d’autres groupes ne peut être établi
systématiquement
La nouvelle table de développement proposée dans cette publication se justifie alors pour
faciliter la comparaison avec les Urodèles et les Anoures. La viviparité de Typhlonectes
compressicauda impose une confrontation de cette table de développement avec d’autres amphibiens
vivipares. D’après la comparaison avec des tables de développement d’Urodèles et d’Anoures, il
existe des décalages dans l’apparition des caractères. De plus, chez les espèces apodes, il est établi
une corrélation étroite entre l’augmentation du nombre de vertèbres du tronc et la réduction des
membres (Renous et Gasc, 1979).
Si on compare la métamorphose de Typhlonectes compressicauda (stade 32 à 34) à la
métamorphose des autres groupes d’amphibiens, on constate qu’elle est moins marquée que chez les
Anoures et se rapproche plus de celle des Urodèles. L’apparition synchrone de modifications
structurales de la peau et des dents adultes pourrait témoigner du début de la métamorphose.
Sammouri et al (1990), estiment que Typhlonectes compressicauda devient vivipare vrai après
résorption de la masse vitelline où des organes tel que l’ectotrophoblaste et certainement les branchies
externes très développées pourraient former des structures trophiques de type placentaire.
Toutefois les informations manquent pour une bonne comparaison à partir de caractères plus
fiables. Connaître les intervalles de temps qui séparent les différents stades et leur situation par
rapport à la fécondation constituerait un travail intéressant mais nécessiterait du matériel vivant.
C.5 Caractères anatomiques particuliers
Parmi les caractères particuliers on peut signaler tout d’abord que le cerveau est plus évolué
que chez les autres Amphibiens. On y retrouve un vrai cortex cérébral mais encore peu développé, et
un cortex olfactif (Delsol et al, 1980). On y retrouve chez certaines espèces des écailles
homoplasiques de téléostéen (Zylberberg, 1980). Il existe chez les gymnophiones un thalamus
clairement distinct du reste du diencéphale (Exbrayat, 2000; Estabel et Exbrayat, 1998) ce qui
rappelle les Amniotes. La présence d’une dentition fœtale autorise l’abrasion de la paroi utérine pour
la nutrition (Hraoui-Bloquet et Exbrayat, 1996). Ou chez Typhlonectes compressicauda la présence
d’un ectotrophoblaste (Delsol et al, 1981) probablement impliqué dans l’absorption de substance
intra-utérine et la présence de branchies enveloppantes depuis le stade 32 jusqu’à la naissance le
mettant directement en contact avec la paroi utérine, forment une structure comparable au placenta
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des mammifères (Hraoui-Bloquet, 1995). Chez les Gymnophiones, on distingue, en arrière de la tête,
une région particulière ou collier, formée de deux anneaux plus larges que ceux du tronc, apparaissant
plus tardivement au cours du développement et ne présentant pas la correspondance 1 anneau
primaire/1vertébre. Les anneaux du collier recouvrent la musculature du plancher buccal et la jonction
crânio-vertébrale. Ils correspondent à la région branchiale des embryons et des larves. D’un point de
vue morphologique, le collier des Gymnophiones peut être interprété comme l’équivalent ou l’ancêtre
du cou des Amniotes. Le collier joue le rôle d’un cou véritable sur le plan fonctionnel (Lescure et
Renous, 1992). Ces caractéristiques somme toute assez hétéroclites placent les Gymnophiones à un
«carrefour» de l’évolution.
2 ième partie : Une brève histoire de l’immunologie comparée
A- Base de l’immunité innée: immunité des invertébrés
L’immunologie comparée a gagné sa réputation en biologie, comme une discipline de
l’immunologie et une réunion de l’immunologie et de la zoologie. L’expérience fondamentale de
Metchnikov au XIXème siècle de la phagocytose chez les invertébrés a fait éclater l’immunologie en
ses deux composantes cellulaire et humorale. Il y a actuellement, un surcroît d’intérêt pour le système
immunitaire des invertébrés représentant les modèles primitifs ou précurseurs du système immunitaire
inné des vertébrés différents du système immunitaire adaptatif.
Quand l’immunologie s’est développée à partir des années 1960, est apparue une tendance à
analyser la zoologie avec des concepts et techniques d’immunologie (Cooper et Nisbet-Brown, 1993;
Azzolina et al, 1981, Honeycult, 1997). Ainsi l’immunologie comparée a émergé de travaux visant à
comprendre les mécanismes de l’immunité au cours de l’évolution.
Certains de ces travaux ont vu le jour par la découverte du rejet de greffe chez le ver de terre
(Cooper, 1968; Hildemann et Cooper, 1970) et des organes lymphoïdes chez les larves de grenouille.
De nombreux travaux portent sur l‘immunité hors de la classe des mammifères (Cooper, 2003)
Confirmant le concept du soi et du non-soi, deux types d’immunité animale sont observés : les
invertébrés possèdent une réponse naturelle, non adaptative, innée, non clonale, non anticipatoire.
Tous les animaux depuis les protozoaires jusqu’à l’homme ont résolu le problème de l’extinction par
la mise en place de stratégies de défense qui assurent la capacité de réagir contre des agents étrangers,
tels que les microorganismes étrangers, ou des cancers qui perturbent l’équilibre homéostatique (soi).
L’immunité innée caractérise les métazoaires invertébrés où elle a d’abord évolué initialement
(Cooper, 2003). L’immunité innée est une réponse naturelle, rapide qui agit immédiatement et reste
essentielle pour une réponse plus lente, plus spécifique, adaptative. Selon les composantes du système
immunitaire inné, il existe une importance relative de plusieurs étapes essentielles dans les processus
évolutifs:
1/capacité de reconnaissance 2/ intervention de cellules phagocytaires 3/ intervention des
cellules NK qui peuvent rapidement détruire des cellules cancéreuses.
Un fait particulièrement intéressant à signaler est que des molécules réceptrices du système
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immunitaire des invertébrés sont également des molécules nécessaires au développement. Par
exemple des homologues des protéines «toll» et «dorsal», originairement découvertes comme
organisant l’embryon, régulent la réponse antimicrobienne chez les insectes et les mammifères.
La capacité à maintenir l’intégrité de l’individu, et notamment par discrimination du soi et du
non-soi et la mise en place des mécanismes immunitaires qui s’en suivent, est un prérequis
élémentaire pour l’existence d’un organisme pluricellulaire (Cooper, 2003). En ce qui concerne le
succès de la survie de nombreux invertébrés récents, force est de reconnaître l’efficacité de leur
stratégie de défense immunitaire en l’absence d’immunoglobulines. Même si l’immunité innée est
rapide et sans mémoire, elle est également d’une importance fondamentale pour les vertébrés, y
compris les mammifères. Phagocytose, rejet de greffe et activité NK-like, sont générés par les
coelomocytes; les lectines, les peptides antimicrobiens, les perforines et protéases assurent la réponse
humorale.
Trouver des stratégies de défenses immunitaires semblables chez les vertébrés et les
invertébrés n’est pas surprenant car la réaction immune résulte d’une longue évolution des
organismes vivants qui agit en préservant les structures et les diverses fonctions efficaces.
Toutefois les nombreux phyla (estimés à peu près à 30) d’invertébrés existants se sont
diversifiés durant des millions d’années le long de trajectoires évolutives séparées. Même si les
travaux récents cités supra ont souligné la conservation des défenses immunitaires innées, de
nombreuses preuves provenant de l’étude du génome montrent que des invertébrés appartenant au
même ordre ont développé des différences importantes d’approche de défenses internes (Loker et al,
2004). Ces données suggèrent que des capacités immunitaires nouvelles apparaissent parmi les
différents phyla. Beaucoup d’invertébrés sont intimement liés à des symbiotes qui possèdent un rôle
essentiel dans leur immunité notamment grâce à des effets négatifs sur la croissance des pathogènes.
De récentes investigations moléculaires portant sur les éponges, les crustacés, les cnidaires, les
mollusques, les oursins, ainsi d’ailleurs que des procordés tuniciés et amphioxus (Cannon et al, 2002;
Rinkevich B., 2004), ont révélé des molécules de l’immunité.
B- Origine et évolution du système immunitaire des cordés: aperçu des aspects
moléculaires
Les récepteurs des Ag des vertébrés Gnathostomes sont composés de deux polypeptides de la
super famille des immunoglobulines (Igsf). La chaîne lourde (H) et légére (L) pour les Ac et les
chaînes a, g , b et d pour les récepteurs de cellules T (TCR). Le domaine variable (V) est généré par
des arrangements somatiques de plusieurs éléments répartis sur les loci V et J (jointure) pour a, g et
la chaîne IgL, et V, D (diversité) et J pour les chaînes b, d et les chaînes IgH. Ainsi, un ancêtre des Ig
et du TCR avait probablement un domaine V dans lequel les régions V et J étaient codées par un seul
exon. Parce que certains vertébrés Gnathostomes ont des Ig sans chaine L, le plus simple récepteur
ancestral était probablement une molécule à chaîne simple composée d’un seul gène chacun pour V et
C, accroché à une molécule transmembranaire (TM) et une petite extension cytoplasmique, la
«queue» (T pour «tail»). L’événement initial qui a permis l’émergence du système immunitaire
adaptatif (chez les Gnathostome, voir infra) est pressenti comme étant l’insertion d’un transposon
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dans un exon V ininterrompu à domaine d’Ig. Nous ne savons pas exactement dans quel gène il s’est
inséré et quelle était la fonction exacte de ce gène. Une approche tout indiquée de ce problème était
de chercher un domaine « V-like » d’Ig chez un Agnathe ou un Protocordé.
B.1 Procordés
B.1.1 Urocordés (Tuniciae, Ascidiacea)
Récemment de nouveaux gènes de l’immunité ont été découverts chez les urocordés
(Kasahara et al, 2000). Tous les urocordés comme l’ Ascidiacé Ciona intestinalis ou le type Botryllus
colonial semblent posséder des cellules «NK-like» impliquées dans la reconnaissance allogénique.
Dans la quête de récepteurs ancestraux à l’Ag chez les protocordés (domaine V et famille C1) ont été
découvertes certaines molécules mais pas d’ancêtre direct. La présence de lectines de type C avec un
domaine d’Ig «CD94-like» chez Botryllus et Ciona laisse penser aux auteurs que ce ligand était une
sorte de molécule de classe I du CMH (Khalturin et al, 2003) ; les auteurs renforçant leur idée, font
remarquer que les molécules ITIM et ITAM qui les accompagnent suggèrent la présence de
précurseurs de cellules NK.
Une analyse informatique du génome de Ciona a identifié trois types de gènes avec des
ressemblances de récepteur V – C, même si le gène de Ciona CD166 (V-C2-C2-C2-TM-CYT), n’a
pas de segment J dans son domaine, les récepteurs « C2 - set » (set pour famille) sont plus communs
et apparaîssent à la fois chez les vertébrés et les invertébrés, alors que le C1-set se rencontre
exclusivement chez des molécules de vertébrés Gnathostomes (Ig, TCR, CMH…).
B.1.2 Céphalocordés (amphioxus)
Un nombre important de séquences tirés de l’Amphioxus a été découvert (Cannon et al, 2002,
Kaufman, 2002). L’une des séquences, un récepteur liant la chitine, répondait à cette définition. Le
domaine liant la chitine fut baptisé «V-region-containing chitine binding protéines» (VCBPs). Les
auteurs révélérent que l’expression de trois membres de cette famille était localisée dans la paroi de
l’intestin. Mais il ne demeure pas encore clair que ces récepteurs soient à l’origine du système
immunitaire adaptatif des vertébrés Gnathostomes. Finalement la nature de la diversification de ces
récepteurs VCBPs est caractéristique d’une famille multigènique avec une grande variété de fonctions
pas seulement chez les Gnathostomes, liées au système immunitaire.
B.2 Vertébrés Agnathes (Lamproie, Myxine)
Un certain type d’immunité adaptative a été rapporté chez les Agnathes, Lamproie et Myxines.
Par exemple, les lamproies produisent des agglutinines circulantes spécifiques en réponse aux
immunisations, rejettent les greffes de peau secondaires à une vitesse élevée et présentent un type
d’hypersensibilité retardée. Cette réponse a été attribuée à des cellules d’Agnathes qui ressemblent
morphologiquement aux lymphocytes des vertébrés Gnathostomes (Mayer et al, 2002 ; Shintani et al,
2000 ; Uinuk-ool et al, 2002). Comme chez les mammifères, les lymphocytes de lamproie sont plus
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sensibles aux irradiations que d’autres cellules sanguines, s’agrègent et proliférent en réponse aux
stimulations antigéniques et expriment des facteurs de transcription comme PU.1/Spi-B et Ikaros
impliqués dans la différenciation des lymphocytes de mammifères (voir surtout Shintani et al, 2000).
Néanmoins, il n’a toujours pas été identifié d’Ig, de TCR ou de CMH, véritables marqueurs du
système immunitaire adaptatif, chez ces animaux.
Dans un article récent, Pancer et al (2004) ont initié une recherche d’élément de type récepteur
à l’Ag chez la lamproie marine Petromyzon marinus, par l’étude du transcriptome de lymphocytes
activés à partir du sang de larves stimulées.
La génération de la diversité nommée abusivement par les immunologistes « GOD » (pour
« Generation Of Diversity) peut prendre diverses facettes en dehors d’une immunité adaptative stricte
(Flajnik, 2004). Pancer et al (2004) ont purifié des cellules de lamproie sur la base de leurs propriétés
«lymphocyte-like» et y ont cherché des séquences ESTs. Ils ont découvert non seulement des facteurs
de transcription mais aussi des séquences ESTs de « leucine rich repeat » ou LRR. Ces cassettes LRR
sont baptisées « variable lymphocytes receptor » ou VLL. Ce système est une autre manifestation de
la GOD sans pour autant être véritablement un système immunitaire adaptatif qui est l’apanage des
vertébrés Gnathostomes.
B.3 évolution de la superfamille des Ig: Gnathostomes
B.3 1 Evolution du TCR
On a identifié des TCR ab ou les chaînes qui les composent chez de nombreux poissons
cartilagineux et osseux, et l’on pense que les TCR gd seraient aussi apparus tôt dans l’évolution des
poissons (Rast et al, 1997). Des gènes codant les chaînes a et b du TCR de l’Axolotl ont été clonés
(Fellah et al, 1989), comme l’ont été ceux de la chaine b et du complexe CD3 de Xenopus (Flajnik et
Rumfelt, 2000). CD4 n’a pas encore été identifié chez les ectothermes. Les TCR ab et gd avec les
molécules des corécepteurs CD3, CD4 et CD8 ont été identifiés chez les oiseaux.
Un récepteur appelé CTX (Cortical Thymocyte antigen of Xenopus) se rencontre sur les
thymocytes immatures corticaux de Xenopus. De domaine constant de type C2, on pense qu’il
pourrait représenter un récepteur lymphocytaire très précoce qui a contribué à l’évolution des cellules
T et B (Roitt et al, 2002).
B.3.2 Le complexe CD3
Les chaînes CD3 (g, d, e), qui sont associées de manière non covalente avec les deux types de
TCR, sont chacune composées d’un seul C2-set Igsf extracellulaire transmettant leurs signaux via un
motif ITAM dans la queue cytoplasmique (Litman et al, 1999 ; Du Pasquier, 2000). Le gène CD3 et
sa protéine ont été isolés chez les Oiseaux, les Amphibiens (Xénope) et les Téléostéens. Chez le
Xénope, un gène CD3 est codé par cinq exons, ressemble davantage au gène CD3d des Mammiféres
qu’au sept exons du gène CD3g. Comme il n’y a pas de preuve de l’existence d’un gène «g-like», ce
clone représente probablement une forme ancestrale des gènes de Mammifères CD3 d et g.
Similairement, un clone d’ADNc de poulet codant une chaîne CD3 fut difficile à identifier aux
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chaînes d ou g, et l’analyse phylogénétique suggére que ce gène est aussi dérivé d’une forme
ancestrale. Les motifs dans le domaine CD3e cytoplasmique, important pour la transduction du signal
chez les Mammiféres est fortement conservé chez le Poulet et les poissons osseux ainsi que chez le
Xénope et toutes les chaînes CD3 analysées à ce jour ont des caractéristiques conservées le long de
l’arbre évolutif des vertébrés Gnathostomes.
Comme exemple de cette conservation, l’étude immunohistologique de tissus de Xénopes
utilisant un antisérum dirigé contre la partie cytoplasmique de la chaîne humaine CD3e met en
évidence les cellules T et peut-être les cellules NK, ce qui est confirmé par un double marquage avec
un Acm CD8 spécifique. L’antisérum immunoprécipite un complexe TCR/CD3 de Xénope et
l’hétérodimére ab est réduit en deux chaînes de taille comparable à celle attendue. Deux protéines
«CD3-like» qui on co-migré à 19 kDa approximativement sont associées de manière non covalente
avec l’hétérodimére du TCR ; après séparation d’avec les molécules glycosylées, on obtient deux
protéine de 19 kDa et 16,5 kDa, probablement le CD3e du Xénope et la protéine CD3gd,
respectivement. Ces propriétés de TCR/CD3 de Xénope renforcent l’idée d’un modèle évolutif de la
famille des protéines CD3 (Göbel et al, 2000). Chez l’Axolotl un ADNc codant pour la chaine CD3e
a été identifié et l’expression des gènes CD3e et CD3gd a été suivie par RT-PCR au cours du
développement embryonnaire (André, 2003).
B.3.3 BCR et immunoglobulines
Jusqu’ici, aucune molécule de la famille des immunoglobulines n’a encore été trouvée chez les
Agnathes tels que la Lamproie et la Myxine. Tous les vertébrés Gnathostomes produisent des Ac
contre une large variété d’antigènes. Cependant les ectothermes ont des anticorps de relativement
faible affinité et peu de mémoire en comparaison des vertébrés. La structure des Ac est conservée au
cours de l’évolution, avec des chaînes polypeptidiques lourdes et légères à multiples domaines. Elles
constituent le BCR à la surface des lymphocytes B.
La chaîne sécrétoire mH est retrouvée chez tous les vertébrés et consiste en un domaine V et
C1, et est lourdement glycosylée. Les chaînes H sont associées les unes avec les autres et avec les
chaînes L par des ponts disulfures dans la plupart des espèces, et les sous-unités d’IgM forment des
pentamères ou des hexamères dans toutes les classes de vertébrés Gnathostomes excepté chez les
poissons Téléostéens où elles s’associent en tétramères.
Le domaine mCH4 est le plus conservé, spécialement dans sa région C terminale. Il existe
plusieurs résidus spécifiques de m dans chacun des 4 domaines C H parmi les vertébrés suggérant une
ligne continue d’évolution. Comme pour le TCR, les régions TM sont aussi bien conservées parmi les
Requins, les Mammifères et les Amphibiens (Flajnik et al, 2003).
Des Ac de faibles poids moléculaires dépourvus de chaîne m ont été découverts chez certains
poissons cartilagineux comme la Raie et le Requin. Les Amphibiens, les Reptiles et les Oiseaux
possédent un isotype appelé Ig Y dont les chaînes H, à 4 domaines constants, pourraient représenter
les précurseurs des IgG et des IgE des Vertébrés, avec lesquelles l’IgY partage certaines propriétés
structurales et fonctionnelles. Fait intéressant, les poissons n’ont pas d’IgE, alors que les téléostéens
ont des réactions d’hypersensibilité de type I ; elles pourraient être dues à d’autres Ac
EPHE Banque de Monographies SVT 19

homocytotropes (Roitt et al, 2002). L’IgX de Xénope qui, contrairement à l’Ig Y est indépendante du
thymus, est peut être l’équivalent de l’IgA sécrétoire des Mammifères. En effet, cet isotype est
retrouvé surtout dans l’intestin. L’IgA apparaît en premier lieu chez les Oiseaux les plus évolués.
C-Hypothèse sur l’émergence du systéme immunitaire adaptatif: aspects
macroscopique et endocytonucléosymbiotique
On admet que le SIA apparaît chez les premiers vertébrés Gnathostomes. Plusieurs faits
associent cette émergence avec des hypothèses différentes qui ne manquent pas d’ingéniosité et de
perspicacité. Nous verrons que cet événement est aussi important pour l’évolution des vertébrés que
l’a été déjà pour les eucaryotes l’événement endocytosymbiotique mitochondrial. Nous nous
proposons donc de tenter d’exposer les mécanismes qui auraient pu permettre une telle révolution
biologique menant à notre propre lignée. Nous découvrirons ainsi les mécanismes variés proposés
pour expliquer ce phénomène de dynamique évolutive fondamentale.
C.1 The «Jaw hypothesis»: l’hypothèse de la mâchoire
(Anderson et Matsunaga, 1996; Matsunaga et Rahman, 1998)
Les vertébrés sont divisés en deux principaux groupes : les agnathes (sans mâchoire) et les
gnathostomes (avec mâchoire). Les agnathes ont dominé les mers du paléozoïque inférieur il y a 450 à
500 millions d’années mais ne sont représentés aujourd’hui que par deux ordres et par moins de 100
espèces : les Petromyzontiformes (lamproies) et les Myxiniformes (myxines) (Uinuk-ool et al, 2002).
Les gnathostomes sont largement répartis dans les milieux aquatique et terrestre.
Tous les animaux sont capables de se protéger des pathogènes et des parasites par des
mécanismes génériquement appelés immunité innée (non adaptative). Chacun de ces mécanismes met
en œuvre différentes batteries de molécules possédant des sites de reconnaissance pour des
composants chimiques arborés par les éléments pathogènes. Les vertébrés à mâchoire possèdent en
plus un système immunitaire adaptatif qui a la possibilité de reconnaître toute attaque du non soi en
mettant en place des défenses spécifiques nécessitant le réarrangement d’un nombre limité de gènes
spécialisés.
Les vertébrés agnathes (cyclostomes) ne présentent pas les caractéristiques du SIA. Ils
possèdent la voie alternative du complément (anticorps-indépendante) et non la voie classique
(anticorps dépendante). De plus ils ne possèdent pas de tissus immunitaires majeurs comme le
thymus, la rate et, probablement, les vaisseaux lymphatiques; ils n’ont pas d’agrégats lymphoïdes
dans la lamina propria. Aucune des molécules du SIA (Complexe Majeur d’Histocompatibilité: CMH,
Immunoglobulines: Ig, T Cell Receptor: TCR, Recombination Activating Genes : RAG, Terminal
Didéoxyribonucleique Transférase: TdT) n’y ont été détectées jusqu’à présent. L’ensemble de ces
composants clefs du SIA n’est pas présent non plus chez les invertébrés. Ces constatations donnent
l’impression que le SIA a évolué soudainement chez les premiers gnatosthomes : certains auteurs
n’hésitent pas à utiliser le terme de «big bang» évolutif (Bernstein et al, 1996 ; Marchalonis et al,
1998).
EPHE Banque de Monographies SVT 20

Les placodermes (poissons gnathostomes primitifs) ont émergé au Dévonien et représentent,
avec la mise en place d’une mâchoire articulée, les premiers poissons prédateurs à mâchoire. La vie
de prédateur implique l’ingurgitation de proies avec des parties dures telles que les os ou les écailles
responsables d’un accroissement des blessures localisées dans la région gastro-instestinale. Ces
blessures vont être à l’origine d’une augmentation des infections et des rencontres avec des parasites
et des pathogènes. Le tube digestif est donc en première ligne par rapport à ces blessures et infections.
De plus ces animaux en amont de la chaîne alimentaire sont susceptibles de contracter des virus
franchissant la barrière des espèces. La flore intestinale inhérente est également favorisée chez
l’animal qui met en place des défenses pour équilibrer le rapport hôte-parasite ou hôte-commensal.
D’après cette hypothèse, le système multirécepteur spécifique aurait été déclenché par la
nécessité de répondre à un large panel d’infections. Ces dernières auraient été à l’origine de
l’apparition de nouveaux antigènes issus du mode de vie prédatrice autorisé par la mise en place
d’une mâchoire articulée.
C.1.1 Le tissu lymphoïde associé au tube digestif (Gut Associated Lymphoid Tissue:
GALT): l’apport de l’étude des mammifères
La plupart des tissus lymphoïdes (rate, thymus, bourse de Fabricius chez les oiseaux) dérive
de l’épithélium gastro-intestinal ce qui renforce l’idée que le GALT constitue le tissu immunitaire
ancestral.
Chez les mammifères, le GALT constitue le tissu immunitaire primaire contenant des cellules
T localisées comportant une forte proportion de cellules Tgd. Ces lymphocytes apparaissent avant les
lymphocytes Tab au cours de l’ontogenèse thymique et possèdent un fort tropisme pour les
épithéliums. Contrairement aux cellules Tab, les cellules Tgd sont capables de reconnaître des
antigènes solubles natifs et de nombreux antigènes non protéiques d’origine bactérienne ou
parasitaire. Les cellules Tgd associées aux épithéliums semblent intervenir au stade initial de la
réponse immunitaire à la suite d’une infection gissant comme un lien entre le système inné et
adaptatif. Ces caractéristiques particulières ont permis d’émettre l’hypothèse selon laquelle les cellules
Tgd seraient phylogénétiquement plus anciennes que les cellules Tab. L’importance du GALT se
traduit aussi par la présence chez la souris de cellules T thymo-indépendantes retrouvées dans les
cryptopatches intestinaux (région lymphoïde dans les cryptes intestinales) alors que les ectothermes
conservent des agrégats lymphoïdes dans la lamina propria (Hightower et Saint Pierre, 1971). Ces
données ont suggéré que le SIA initial s’est construit sur une immunité locale pour la région
muqueuse gastro-intestinale, celle-ci représente en effet une surface vaste avec de nombreuses
villosités et des cryptes, exposée aux pathogènes, commensaux et autres parasites. Le SIA aurait
ensuite évolué avec l’apparition d’autres organes lymphoïdes comme le thymus et la rate.
C.1.2 Le «Mucosal Associated Lymphoid Tissue” (MALT) et l’origine du thymus
Le thymus est considéré comme un nouveau tissu construit autour du GALT primordial pour
renforcer l’immunité systémique. Ainsi le thymus primordial a pu être engendré avec la lamina
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propria comme agrégat composite contenant les cryptopatches et un réseau simple d’épithélium
réticulaire. Suivant ce schéma, le thymus primordial a évolué avec le GALT ou avec d’autres sites de
MALT anatomiquement proches du GALT, et plus tard se serait développé en thymus indépendant.
La raison de cette séparation incomberait au manque de place disponible dans la lamina propria pour
contenir le thymus. Une fois que le thymus fut vascularisé avec le réseau sanguin et lymphatique, le
rendement du thymus se serait fortement accru. Ce scénario évolutif est en accord avec l’ontogénie du
thymus.
Dans l’ontogenèse, le thymus évolue depuis les arcs viscéraux et certaines fentes branchiales.
Chez les poissons et les amphibiens, il existe 6 fentes branchiales dont certaines vont se développer
en thymus selon les espèces. Le thymus aurait donc pu également évoluer depuis le MALT localisé
dans les épithéliums des branchies des vertébrés inférieurs (Matsunaga et Rahman, 2001). Une
hypothèse plus ancienne et moins élaborée avait aussi été proposée. L’ancêtre des vertébrés
Gnathostome possédait dans le pharynx un filtre à nourriture accompagné de diverses accumulations
lymphocytaires qui ont pu engendrer le thymus (Manning, 1981).
C.1.3 Le témoin négatif: Hippocampus kuda
L’hippocampe, Poisson Téléostéen dont la bouche est transformée secondairement en siphon
et qui a ainsi des habitudes alimentaires moins astreignantes (par rapport à la prédation) a perdu ou
réduit son GALT. Il ne s’agit pas d’un poisson primitif, mais d’un Téléostéen évolué appartenant au
super-ordre des Percomorpha. Ainsi le SIA est effectif chez cette espèce. Pour se nourrir il aspire le
plancton et de petites larves de poissons. Les cellules mononucléées (lymphocytes par exemple) de
l’épithélium intestinal et de la lamina propria sont manifestement absentes dans l’intestin de
l’hippocampe alors que les reins en possèdent. A la vue de cet exemple, il apparaîtrait que le GALT
est lié à la présence de mâchoires articulées. De plus, on ne peut distinguer la rate chez cet animal, ce
qui témoigne d’un déséquilibre immunologique. Certaines espèces de lézards insectivores ont aussi
perdu le tissu du GALT dont la présence peut être associée à un rôle important dans la réponse
immunitaire. La perte du GALT serait ici corrélée à un lien évolutif entre le SIA et la structure de la
mâchoire, ainsi qu’aux habitudes alimentaires. Les lymphocytes sont retenus dans d’autres sites ou
organes immunitaires. Le scénario retenu est que l’hippocampe a abandonné son style de vie
prédateur il y a bien longtemps, mais a ainsi gagné le bénéfice d’une diminution des blessures et des
infections dans son tractus gastro-intestinal, une condition qui a rendu le GALT non indispensable.
Un postulat est donc émis : le SIA est né dans la région gastrointestinale des poissons primitifs
pour défendre cette région des blessures et infections initialement causées par la nouvelle attitude
prédatrice, qui s’est développée conséquemment à l’évolution d’une bouche pourvue de mâchoires.
C.2 L’antithèse de J. Klein (Klein et al,2000)
De nombreux arguments ont été récemment produits qui apparaissent en défaveur de
l’hypothèse de la mâchoire, nous allons les présenter maintenant :
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C.2.1 A propos de la vie prédatrice
Certains agnathes pourraient ne pas avoir été tous microphages mais prédateurs suivant
l’argumentation de certains biologistes évolutionnistes. C’est le cas des conodontes qui pourraient
avoir subi des abrasions de leur tube digestif de la même façon que les gnathostomes.
De plus, les vertébrés ne sont pas les seuls prédateurs parmi les métazoaires ; certains
mollusques sont prédateurs comme l’étaient les ammonites. Des céphalopodes comme le nautile
possèdent une forme de mâchoire qui les autorise à la prédation et les expose aux abrasions du tractus
digestif mais ils ne développent pas pour autant de SIA. D’un point de vue opposé, il y a beaucoup
de Gnathostomes qui ne sont pas prédateurs et qui développent un GALT prononcé. On remarque, en
outre, que le risque de blessures est augmenté dans la bouche et le pharynx qui ne possèdent pourtant
pas de GALT. Ainsi le GALT doit plutôt son existence au besoin de contrôler la flore intestinale
naturelle et la capture d’antigènes là où ils sont susceptibles de pénétrer l’organisme. De fait, il
semble improbable d’après ces données, que l’acquisition des mâchoires pour les gnathostomes soit
responsable du développement de l’immunité adaptative, du moins il peut s’agir d’un des nombreux
facteurs de l’établissement de ce système.
C.2.2 A propos de l’innovation anatomique chez les gnathostomes
D’autres innovations anatomiques ont accompagné l’apparition de la mâchoire, nous
donnerons ici une liste non exhaustive :
L’apparition de mâchoires s’accompagne de dents probablement issues des écailles des
poissons. A ce sujet, notons que chez les sélaciens, la structure des dents et des écailles est identique.
C’est le début de la compartimentation du tube digestif en un estomac et un intestin équipé de
spécialisations anatomiques permettant l’augmentation de la surface de contact à l’antigène muni,
chez les sélaciens, d’une valvule spirale bien développée et de villosités chez les autres vertébrés,
dont la fonction est l’augmentation de la surface épithéliale pour l’absorption.
L’estomac est connecté au foie par des vaisseaux sanguins adaptés.
Apparition d’un appareil sécréteur d’enzymes digestives : le pancréas.
La rate apparaît comme un organe hématopoïétique spécialisé et non diffus du tube digestif.
Le thymus s’individualise tôt dans l’évolution du SIA, il est le site de différenciation des
lymphocytes T.
Une moelle osseuse rudimentaire apparaît chez les amphibiens Urodèles (famille des
Plethodontidae).
On note également des modifications dans l’organisation des nageoires et de la structure de
l’axe vertébral qui annoncent les tétrapodes.
L’oreille interne acquiert un canal horizontal semi-circulaire rendant possible l’orientation
latérale et verticale.
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Les développements de deux narines de part et d’autre de la tête et de deux appareils olfactifs
distincts sont notés.
Le développement de deux canaux de Müller qui deviennent des oviductes chez les femelles
et dégénèrent chez le mâle, sauf chez les amphibiens gymnophiones où ils persistent sous forme de
glandes mullériennes fonctionnelles (Exbrayat, 1985).
Il n’y a pas dans cette liste de bouleversements qui puisse conduire à l’augmentation de
l’exposition aux parasites et ainsi déclencher l’évolution vers le SIA. Même si les innovations
amènent ces organismes à coloniser de nouvelles niches écologiques et à être exposés à de nouveaux
parasites, il ne s’agit pas d’un fait particulier à ces organismes : les invertébrés ont été aussi amenés à
coloniser de nouvelles niches sans développer le SIA.
C.2.3 Importance de l’évolution du plan d’organisation, une autre interprétation de la
transition agnathes-gnathostomes
Les vertébrés osseux ou cartilagineux ont un plan d’organisation qui a pu favoriser
l’émergence de l’immunité adaptative. L’apparition chez eux de la crête neurale, tissu embryonnaire
impliqué dans un large panel d’innovations évolutives, est notamment responsable de l’établissement
d’une grande variété de tissus spécialisés et surtout du thymus. Les changements intervenus chez les
gnathostomes sont interconnectés avec le développement embryonnaire. Des changements limités
dans le nombre et la composition des gènes du développement ont pu avoir des effets profonds sur
différentes parties du corps. L’apparition du SIA avec des récepteurs générés clonalement aurait été
contingente à un certain type de développement, quand des choix évolutifs dans le plan d’organisation
des organismes ont dû être établis. Par le choix de certains plans, les invertébrés ont évité la
possibilité de développer des structures nécessaires à l’émergence du SIA; ce développement a plutôt
favorisé d’autres formes d’immunité aussi performantes (immunité innée).
De plus, les modifications entre les Agnathes et les Gnathostomes ne signifient pas qu’elles
soient apparues simultanément, sans transition de forme. Deux types de données peuvent être
exploitées pour tenter d’établir la durée de la transition agnathes-gnathostomes : les documents
paléontologiques et les horloges moléculaires. Leurs résultats restent cependant controversés. Une
approximation des auteurs donne cette période supérieure à 160 Millions d’années. On peut affirmer
alors que l’immunité adaptative n’est pas apparue en un « Big-bang » évolutif, mais graduellement
dans un intervalle étendu. Les différents composants du système adaptatif ont pu être ajoutés par
morceaux à différentes périodes et avoir des origines et des histoires différentes. Un exemple en est
l’apprêtement de l’antigène pour présentation aux cellules effectrices, antérieur à la séparation
protostomiens-deutérostomiens (Niedermann et al, 1997 ; Schoenhals et al, 1999). De même, les
questions de la simultanéité ou de la succession de l’apparition de Ig, TCR et CMH peuvent être
posées. Il a pu exister des formes d’agnathes aujourd’hui éteintes qui étaient plus proches des
gnathostomes en ayant développé une immunité intermédiaire (chaînon manquant). Il n’est pas exclu
que les cyclostomes possèdent des formes primordiales d’Ig, TCR ou CMH (apanage attribué pour
l’instant aux seuls gnathostomes). L’existence d’un système adaptatif simple et entièrement codé par
l’ADN somatique non réarrangé (sans la présence de gènes RAG) et avec ou sans mutation somatique
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diversifiée est possible. Récemment ont été découvertes chez les Lamproies des cellules ressemblant
aux lymphocytes (Mayer et al, 2002). Outre ces cellules, une analyse de banque d’ADNc a fait
apparaître des molécules proches de celles rencontrées chez les gnathostomes : CD45, CD9, CD81,
BCAP, CAST, CD98 (Uinuk-ool et al, 2002). Ces molécules sont étroitement impliquées dans le
processus de stabilisation, d’adhésion, de migration, de différenciation, de signalisation et
d’activation des lymphocytes des gnathostomes. Ainsi ces cellules sont non seulement
morphologiquement mais aussi génétiquement et évolutivement étroitement liées aux lymphocytes
des gnathostomes. Antérieurement, des facteurs de transcription de la famille Spi proches des facteurs
de la lignée hématopoïétique des gnathostomes ont été caractérisés chez les lamproies (Shintani et al,
2000).
La clef de la compréhension de l’émergence du SIA est probablement située dans la
compréhension des nouvelles voies de régulation introduites durant la transition invertébrés-vertébrés
et agnathes-gnathostomes (expansion du génome, bouleversement des plans ontogénétiques, nouveaux
plans d’organisation du corps). Il n’y aurait de fait, pas un seul facteur impliqué dans l’émergence du
SIA. La vulnérabilité aux parasites provient, en effet d’un ensemble de facteurs (augmentation de la
complexité des tissus et du plan de l’organisme, développement d’un système circulatoire élaboré,
tendance à une élévation de la durée de la vie, tendance à une réduction du nombre de progénitures).
C.3 Hypothèses alternatives
C.3.1 L’hypothèse parasitologique
Cette hypothèse fut développée par Bayne (1997). Les invertébrés, qui n’ont pas d’immunoglobulines,
arrivent à reconnaître les agents étrangers par des molécules liant les oses: les lectines défensives. Les
vertébrés modernes ont gardé de telles caractéristiques pour la reconnaissance microbienne par les
lectines de défense humorale (MBL: mannan-binding lectin). Les métazoaires requièrent également
des lectines pour une variété d’autres fonctions physiologiques, par exemple l’agrégation plaquettaire:
ce sont les lectines intégratives. Alors que les lectines qui reconnaissent les agents étrangers
déclenchent une réponse agressive comme la phagocytose ou l'intervention de cellules NK (natural
killer), les lectines intégratives ne le font pas. La défense de l'animal est aveugle face aux glycanes se
liant aux lectines intégratives. Le parasite, pour se masquer du système immunitaire de l’hôte, n'aura
qu'à imiter les oses que les lectines intégratives reconnaissent. Pour l’invertébré, cette spécificité des
lectines entraine la vulnérabilité de sa défense. D'où un désavantage certain pour les invertébrés où à
l’époque il y a surabondance de ces systèmes immunitaires primitifs. Ceci a conduit à une varièté de
la reconnaissance du non-soi pour chaque individu. La pression de sélection pour un système
immunitaire alternatif a pu conduire aussi à l’émergence de récepteurs spécifiques de l’antigène (un
nombre phénoménal d’Ig), une façon alternative de reconnaître le non-soi.
C.3.2 L’hypothèse de la progéniture
Cette hypothèse sur la pression de sélection ayant conduit à l’émergence du SIA fut développée par
Flajnik (1998) : émerveillé par la diversité des requins et par leur efficacité prédatrice, il le fut
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également par les méthodes variées utilisées par les femelles pour maintenir en vie leur progéniture.
Issus de petites portées, maintenus en faible nombre, les jeunes requins sont donc précieux pour leurs
parents comme pour la survie de l’espèce. De plus, le pourcentage de prédateurs par rapport à leurs
proies doit être perpétué à un niveau relativement bas, ce qui représente une autre forte pression de
sélection influençant la quantité de jeunes requins. Considérant ce problème de natalité, un système
immunitaire efficace est requis pour ces carnivores à longue espérance de vie; des études récentes ont
effectivement montré qu’une déficience de prédateurs à longue durée de vie appartenant à une niche
écologique n’est pas suivie d’un rapide rebond de leur population, comparativement aux espèces à
grande progéniture. Ainsi, on peut penser que ces animaux nécessitent un système de défense
immunitaire adéquat. Si des animaux ancestraux eurent de tels besoins, l’immunité adaptative aurait
alors été sélectionnée chez les premiers vertébrés prédateurs à mâchoires, pour des raisons différentes
de celles évoquées précédemment.
C.3.3 L’hypothèse de l’olfaction d’Abi Rached et Pontarotti (2000)
Une autre voie d’explication est le profond réarrangement des ancêtres des gènes du CMH I et
II et le fait qu’ils puissent se trouver dans une région instable (Kasahara, 2000). Ils pouvaient subir
une pression de sélection directe ou indirecte, par exemple par un effet d’«hitchhiking» (littéralement
auto-stop). En effet les ancêtres des gènes CMH I et II étaient peut-être proches d’un gène qui
subissait alors une pression de sélection importante (la duplication ne concerne pas seulement les
gènes qui sont directement sous la pression sélective mais aussi les gènes adjacents). Ainsi la présence
du gène récepteur de l’olfaction (olfactory receptor, OR) dans le CMH des mammifères a pu «fixer»
ce dernier. Il est possible que ce gène fut également dans cette région chez l’ancêtre commun des
gnathostomes avant l’apparition du CMH : OR a pu conduire l’évolution du CMH et nous
l’expliquerons dans ce sens.
L’OR appartient à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires qui se
rencontrent chez différentes classes de vertébrés et d’invertébrés comme Drosophilia melanogaster et
Caenorhabditis elegans. Il est probable que le gène OR ait subi une pression de sélection depuis
l’origine des métazoaires (Hughes et Hughes, 1993; Robertson, 1998). Les gènes ancestraux du CMH
et les gènes de l’OR pourraient ainsi avoir été liés chez les ancêtres des gnathostomes, et les auteurs
proposent que la sélection positive a agi sur les OR présents dans la région ancestrale du CMH. Ainsi
la sélection « hitchhiking » sur le gène OR a pu entraîner la fixation de duplication du CMH ancestral
et même de l’induction du polymorphisme. Il est à noter que la coduplication est encore apparente sur
les génomes actuels, et que l’olfaction est toujours une force majeure d’évolution.
La présence de l’OR dans la région du CMH de l’amphioxus pourrait supporter le « bigbang
» engendré par ce qui est soutenu à travers l’hypothèse de l’olfaction.
C.4 Les gènes RAG 1 et 2, l’apanage clef de l’immunité adaptative à
l’origine mystérieuse
C.4.1 RAG: un transposon
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L'activité des gènes rag a été démontrée dans les réarrangements des gènes des TCR (T Cell
Receptor) (McMahan et al, 1998) et d’Ig (Giachino et al, 1998). Les protéines RAG peuvent exécuter
les transpositions in vitro; elles joueraient in vivo un rôle déterminant dans l'évolution antigènespécifique
du système immunitaire adaptatif. Elles fonctionnent comme une transposase et intégrase
ADN dépendante (Agrawal et al, 1998).
La caractéristique et l'organisation compacte du locus des gènes rag, avec rag 1 et rag 2
immédiatement adjacents l’un de l’autre et l'absence d'intron dans ces gènes suggèrent une origine
bactérienne (Hansen et McBlane, 2000). Il s'agit d’une introduction similaire à une intégration
bactérienne ou rétrovirale (Craig, 1996 ; Van Gent et al, 1996). Cet hypothétique événement de
transposition catalysé par les enzymes transposases RAG a probablement permis l'intégration de cet
élément dans la lignée germinale de vertébrés primitifs, précédant les elasmobranches : les
placodermes ou des agnathes disparus.
C.4.2 Une acquisition gradualiste?
Les hypermutations somatiques indépendantes de RAG ont pu apparaître en premier
permettant la diversification des répertoires des récepteurs spécifiques aux antigènes. Il est possible
que les réarrangements aient été imposés en plus d'un système immunitaire adaptatif qui fonctionnait
entièrement à travers les hypermutations et/ou les conversions de gènes (Flajnik, 2002). Les
chondrichtyens ont par exemple, beaucoup de loci d’immunoglobulines, tous sont arrangés en
configuration «cluster» (cassettes). Chaque cassette contient les segments à réarranger V, (D) et J
mais aussi les exons des régions constantes. Certaines cassettes possèdent également des segments
VDJ fusionnés. En utilisant le « cluster », la recombinaison est générée somatiquement de manière
équivalente à ce qui est vu chez les vertébrés supérieurs avec cependant une absence notable de
diversité combinatoire (Rast et Litman, 1998).
La recombinaison entre plusieurs éléments V, D, J est un avantage sérieux pour l’établissement
de répertoires de récepteurs spécifiques à l’antigène diversifiés. Toutefois certaines espèces de
mammifères sélectionnés par intérêt alimentaire (poulet, lapin, mouton, porc et bœuf) disposent d’un
nombre limité de segments V, D, J. Ceci peut être interprété comme des régressions de la modalité
principale ancestrale compensée par la surexploitation d’autres sources de diversités (conversion
génique ou hypermutation somatique) fruit d’une sélection artificielle inévitable. Le scénario le plus
simple consiste à supposer que, pour une raison inconnue, cette sélection entraîne la délétion d’une
majorité des gènes V. Dans ces conditions, l’hypermutation deviendrait la seule modalité efficace de
diversification (Roman et al, 2001).
L’hypermutation et la conversion génique ne sont donc pas à négliger dans la génération de la
diversité malgré la prépondérance des gènes RAG dans ces mécanismes conduisant au paradoxe de
l’inexistence de gènes RAG homologues chez les Deuterostomiens inférieurs et dans tous les non
Deuterostomiens (Du Pasquier et Smith, 2003).
Cependant la recombinaison V, D, J est un avantage sérieux. Il serait intéressant d'examiner
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des gènes animaux de l'immunité, hors gnathostomes, qui mettraient ces mécanismes en jeu (Flajnik,
2002 ; Du Pasquier 2001 et voir supra).
L’hypermutation et la conversion génique ne sont donc pas à négliger dans la génération de la
diversité malgré la prépondérance des gènes rag dans ces mécanismes conduisant au paradoxe de
l'inexistence chez les Deuterostomiens inférieurs et dans tous les non Deuterostomiens (Du Pasquier
et Smith, 2003).
C.4.3 De l’origine de la superfamille des Ig (Igsf)
L’immunologie comparée est toujours en quête de l'origine de la lignée lymphocytaire et des
premières molécules de la superfamille des Ig. Les animaux utilisés dans cette recherche incluent les
membres modernes des classes qui ont précédé les gnathostomes dans l'évolution.
Des facteurs de transcription impliqués dans l'établissement de la lignée lymphoïde (Ikaros,
Helios, GATA 1/2/3) sont pourtant conservés depuis l’existence de certains invertébrés. Ces familles
de gènes se complexifient chez les vertébrés supérieurs (Rast et al, 2000).
Du Pasquier (2001) passe en revue les domaines V, I-set et C2 qu'il trouve chez les
invertébrés mais n'a pas encore identifié de domaine VC1 ou C1, seules caractéristiques des Igsf. Ces
gènes existent dans plusieurs assemblages paralogues, ce qui implique qu'ils aient une origine assez
ancienne indubitablement. Tous ces récepteurs auraient pu être générés depuis un pool de gènes
présents dans le CMH de type III, le plus primitif. Toutefois, il existe des molécules avec des
domaines V-like non réarrangés qui semblent jouer un rôle de reconnaissance. Des travaux récents ont
détecté chez le protochordé amphioxus une famille multigénique ressemblant au domaine V des Ig.
Les auteurs ont nommé ces nouvelles séquences les «VCBPs» pour «V region-containing chitinbinding
proteins» (Kaufman, 2002 ; Cannon et al, 2002).
Le SIA trouve son apogée chez les mammifères (et les oiseaux) avec la présence d’une
mémoire immunitaire spécifique où la génération d'une cellule particulière spécifique reconnaissant
l'antigène provoque le regroupement de cellules en organes lymphoïdes adaptés (les cellules
dendritiques folliculaires et les centres germinatifs ne se rencontrent que chez les mammifères dans
l'état actuel des connaissances). Chez les endothermes, la température constante est plus favorable à la
bonne marche du SIA. Chez les ectothermes, la réponse peut être empêchée par la basse température;
peut-être que la sélection naturelle opère positivement sur d'autres facettes du système. En tout cas
des phénomènes d'adaptation ingénieux sont engendrés également chez les ectothermes comme la
lectine de type C qui a évolué comme facteur protégeant les poissons arctiques en prévenant de la
formation de cristaux de glace dans le plasma (Du Pasquier et Smith, 2003). Il est possible que
d'autres mécanismes de ce type aident le système immunitaire des ectothermes à fonctionner, même à
de très basses températures.
C.4.4 Esquisse d’une nouvelle hypothèse quant à l’impact des gènes RAG
Les gènes de l'immunité se caractérisent par l'accélération des divergences séquentielles par
comparaison aux gènes indépendants de l'immunité (Rast et al, 2000). La tendance à l'innovation
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dynamique et un rendement d’évolution de séquences ont pu émerger de la nature dynamique de la
relation hôte-pathogènes. D'où la nécessité d'étudier, pour comprendre cette dynamique où l'immunité
adaptative est absente, un modèle d'organisation où peuvent apparaître des groupes de gènes
orthologues (au sein d’une lignée) aux gnathostomes comme chez l'oursin, un échinoderme. Il existe
également des duplications paralogues (au sein d’une espèce) comme par exemple, les
homéodomaines (homéobox), hox, qui comme les gènes du CMH auraient subi un jeu de
duplications au passage des agnathes aux gnathostomes (Chaline et Marchand, 2002). Le
réarrangement des gènes de chaînes légères dans la lignée germinale des requins suggère que RAG
est une force active de construction du génome chez certains vertébrés (Lee et al, 2000). Nous
proposons donc que les gènes rag transposés dans un génome d'un ancêtre des gnathostomes auraient
pu également engendrer une recombinaison des gènes hox et modifier ainsi le plan d'organisation des
animaux (apparition de mâchoires, esquisse de la formation d’organes dédiés à l’immunité),
suggérant un rôle plus étendu et actif de ces enzymes de recombinaison.
C.5 Remarques et conclusions sur ces hypothèses
On peut remarquer dans les deux premiers volets de cet exposé une forme d’argumentation
unifactorielle pour le premier qui est simplificatrice. En revanche, l’hypothèse multifactorielle
engendre plus de questions et appelle des challenges intéressants et une quête non encore achevée. On
peut reprocher aux arguments évoqués dans le chapitre «A propos de l’innovation anatomique chez
les gnathostomes» de défendre l’hypothèse critiquée en exposant des bouleversements anatomiques
censés aider à un comportement prédationnel (perfectionnement de l’ouie et de l’odorat, apparition
des dents). La solidité de l’antithèse repose sur le fait que les agnathes apparaissent être les
prédécesseurs directs des gnathostomes; on peut espérer que l’étude poussée du système immunitaire
de ces organismes fournira des informations précieuses sur l’origine du SIA; d’autant plus que l’on
pourra analyser l’architecture de leur génome (grâce aux techniques performantes de séquençage). On
aidera ainsi à résoudre les controverses entourant l’évolution du génome des vertébrés. De plus il
apparaît dès aujourd’hui que le protéasome est fonctionnel chez la plupart des invertébrés et qu’il fut
susceptible de favoriser l’apparition des molécules de CMH de classe I (Niedermann et al, 1997). Des
auteurs ont pu simuler à l’aide de la tapasine et de la protéine TAP du protéasome l’apprêtement de
l’antigène CMH I-dépendant chez les insectes (Schoenhals et al, 1999). La machinerie cellulaire est
en phase avec l’émergence du SIA dès les invertébrés.
Cependant, la connaissance de la durée de la transition agnathes-gnathostomes apparaît aussi
cruciale pour le débat et permet selon les résultats obtenus d’expliquer un «big-bang» évolutif ou une
évolution gradualiste. En défaveur de l’évolution gradualiste, on peut apporter des données
biochimiques récentes qui suggèrent que les gènes rag ont été introduits dans le génome des vertébrés
par un transposon qui a ainsi conduit d’une manière soudaine à la création de notre système de
récepteur à l’antigène et ainsi au SIA voire pour notre hypothèse à un bouleversement du plan
d’organisation concomitant également à la présence des enzymes RAG. On trouve beaucoup
d’éléments sur l’origine des gènes rag en faveur d’un transposon peut-être d’origine bactérienne
(Hansen et McBlane, 2000). Encore une facétie ou un «bricolage» de la nature dirait François Jacob
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qui, par le jeu d’interactions entre des organismes très différents, construit des systèmes complexes. Il
serait intéressant de discuter de la concomitance de l’introduction de ce transposon provenant d’une
bactérie ou d’un virus, éventuellement accompagné par un nouveau comportement, avec l’apparition
de mâchoires et de la séquence de ces deux événements.
L’hippocampe et certains lézards présentés comme témoins négatifs pourraient refléter une
diversité indépendante de toute théorie inhérente à l’adaptabilité naturelle.
Voyons maintenant la conception platonicienne des auteurs de l’antithèse. Les invertébrés
n’ont pas développé le SIA car cette option n’était pas incluse dans leur programme développemental.
Les gnathostomes ont développé le SIA non à cause d’une exposition plus fréquente aux parasites
mais parce que leur programme développemental les y a autorisé. Il n’y a pas de facteur unique
comme l’apparition de la mâchoire responsable de l’émergence du SIA.
Ce point de vue ontologique plutôt qu’environnementaliste est nuancé de cette façon; le SIA
résulte:
De circonstances particulières
D’un plan de développement embryologique particulier
D’une contingence avec des changements spécifiques du génome dans les gènes de régulation
et structuraux
D’une amplification génomique impliquant de nouveaux systèmes régulateurs.
L’amplification a fait émerger des gènes, des cellules, des tissus, des organes nécessaires pour
la mise en place du SIA. Même si le SIA a émergé de façon endogène, son évolution a été conduite
par la sélection exercée par les parasites.
Pourtant, l’apparition de la mâchoire et le comportement qu’elle entraîne nous paraissent
importants dans l’émergence du SIA. On peut noter que jusqu’à présent la mâchoire apparaît être un
marqueur morphologique du SIA. Toutefois, la combinaison de différents facteurs évoqués dans cet
exposé a pu conférer un avantage sélectif aux vertébrés développant ce système hautement élaboré
qu’est le système immunitaire adaptatif, gardons à l’esprit qu’il est construit sur un système
immunitaire inné toujours fonctionnel, hérité et développé depuis les invertébrés et qui se
perfectionne encore, permettant d’endiguer l’infection primaire (Parham et al, 2003).
Finalement, en évoquant le paradoxe de la «reine rouge», certains vertébrés dans leur course
pour l’intégrité par rapport à l’environnement, ont acquis une adaptation complexe (le SIA), une
stratégie de défense immunitaire évoluée et élaborée permettant à un organisme de conserver sa place
dans la biosphère. Il reste encore à en connaître les modalités exactes. Dans notre laboratoire nous
étudions les gymnophiones, amphibiens apodes aux profils phylogénétique et écologique complexes;
nous contribuons ainsi à démêler les fils de l’évolution qui ont conduit à un système immunitaire
riche en innovations morphologiques et moléculaires.
ième
EPHE Banque de Monographies SVT 30

3 partie: Phylogénie des organes lymphoïdes: aspect structural et
A- Les Protocordés
ontogénique
L’amphioxus ressemble superficiellement aux Poissons mais ne posséde pas toutes leurs
structures comme le crâne, le cerveau et l’hémoglobine. Les Tuniciers possèdent des éléments
d’immunité cellulaire (Zapata et Amemiya, 2000). De manière surprenante, les Amphioxus possèdent
le facteur de transcription whn, facteur qui est intimement impliqué dans la formation du thymus chez
les Mammifères…
B-Les vertébrés ectothermes
B.1 Agnathes (Lamproies, Myxines)
Les Lamproies possèdent clairement des cellules issues des crêtes neurales, une caractéristique
qui suggère qu’il s’agit d’un véritable vertébré. Les Lamproies comme l’Amphioxus possèdent aussi
whn… Ils ne possèdent pas de vrai thymus ni d’organe conjoint à l’immunité adaptative des vertébrés
Gnathostomes.
B.2 Gnathostomes
Les tissus lymphoïdes définissent aussi un système immunitaire spécifique (Hansen et Zapata,
1998 ; Zapata et Amemiya, 2000)
Le thymus est présent chez tous les Gnathostomes, qui tous ont des tissus générateurs de
cellules hématopoïétiques. Les cellules B se développent à partir de la moelle osseuse ou de ses
équivalents. Avec la nécessité de la sélection clonale, l’accumulation et la ségrégation de cellules T et
B dans les organes spécialisés pour la présentation de l’Ag, la rate est observée chez tous les
Gnathostomes contrairement aux Agnathes et aux invertébrés.
B.2.1 Chondrichthyens
Les chondrichtyens sont parmi les premiers de l’évolution à posséder un thymus issu des
poches pharyngiennes. Comme chez les Mammifères ils ont un cortex et une medulla distincts. Le
GALT est aussi important chez les Elasmobranches, mais le tissu lymphoïde de la valvule spirale
(intestin) ne possède pas une structure typique de tissu lymphoïde secondaire. La rate est le seul tissu
qui donne une compartimentation des cellules entre les zones T et les zones B; Chez le requin nurse
on reconnaît une pulpe blanche bien définie et vascularisée, dans sa partie T dépendante des cellules
dendritiques (Rumfelt et al, 2002). On ne détecte pas de zone marginale séparant la pulpe blanche de
la pulpe rouge quand les jeunes requins atteignent les cinq mois, la rate présente sa pleine
fonctionnalité. L’organe épigonal (associé aux gonades) est le site majeur de la lymphopoïése B
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néonatale. Les organes de Leydig et épigonal sont lymphopoïetiques et érythropoïétique, produisant
principalement des granulocytes et des lymphocytes.
Des amas de macrophages-lymphocytes dans le cerveau des Roussettes peuvent s’établir après
stimulations spécifiques, peut-être afin de prévenir l’entrée d’Ag étrangers dans le parenchyme.
Durant le développement embryonnaire de la Roussette, le foie est le premier tissu contenant
des cellules Ig+ (à deux mois), suivi par le rein interstitiel (à 3 mois). Le thymus, la rate, et les
organes de Leydig apparaissent à 4 mois ; l’organe épigonal et le GALT sont les derniers tissus
lymphoïdes à se différencier. La nature hématopoïétique et lymphoïde du rein et du thymus disparaît
après l’éclosion, alors que les autres organes lymphomyéloïdes persistent dans la vie adulte. A
l’éclosion quant les embryons sont exposés aux Ag du milieu extérieur, le développement des tissus
lymphomyéloïdes est très avancé.
B.2.2 Ostéichtyens
Le thymus des Téléostéens a pour origine la poche pharyngienne et peut être uni-, bi-, ou
trilobé, selon les espèces. C’est le premier organe qui devient lymphoïde, et sa structure diffère d’une
espèce à l’autre. La différenciation en medulla et en cortex n’est pas aussi précise que chez les autres
vertébrés. La rate contient les éléments de base vus chez les autres vertébrés (vaisseaux sanguins,
pulpe rouge, pulpe blanche) mais la distinction entre les deux pulpes est peu évidente, la pulpe
blanche étant peu développée. Dans la rate, les capillaires terminaux ellipsoïdes présentent une couche
fine d’endothélium de tissu conjonctif fibreux, et une accumulation de cellules, principalement des
macrophages. Les accumulations de lymphocytes sont toujours vues à la périphérie, spécialement
dans la réponse immune ; ces structures ont été suggérées comme étant des centres germinatifs
primitifs (Flajnick et al, 2003), mais ne sont pas des homologues. La pulpe rouge est riche en centres
mélanomacrophagiques, qui sont des groupes de cellules contenant des pigments situés aux
bifurcations de gros vaisseaux sanguins et qui pourraient réguler la réponse immune. L’autre organe
essentiel est le pronéphros qui jouerait le rôle de la moelle osseuse. Chez le loup de mer, des cellules
T fonctionnelles mises en évidence par des Acm apparaissent parmi les thymocytes 30 jours après
éclosion. Des cellules similaires apparaissent dans la muqueuse intestinale, la rate et le rein au 45ième jour. Les cellules B sont détectées à 80 jours.
B.2.3 Amphibiens
Chez les Anoures, le thymus se développe depuis l’épithélium dorsal des arcs viscéraux (le
nombre de lobes varie selon l’espèce) et représente le premier tissu à devenir lymphopoïétique. Il est
colonisé autour du sixième ou septième jour par des cellules précurseurs dérivées de la plaque latérale
et du mésoderme ventral migrant à travers le mésenchyme antérieur. Au jour 8, le cortex et la medulla
thymiques ont une architecture qui ressemble à celle des autres vertébrés. Les Amphibiens possèdent
une rate avec une pulpe rouge et blanche (sauf certaines espèces d’Urodèles bien étudiées: Axolotl par
exemple), un GALT sans organisation tissulaire lymphoïde secondaire, et beaucoup de nodules (mais
pas de ganglions lymphatiques véritables), avec une activité lymphopoïétique dans le rein (chez
certaines espèces), le foie, le mésentère, et les branchies. La morphologie générale des organes
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lymphoïdes varie beaucoup selon l’espèce et change suivant les saisons. Chez le Xénope la pulpe
blanche est délimitée par une couche de cellules périphériques et l’artériole centrale du follicule de la
pulpe blanche se termine dans la pulpe rouge périfolliculaire, une zone T dépendante. Comme chez
les poissons, la rate des Anoures ne possède pas de véritables centres germinatifs. De grandes cellules
ramifiées, non phagocytaires trouvées à la fois dans la pulpe rouge et blanche ont été proposées
comme cellules dendritiques.
La moelle osseuse de Xénope n’apparaît pas comme un organe lymphoïde majeur d’après les
observations histologiques mais une grande activité de RAG dans ce tissu suggère une activité
lymphopoïétique.
Les embryons d’Urodèles produisent initialement cinq paires de bourgeons thymiques, les
deux premiers disparaissent. Il en résulte chez Ambystoma trois lobes, mais chez les Pleurodeles et
Triturus (voir infra) il ne se forme qu’un lobe. Aucune distinction n’est visible entre medulla et cortex
et le thymus ressemble généralement au cortex d’un thymus mammaliens ou d’Anoure. Il y a au
moins trois types de cellules épithéliales stromales. Il n’y a pas d’activité lymphopoïétique dans la
moelle osseuse d’Axolotl, et l’hématopoïèse prend place dans la rate et les couches cellulaires
périphériques du foie. La rate n’est pas clairement divisée en pulpe rouge et pulpe blanche
B.2.4 Reptiles
Chez tous les reptiles étudiés en immunologie comparée (et ils sont peu nombreux), le cortex
thymique et la medulla sont clairement séparés. La rate a une pulpe rouge et une pulpe blanche bien
définies, mais les zones T et B n’ont pas été délimitées avec précision. Chez Chrysemys sripta, la
pulpe blanche est composée de deux compartiments lymphoïdes. Le tissu lymphoïde entoure
l’artériole centrale et une mince couche de tissu réticulaire appelé ellipsoïde (Zapata et Amemiya,
2000). Il ne forme pas de centre germinatif après immunisation comme chez les poissons et les
Amphibiens. La pulpe rouge splénique est composée d’un système de sinus veineux et d’un maillage
cellulaire. Chez Python reticulatus, les cellules dendritiques impliquées dans l’attraction de
complexes immuns ont été identifiées et pourraient être les homologues des cellules dendritiques
folliculaires des Mammifères. Le GALT se développe plus tard que la rate pendant le développement
embryonnaire et il semble être un organe lymphoïde secondaire (mais ne semble pas contenir
l’équivalent de la bourse de Fabricius). Des structures présentant une grande ressemblance avec les
ganglions lymphatiques, spécialement chez le serpent (Elaphe) et le lézard (Gehyra) ont été
rapportées.
Ce groupe pivot entre les Oiseaux et les Mammifères est peu documenté dans la littérature
d’immunologie comparée.
C- Les vertébrés endothermes: exemple des Oiseaux
Le thymus, qui se développe chez le Poulet depuis la troisième et la quatrième poche
pharyngienne, consiste en deux groupes de sept lobes, chacun avec un cortex et une medulla bien
définis. Le thymus devient lymphoïde autour du 11 ième jour d’incubation.
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L’architecture splénique est moins différenciée que chez les Mammifères. Elle n’est pas
lymphopoïètique pendant l’embryogenèse, les cellules Rag+ sont localisées principalement dans le sac
vitellin et dans le sang. Les oiseaux sont les premiers vertébrés chez qui existent des centres
germinatifs folliculaires et des régions T-dépendantes comprenant le feuillet périartériolaire
lymphatique («periarterolar lymphatic sheath» : PALS). Les cellules plasmatiques sont localisées dans
la pulpe rouge. Les ganglions lymphatiques sont présents chez les Oiseaux marins mais pas chez le
Poulet et les Oiseaux apparentés.
La bourse de Fabricius est un organe lymphoïde primaire spécifique des Oiseaux (os creux
donc pas de moelle) dans lesquelles les cellules B sont produites. Elles apparaissent au 5ième jour du
développement embryonnaire et involuent quatre semaines plus tard.
Pour résumer, l’organisation des tissus lymphoïdes est peut-être le seul élément du système
immunitaire qui montre une complexité croissante qui peut être calquée sur l’arbre phylogénétique.
L’absence de tissu lymphoïde primaire et secondaire (thymus et rate) est corrélée à une absence
d’immunité adaptative spécifique des Gnathostomes. Les Ectothermes n’ont pas de ganglions
lymphatiques vrai et de GALT organisé. Les Ectothermes ne possèdent pas clairement de centre
germinatif après immunisation mais ont clairement des zones de cellules B ressemblant aux follicules.
Le système immunitaire des mammifères le plus évolué et étudié, pourra faire l’objet de réflexions
ultérieures.
4ième partie: Quelques amphibiens bien étudiés en immunologie
comparée et cas des gymnophiones: aspect morphologiques et ontogèniques
A- Le Xénope: Xenopus laevis Daudin (Anoure)
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A.1 Le thymus
Le thymus bourgeonne à partir de l’épithélium dorsal de la seconde poche pharyngienne. Chez
le Xénope, les bourgeons thymiques (une paire) se différencient 3 jours après la fécondation, et sont
colonisées les jours suivants par des cellules dérivées des précurseurs hématopoïétique dérivés du
mésenchyme ; autour des 6 ème et 8 ème jours la différenciation en cortex et en medulla devient visible.
Le thymus larvaire atteint une taille maximale juste avant la métamorphose (1–2 x 106 thymocytes),
mais involue transitionnellement durant la métamorphose, où la plupart des thymocytes sont perdus et
éliminés par les macrophages. Une régénération apparaît à la métamorphose des petits crapauds (4–5
x107 thymocytes) à 2 – 3 mois post – métamorphose.
A la maturité sexuelle, durant la seconde année de la vie de l’animal, le thymus régresse. Dans
le thymus du Xénope sont retrouvés la plupart des types cellulaires qui constituent le stroma du
thymus mammalien, macrophages, cellules (nurse-like), cellules dendritiques corticales et différents
types de cellules épithéliales. A la différence des Mammifères, une barrière physique distincte, riche
en vaisseaux sanguins et en cellules B produit des IgM, c’est par le cortex de la région medullaire
(revue par Du Pasquier et al ., 1989).
.
A.2 la rate
Elle apparaît environ 12 à 14 jours après la fécondation chez le Xénope, soit 10 jours après le
thymus.
La rate mature (à peu près 4 x107 cellules chez l’adulte) est un organe splénique
hématopoïétique avec une pulpe rouge (principalement érythropoïètique) et une pulpe blanche
(principalement lymphopoïètique) elle ne possède pas de structure comme les centres germinatifs des
endothermes. Les lymphocytes sont organisés en structures folliculaires riches en cellules B centrées
sur l’artériole centrale, limitées par une couche de cellules et entourées par des nodules éparpillés
dérivés du thymus (Du Pasquier et al, 1989). Cette région périphérique est un site de rétention des Ag.
Les immunoglobulines de surface des cellules B Ig + apparaissent dans la rate du Xénope à peu près
15 jours après la fécondation , et la rate est la principale source d’ Ac IgM pour les cellules chez
l’adulte.
A.3 Autres sites lymphoïdes
Les nodules lymphoïdes qui sont associés au pharynx de la larve de Xénope contiennent des
cellules dérivées du thymus et disparaissent à la métamorphose (Du Pasquier et al, 1989). Les nodules
lymphoïdes riches en cellules B arrivent dans la muqueuse intestinale (Lamina propia) après la
métamorphose. Même si chez les amphibiens, les branchies, le pharynx et le mésentère contiennent
plus ou moins de structures nodulaires lymphoïdes, ces structures, qui ne sont pas sensibles aux
stimulations antigéniques, ne peuvent pas être considérées comme des ganglions lymphatiques.
EPHE Banque de Monographies SVT 35

La couche cellulaire périphérique du foie assure la lymphopoïèse B qui paraît persister le long
de la vie du Xénope (mais pas chez d’autres espèce d’Anoures), mais disparaît à la maturité sexuelle.
Cet équivalent de moelle osseuse supporte la granulocytopoïèse. Les cellules produisant IgM, IgX
(mais pas les IgY) peuvent être retrouvées dans le tractus digestif. Le rein des Anoures contient les
lymphocytes, principalement des cellules B, et peut retenir quelques Ag dans le tissu intertubulaire.
B- Urodèles
Le thymus des Urodèles n’est pas différencié en medulla et en cortex. Son développement est
plus lent chez les Urodèles où le bourgeonnement thymique apparaît à l’éclosion, trois semaines après
fécondation. Le thymus des Urodèles bourgeonne depuis les 3 ème , 4 ème et 5 ème arcs viscéraux.
B.1 L’Axolotl (Ambystoma mexicanum Shaw): Urodèle néoténique
La néoténie est définie comme une absence de métamorphose associée à une aptitude à la
reproduction à l’état larvaire. Une table de développement de l’Axolotl est disponible (Schreckenberg
et Jacobson, 1975) avec des stades de 1 à 40 où il n’est pas fait mention des organes du système
immunitaire.
B.1.1 Thymus
Chez l’Axolotl, les bourgeons thymiques épithéliaux sont colonisés par les cellules dérivées
du mésenchyme après une période de 10-15 jours commençant 12 jours après éclosion et se
développent lentement pour atteindre un total d’environ 0,5X10 5 cellules, deux mois et demi après
fécondation et un pic (environ 5X 106 cellules) au moment qui précède la maturité sexuelle (à peu
près 12 mois). A partir de ce stade, le thymus involue (Tournefier et al, 1990)
B.1.2 Rate
La rate apparaît à l’éclosion (moins de trois semaine après fécondation), et se développe
lentement pour atteindre approximativement 105 cellules, deux mois et demi après fécondation, la
moitié étant des cellules B, même si l’organisation en pulpe rouge et pulpe blanche ne peut être vue
de façon macroscopique. Il n’y a pas de véritables structures folliculaires ni de centre germinatif. A
trois mois et demi, et plus tard, les cellules B apparaissent éparpillées dans tout l’organe sans
organisation structurale (Fellah et al, 1989). L’érythropoïése se déroule tout au long de la vie de
l’animal et les thrombocytes, macrophages et granulocytes sont dispersés. Une rate adulte d’Axolotl
peut contenir 5x10 7 cellules
B.1.3 Autres sites lymphoïdes de l’Axolotl
La couche périphérique du foie assure la lymphopoïése B et la granulocytopoïèse en l’absence
de moelle osseuse. De rares cellules productrices d’IgM peuvent être remarquées le long du tractus
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digestif et une grande quantité d’IgY sécrétoire s’accumule dans les cellules épithéliales digestives de
jeunes Axolotl et disparaissent à l’age de 7-8 mois.
Trois Acm ont été sélectionnés, spécifique des chaînes lourdes Hm (33.45.1), Hn (33.39.2) et
des chaînes légères (33.101.2). L’utilisation de ces Ac a permis de détecter les premiers lymphocytes
B dans la rate de larves d’Axolotl âgées de sept semaines.
B.1.4 Les récepteurs spécifiques des cellules B chez l’Axolotl
Ils ont été bien étudiés par Fellah (1989). Le sérum des Axolotl adultes normaux et immunisés
possèdent des IgM et des IgY. La dénomination « IgY » a été décidée par comparaison avec les IgY
de Xénope avec lesquelles elles partagent plusieurs caractéristiques physicochimiques (masse
moléculaire de chaînes lourdes, profils électrophorétiques) et antigéniques, les IgY de l’Axolotl étant
reconnu par des Ac polyclonaux et monoclonaux anti IgY de Xénope. Il est toutefois important de
rappeler que chez le Xénope, les IgY jouent le rôle des IgG de Mammifères et sont principalement
produites au cours de la réponse secondaire. Les IgY de l’Axolotl seraient l’équivalent physiologique
des IgA sécrétoires des Mammifères. L’analyse comparée des séquences nucléotidiques et en acides
aminés met clairement en évidence la parenté phylogénétique des IgY d’Axolotl avec les IgY du
Xénope, des Oiseaux et les IgE des Mammifères. Ces résultats impliquent que des molécules d’Ig
phylogénètiquement apparentées peuvent avoir des fonctions physiologiques radicalement différentes
selon les classes de vertébrés. Les lymphocytes Bm et Bn, expriment respectivement les chaînes
lourdes Cm et Cn, apparaissent dans la rate à un mois et demi après l’apparition de l’ébauche de la
rate, sous forme de groupes d’une dizaine de cellules. Des IgM sont présentes dans le sérum au même
age, alors que les IgY sériques n’apparaissent qu’à sept mois et demi (Fellah et al, 1989). Enfin il
apparaît une exclusivité soit IgM soit IgY sur le lymphocyte B mais jamais les deux à la fois. En
outre l’Acm anti-chaine légére est spécifique de la chaîne de type λ et reconnaît les deux isotypes
(André, 2003).
B.2 Pleurodèles: aspect du développement embryonnaire des organes de
l’immunité
B.2.1 Thymus
Chez ces Urodèles se métamorphosant, seulement une paire de lobes thymiques persiste et se
développe depuis le cinquième arc viscéral. Chez Pleurodeles walt MICHAH, les bourgeons
thymiques se différencient à partir de l’épithélium pharyngien neuf jours après la fécondation. Entre
le 12ième et le 16ième jour soit au stade 33a (Galien et Durocher, 1957), ces bourgeons sont envahis
par un petit nombre de cellules provenant du mésenchyme voisin. Ces cellules ont l’aspect
cytologique de cellules souches lymphoïdes (Charlemagne, 1977) du stade 38 au stade 42. Du stade
43 à 45 les cellules souches lymphoïdes se différencient en lymphoblastes et se transforment en
lymphocytes typiques. Du stade 46 à 52, il y a une phase intense de prolifération et des relations
entre les cellules épithéliales réticulaires denses et les lymphocytes peuvent être observées. Au stade
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53, beaucoup de lymphocytes meurent dans le thymus et sont phagocytés par les macrophages. En
même temps les lymphocytes mâtures entament une migration par les vaisseaux sanguin intra et
périthymiques. Ces lymphocytes vont peupler les tissus lymphoïdes secondaires.
B.2.2 Rate
Chez l’embryon de Pleurodèle, les érythrocytes prennent naissance à partir de l’îlot sanguin
qui s’individualise au stade 25.
La rate apparaît au cours du passage du stade 41 au stade 42, elle est d’emblé érythropoïètique
et c’est le seul organe à assurer cette fonction pendant toute la vie larvaire (stade 39 à 54). Sa
structure évolue au cours du développement ; elle devient en outre, progressivement, le siège de la
granulocytopoïèse basophile, de la thrombopoïèse et de la lymphopoïèse.
B.2.3 Autres sites lymphoïdes
Contrairement à celui des Anoures, Le mésonéphros n’est pas le siège de la différenciation
des érythrocytes pendant la vie larvaire. La leucopoïèse commence très tôt à partir du mésenchyme,
céphalique notamment. Au cours du développement, les granulopoïèses neutrophiles et éosinophiles
se localisent dans le foie et le mésonéphros (Deparis, 1968)
B.3 Triturus alpestris Laur
Les observations portent sur toute la vie larvaire, depuis le jour de l’éclosion jusqu’à la
métamorphose.
C’est au cours de la 7ème semaine après la ponte qu’apparaissent le thymus et la rate, et c’est à
partir de cet âge qu’est décrite l’évolution des organes lymphoïdes (Tournefier, 1973).
Durant la 7 ème semaine, le thymus apparaît comme un bourgeon issu de l’épithélium
branchial au niveau de la jonction de la 2ième et de la 3ième paire de branchies. La rate n’est
représentée que par un bourgeonnement de l’épithélium mésentérique, située dorso ventralement au
niveau de la région stomacale. Le foie est un massif de cellules endodermiques encore très riche en
plaquettes vitellines. Les érythroblastes sont nombreux, sans qu’il n’y ait d’apparente érythropoïèse
active à ce niveau.
La 8 ième semaine est marquée par la disparition des plaquettes vitellines du foie.
Dès la 9ième semaine les lymphoblastes colonisent le thymus ; la rate constitue l’organe
essentiel de l’érythropoïèse. Le foie acquiert sa couche corticale hématopoïétique.
A la 10ième semaine : la partie dense, lymphocytaire, du thymus de Triturus alpestris pourrait
correspondre au cortex des Mammifères et les massifs clairs, épithéliaux à la medulla. La rate a déjà
l’aspect histologique d’une rate adulte avec une pulpe blanche et une pulpe rouge. Le foie possède
une couche granulocytaire continue sous sa capsule conjonctive. Elle est constituée de deux ou trois
EPHE Banque de Monographies SVT 38

assises de myélocytes et de granulocytes.
Après la métamorphose il n’y a aucun changement important. L’adulte a un thymus allongé
sous-cutané dans la région dorsale et postérieur de la tête. Il involue alors ; la rate augmente encore
son volume après la métamorphose. Le foie granulocytopoïètique est toujours fonctionnel (Tournefier,
1973).
C- Premières études sur le système immunitaire des gymnophiones
Chez les gymnophiones peu d’études ont été consacrées à l’immunité et au système
immunitaire.
C.1 Le thymus
Chez Typhlonectes natans et Typhlonectes compressicauda, le thymus est un organe pair situé
derrière les vésicules otiques, sous le derme ; il est formé de trois lobules. Les lobules sont bien
distincts et séparés par du tissu conjonctif. Chaque lobule comporte une medulla et un cortex. Ce
dernier est dense, rassemblant des agrégats de cellules du type des lymphocytes (thymocytes) de taille
diverses. La medulla est cellulairement moins dense. On observe la présence de macrophages
pigmentés et non pigmentés, des lymphocytes aux noyaux très denses. Le thymus est fortement
vascularisé et on peut observer des structures ressemblant aux corpuscules de Hassall (Paillot et al,
1997a), des macrophages, des lymphocytes en cours de différenciation et des cellules épithéliales
(Paillot et al, 1997a).
Chez Ichthyophis paucisulcus, Chtonerpeton indistinctum, Afrocaecilia taitana, Ichthyophis
kohtaoensis le thymus est d’une relative homogénéité chez les larves alors que chez l’adulte, il
présente une structure en medulla et en cortex. Chez les vieux animaux, il involue. Chez la larve et
l’adulte, on distingue trois types de cellules : macrophages, cellules épithéliale et lymphocytes. Les
macrophages sont caractérisés par leur haute teneur en phosphatase, excrétion de a-naphtyl acétate
estérase, etc. Les cellules épithéliales sont classées en deux populations: des cellules sombres avec
peu d’organites et, de claires et volumineuse cellules avec de multiples organites. Les corpuscules de
Hassall sont construits par les cellules épithéliales. Les lymphocytes sont divisés en deux groupes :
petite et moyenne taille. Ils abritent des granules lysosomiaux. (Welsch, 1982 ; Welsch et Stark,
1984).
Toutefois chez Ichthyophis kohtaoensis, le thymus apparaît comme bien vascularisé sans une
différenciation claire en medulla et en cortex. Surtout, il n’y a pas de corpuscules de Hassall (Zapata
et al, 1982).
C.2 La rate
Chez Typhlonectes compressicauda, elle est composée d’un lobe principal et d’un petit lobe.
Elle est associée au pancréas. On discerne la pulpe rouge de la pulpe blanche. La pulpe blanche
correspond à l’association de plusieurs nodules en amas de cellules du type des lymphocytes
EPHE Banque de Monographies SVT 39

(splénocytes). Les vaisseaux sanguins spléniques entrent dans la rate au niveau des nodules et se
divisent ensuite dans la pulpe rouge pour former les sinusoïdes. Les nodules contiennent une artériole
centrale légèrement décentrée.
La surface de la pulpe rouge est plus importante que celle de la pulpe blanche. Elle est
composée de sinusoïdes formées de cellules endothéliales. Les sinusoïdes contiennent tous les types
de cellules hématopoïétiques, en particulier de très nombreux macrophages pigmentés
(mélanomacrophage) et non pigmentés qui détruisent les érythrocytes sénescents (Paillot et al, 1997a)
Chez Ichthyophis paucisulcus et Afrocaecilia taitana , Welsch et Storch (1982) font des
observations similaire. Ils proposent finalement les fonctions suivantes pour la rate des
gymnophiones: destruction des érythrocytes âgés, thrombocytopoïèse et lymphopoïèse aussi bien
plasmatiques et, à un moindre degré, d’autres cellules du sang.
Chez Chthonerpeton indistinctum, Afrocaecilia taitana, Ichthyophis kohtaoensis et Ichthyophis
paucisulcus, toutes les cellules hématologiques sont présentes, les auteurs suggére aussi une activité
érythro-, granulo-, lympho et thrombocytopoïetique dans la rate des gymnophiones (Welsch et Starck,
1984).
C.3 Autres sites lymphoïdes
On constate l’absence de moelle osseuse hématopoïétique chez les gymnophiones (Lawson,
1963 ; Zapata et al, 1982 ; Welsch et Starck, 1984 ; Paillot et al 1997a et 1997b). Par contre le foie est
entouré d’une couche corticale hématopoïétique, à l’intérieur de laquelle on peut distinguer différents
stades de la formation de cellules sanguines. Une étude approfondie du foie chez Typhlonectes natans
et Typhlonectes compressicauda a permis d’observer les fonctions granulocytopoïètiques de cette
corticale hépatique. Elle est le siège de la formation de lignées monocytaire et
mélanomacrophagiques. Elle s’installe dès le stade 31 de la vie embryonnaire. Ces fonctions persistent
chez l’adulte (Paillot et al, 1997b). La présence d’une telle couche hématopoïétique a également été
décrite chez Hypogeophis rostratus (Oyama, 1952), Ichthyophis glutinosus (Storch et al, 1984) et
Ichthyophis kohtaonensis (Zapata et al, 1982). Dans la couche corticale, plusieurs types cellulaires
sont observés : PN éosinophiles, basophiles et neutrophiles regroupés en centres
mélanomacrophagiques, lymphocytes et plasmocytes, cellules de Küpffer phagocytant les
érythrocytes (Paillot et al, 1997b ; Welsch et Starck, 1984)
Aucun des gymnophiones examinés à ce jour ne présente de rein hématopoïètique.
Chez Hypogeophis rostratus (Lawson, 1963), Typhlonectes compressicauda et Typhlonectes
natans (Paillot et al, 1997a) deux amas ganglionnaires situés au niveau des deux premiers anneaux de
la tête (collier) sont observés. Chacun est formé d’un amas de cellules de type plasmocytaire. Des
vaisseaux proto lymphatiques partent de ces tissus. On observe également, tout au moins chez
Typhlonectes compressicauda et Typhlonectes natans, deux troncs lymphatiques sous-cutanés dorsaux
et costaux. Les gymnophiones disposent en outre d’une centaine de «cœurs lymphatiques» (Satoh et
Nitatori, 1980).
EPHE Banque de Monographies SVT 40

C.4 Réactions immunitaires
Les réactions immunitaires des gymnophiones sont peu connues. Cooper et Garcia-Herrera
(1968) ont étudié les rejets d’allogreffe chez Typhlonectes compressicauda comme chez les autres
vertébrés, le rejet d’allogreffes de peau est accompagné par une destruction de diverses couches
cellulaires. Les rejets chroniques du premier greffon sont plus proches du mode de rejets chroniques
de ces greffons des Urodèles plutôt que des Anoures. Le rejet d’allogreffe est aussi de type aigu lors
de la seconde greffe quand d’autres greffons montrent une survie plus longue.
Par ailleurs, les relations immunitaires materno-fœtales ont été étudiées chez Typhlonectes
compressicauda. Cultivés en présence de splénocytes de leur propre mère ou d’une autre femelle, des
explants d’embryons sont détruits après prolifération des splénocytes. Si la culture est effectuée en
présence du sang de la seule mère, les cellules des explants prolifèrent consécutivement à la
dégradation des splénocytes maternels. Chez Typhlonectes compressicauda, le sang des femelles
gestantes contient donc un ou plusieurs facteurs moléculaires cytotoxiques vis à vis des splénocytes
du même individu (Exbrayat et al, 1995b; Hraoui-Bloquet,1995).
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