Comment déclarer les R(Q)SA - ECHA - Europa

Guide pratique 5:
Comment déclarer
les R(Q)SA

AVIS JURIDIQUE
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Guide pratique 5: Comment déclarer les R(Q)SA
Référence: ECHA-10-B-10-FR
ISBN-13: 978-92-9217-006-6
ISSN: 1831-6735
Date: 24/03/2010
Langue: FR
© Agence européenne des produits chimiques, 2009
Couverture © Agence européenne des produits chimiques
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TABLE DES MATIÈRES
1. INTRODUCTION .......................................................................................................... 4
2. COMMENT BIEN DEMARRER AVEC LES R(Q)SA...................................................
5
3.
2.1. Caractérisation de la substance .............................................................................................. 5
2.2. Modèles R(Q)SA ........................................................................................................................ 5
2.3. Évaluation globale de l'adéquation et déclaration................................................................. 5
QUESTIONS SUR LA FAÇON D'APPLIQUER ET DE DECLARER LES R(Q)SA
DANS LE CADRE DE REACH .................................................................................... 7
3.1. Quel document d'orientation dois-je lire? .............................................................................. 7
3.2. Le modèle R(Q)SA est-il valable?............................................................................................ 7
3.3. La substance relève-t-elle du domaine d'applicabilité du modèle R(Q)SA?....................... 8
3.4. La prédiction du modèle est-elle appropriée aux fins de la classification et de
l'étiquetage et/ou de l'évaluation des risques? ..................................................................... 9
3.5. Comment dois-je consigner les prévisions R(Q)SA dans IUCLID 5? .................................. 9

1. INTRODUCTION
Le règlement (CE) n°1907/2006 concernant l’enregistrement, l’évaluation et
l’autorisation des substances chimiques (dénommé ci-après REACH) prévoit l'utilisation
de méthodes ne faisant pas appel à des essais telles que les relations (quantitatives)
structure-activité [R(Q)SA], le regroupement de substances et les références croisées
pour l'adaptation des régimes d’essai standards. Plus particulièrement, l'article 47 de
REACH détermine les objectifs du règlement en ce qui concerne la prévention des
essais inutiles sur les animaux vertébrés:
“[…] il est nécessaire de remplacer, de réduire ou d'affiner les essais sur les
animaux vertébrés. La mise en œuvre du présent règlement devrait chaque fois que
possible reposer sur le recours à des méthodes d'essai de remplacement adaptées
à l'évaluation des dangers présentés par les substances chimiques pour la santé et
pour l'environnement. Il convient d'éviter l'utilisation d'animaux en recourant à
d'autres méthodes validées par la Commission ou par des organismes
internationaux ou reconnues par la Commission ou par l'Agence comme étant de
nature à satisfaire aux exigences d'information prévues par le présent règlement.
Ces méthodes et d'autres sources de données doivent être explorées avant d’envisager
des essais sur les animaux vertébrés. Le présent guide pratique offre une vue
d'ensemble des aspects importants à prendre en considération lors de la prévision des
propriétés des substances à l'aide des modèles R(Q)SA conformément au règlement
REACH. Des informations plus détaillées sont disponibles dans les documents
d'orientation (voir section 3.1.).
Les informations contenues dans le présent guide pratique ne décrivent pas les
exigences pour satisfaire au contrôle du caractère complet (aspect technique) qui sont
illustrées dans le Manuel de soumission de données (n°5 - Comment remplir un dossier
technique pour l’enregistrement et les notifications RDAPP).

2. COMMENT BIEN DEMARRER AVEC LES R(Q)SA
L'utilisation des modèles R(Q)SA avec un logiciel est relativement aisée. Cependant,
une expérience et une compréhension approfondie des R(Q)SA sera nécessaire lorsqu'il
s'agit d'évaluer si les prévisions sont fiables et adéquates aux fins de la classification et
de l'étiquetage et/ou de l'évaluation des risques. Dans ce cas, les résultats des R(Q)SA
peuvent être utilisés au lieu de réaliser des essais.
2.1. Caractérisation de la substance
La structure chimique doit être bien définie, conformément au Guide pour l’identification
et la désignation des substances dans REACH. Chaque constituant individuel des
substances multiconstituants doit être pris en compte. La composition des substances
bien définies doit comprendre également les impuretés connues (et les additifs, le cas
échéant). Pour les substances UVCB, un jugement d'experts est nécessaire pour établir
s’il est possible d’identifier des structures représentatives de la substance. Dans le cas
d'un produit de transformation stable, celui-ci doit être identifié. Une représentation
structurale appropriée de la substance chimique (SMILES, fichier mol etc.) est
généralement requise. La stéréochimie doit être prise en considération si nécessaire.
2.2. Modèles R(Q)SA
Les modèles RSA et RQSA, dénommés collectivement R(Q)SA, sont des modèles
théoriques qui peuvent être utilisés pour prévoir d'une manière quantitative ou qualitative
les propriétés physicochimiques, biologiques (par exemple une propriété
(éco)toxicologique) et le devenir dans l'environnement des composés grâce à la
connaissance de leur structure chimique. Une RSA est une relation qualitative entre une
(sous)structure et la présence ou l'absence d'une propriété ou d'une activité considérée.
Une RQSA est un modèle mathématique qui associe des paramètres quantitatifs dérivés
de structures chimiques à une mesure quantitative d'une propriété ou d'une activité. Afin
de prévoir une propriété d'une substance chimique, la validité du modèle R(Q)SA
sélectionné doit être évaluée, et il doit être vérifié que la substance chimique relève du
domaine d'applicabilité pour obtenir une prévision fiable.
2.3. Évaluation globale de l'adéquation et déclaration
Afin de produire une prévision fiable et adéquate de la présence ou de l'absence d'une
propriété d'une substance chimique pour répondre aux exigences d'information de

REACH, (i) il convient d'utiliser un modèle R(Q)SA dont la validité scientifique a été
établie et (ii) la substance doit relever du domaine d'applicabilité du modèle R(Q)SA, (iii)
la prévision doit être ajustée à la finalité réglementaire, et (iv) les informations doivent
être bien documentées. Une évaluation des trois premiers points ci-dessus devrait être
incluse dans le dossier d'enregistrement si les propriétés de la substance sont prédites à
l'aide des modèles R(Q)SA. Dans le cas où les informations ne sont pas suffisantes pour
les prendre toutes en compte, une prévision peut être utilisée dans le cadre d'une
approche des éléments de preuve ou d'informations justificatives. Plus les résultats sont
proches d'un point de décision règlementaire (par exemple, la classification d'une
substance comme dangereuse par rapport à une non-classification), plus des prévisions
précises ou une justification plus détaillée sont nécessaires. Les conséquences d'une
décision inappropriée sur la base de propriétés prévues indiqueront le degré
d'incertitude de la prévision qui peut être accepté.

3. QUESTIONS SUR LA FAÇON D'APPLIQUER ET DE
DECLARER LES R(Q)SA DANS LE CADRE DE REACH
3.1. Quel document d'orientation dois-je lire?
Un résumé de quatre pages sur la façon d'utiliser des données non tirées d’essais
obtenues en appliquant les R(Q)SA est disponible dans le Guide des exigences
d'information et évaluation de la sécurité chimique au
Chapitre R.4: Évaluation des informations disponibles:
Section R.4.3.2.1, Données R(Q)SA
Une partie dédiée aux méthodologies de calcul est disponible dans le Guide des
exigences d'information et évaluation de la sécurité chimique au
Chapitre R.6: R(Q)SA et regroupement de substances chimiques:
Section R.6.1, Orientations sur les R(Q)SA
Des outils et des approches pertinents pour l'effet ou les effets concernés sont mis à
disposition par chaque document d'orientation spécifique à un effet inclus dans le Guide
des exigences d'information et évaluation de la sécurité chimique au
Chapitre R.7: Informations spécifiques aux effets.
Les informations sur l'utilisation de données de dégradation et de bioaccumulation non
tirées d’essais pour des substances persistantes, bioaccumulables et toxiques (PBT)
sont accessibles dans le Guide des exigences d'information et évaluation de la sécurité
chimique au
Chapitre R.11: Évaluation des propriétés PBT.
3.2. Le modèle R(Q)SA est-il valable?
La validité des modèles R(Q)SA à des fins réglementaires est caractérisée et
documentée conformément aux cinq principes de l'OCDE, comme décrit dans le
document de REACH à la section R.6.1, Orientations sur les R(Q)SA:
1. Le modèle R(Q)SA doit être associé à un effet défini.
2. Le modèle R(Q)SA doit être exprimé sous la forme d'un algorithme non ambigu.
3. Le modèle R(Q)SA doit être associé à un domaine d'applicabilité défini.
4. Le modèle R(Q)SA doit être associé à une performance appropriée du modèle
(la “qualité” statistique du modèle, la consistance et le caractère prévisible).
5. Le modèle R(Q)SA doit être associé à une interprétation mécanistique pour les
effets sur la santé humaine et les effets écotoxicologiques, si possible.

Une référence à un modèle bien documenté ou à un format de communication d'un
modèle R(Q)SA (QMRF), joint à un dossier, sera bénéfique pour le soumissionnaire du
dossier et est fortement recommandée. Voir le Guide des exigences d'information et
évaluation de la sécurité chimique, Chapitre R.6: R(Q)SA et regroupement de
substances chimiques (R.6.1.9.1) pour des détails complémentaires sur la façon de
produire des données dans le QMRF. Il convient de noter que la base de données de
modèles R(Q)SA (QMDB) du CCR est destinée à fournir des informations sur les
modèles R(Q)SA soumis au CCR pour une évaluation par les pairs
(http://qsardb.jrc.il/qmrf/search_catalogs.jsp).
Il n'existe pas de processus d'adoption formel prévu pour les modèles R(Q)SA; la
validité, l'applicabilité et l'adéquation des modèles R(Q)SA à des fins réglementaires
seront évaluées au cas par cas.
NOTE: Un modèle R(Q)SA valable ne conduit pas nécessairement à une prévision
valable. Il est nécessaire d'évaluer si la substance relève du domaine d'applicabilité du
modèle R(Q)SA, si les résultats sont adéquats aux fins de la classification et de
l'étiquetage et/ou de l'évaluation des risques, et si une description suffisante et fiable de
la méthode appliquée est fournie.
3.3. La substance relève-t-elle du domaine d'applicabilité du
modèle R(Q)SA?
Afin d'obtenir une prévision fiable, il est important de vérifier que la substance chimique
concernée relève du domaine d'applicabilité du modèle. La notion de domaine
d'applicabilité a été introduite pour évaluer la probabilité qu'une substance chimique soit
couverte par l'ensemble des modèles d’apprentissage R(Q)SA et elle est reliée à la
fiabilité de la prévision. L'applicabilité d'un modèle peut, par exemple, être basée sur les
(sous)structures présentes dans les molécules et/ou une gamme de descripteurs
moléculaires ou de valeurs prévisionnelles. Le domaine d'applicabilité peut également
être défini par des substances chimiques (ou leurs métabolites/produits de dégradation)
ayant les mêmes mécanismes réactionnels: par exemple le même type de réactivité ou
d'interaction avec des biomolécules. Parfois, ce n'est pas la substance chimique
proprement dite qui réagit avec des biomolécules mais ses métabolites/produits de
dégradation. Par conséquent, il est également important d'examiner les voies
métaboliques/de dégradation et la réactivité des métabolites/produits de dégradation.
Voir le Guide des exigences d'information et évaluation de la sécurité chimique, Chapitre
R.6: R(Q)SA et regroupement de substances chimiques (R.6.1.5.3) pour de plus amples
détails.

3.4. La prédiction du modèle est-elle appropriée aux fins de la
classification et de l'étiquetage et/ou de l'évaluation des
risques?
Pour qu'une prévision R(Q)SA soit adéquate, elle doit être non seulement fiable, mais
aussi pertinente pour une décision réglementaire. L'adéquation de la prédiction du
modèle aux fins de la classification et de l'étiquetage et/ou de l'évaluation des risques
sera beaucoup plus dépendante de l'effet. Des informations supplémentaires peuvent
être nécessaires pour évaluer l'adéquation de la prévision établie dans le cadre d'une
décision règlementaire. Par conséquent, la validité (les cinq principes de l'OCDE sur la
validité scientifique d'un modèle sont-ils respectés?), l'applicabilité (des prévisions
fiables peuvent-elles être attendues si le modèle est appliqué à la substance
concernée?) et la pertinence (les informations qui sont nécessaires pour l'évaluation des
risques et/ou la classification et l'étiquetage ont-elles été établies?) doivent être
évaluées pour chaque prévision individuelle.
3.5. Comment dois-je consigner les prévisions R(Q)SA dans
IUCLID 5?
Pour consigner une prévision R(Q)SA dans IUCLID 5, les informations suivantes doivent
être fournies:
1. informations sur la validité du modèle R(Q)SA.
2. vérification du fait que la substance relève du domaine d'applicabilité du modèle
R(Q)SA.
3. évaluation de l'adéquation des résultats aux fins de la classification et de
l'étiquetage et/ou de l'évaluation des risques.

Les informations concernant ces trois points doivent être compilées conformément au
format de prévision d'un modèle R(Q)SA (QPRF). Voir le Guide des exigences
d'information et évaluation de la sécurité chimique, Chapitre R.6: R(Q)SA et
regroupement de substances chimiques (R.6.1.5.3) pour de plus amples détails.
Note: la substance pour laquelle l'enregistrement est en cours peut contenir plus d'un
constituant et/ou plus d'une impureté. Dans de tels cas, il peut être utile de préparer une
fiche d'étude individuelle pour chaque constituant afin de pouvoir prendre en compte
chaque substance chimique séparément (ceci est recommandé si les constituants ont
des propriétés différentes et que dès lors des modèles différents, des évaluations
différentes, etc. doivent être appliqués).
Les informations doivent être consignées dans les fiches d'étude d'IUCLID 5 comme
suit:
Sélectionnez «all fields» dans le menu déroulant «Detail level».
Partie «Administrative Data»
le champ «Purpose flag» permet d’indiquer si l'estimation est utilisée comme
étude clé, approche des éléments de preuve, ou informations justificatives
le champ «Study result type» permet d’indiquer «(Q)SAR»
Sélectionnez une note de fiabilité appropriée mais gardez à l'esprit que pour les
prévisions R(Q)SA, elle doit normalement être au maximum de 2.
Partie «Data Source»
le champ «Reference type» permet d’indiquer si la référence est une publication,
si elle provient d'un logiciel, d'un modèle interne de l'entreprise etc.
les champs «Author» et «Year» sont utilisés pour inclure des informations sur la
personne qui a élaboré le modèle et l'année d'élaboration/de publication. En
outre, le champ «Title» permet d’indiquer le nom du logiciel et sa version et/ou
publication, et «Bibliographic source» permet de fournir des informations sur
l'endroit où le modèle peut être retrouvé.
le champ «Data access» permet de fournir des informations sur l'accessibilité de
la prévision.

Partie «Materials and methods»
Assurez-vous que le champ «Test guideline» est rempli, par exemple «other
guideline» plus du texte dans le champ adjacent. Le document d'orientation de
REACH sur la validation des modèles R(Q)SA ou les lignes directrices utilisées
pour établir les données pour l'ensemble d’apprentissage peuvent
éventuellement être cités.
le champ «Principles of method other than guideline» est utilisé pour inclure le
nom du modèle.
Partie «Test materials»
− sélectionnez «yes» dans le menu déroulant «Test material same as for
substance defined in section 1 (if not read across)», si le modèle R(Q)SA est
appliqué à la substance tel qu'indiqué dans la section 1.1 du dossier IUCLID 5. Si
la prévision R(Q)SA fait référence à un constituant de la substance, sélectionnez
«no» et indiquez l'identité du constituant dans «Test material identity»
le champ “Test material identity” est utilisé pour inclure des informations sur la
substance pour laquelle la prévision a été faite. Il convient de noter que la
substance pour laquelle l'enregistrement est en cours peut contenir plus d'un
constituant. Chaque constituant individuel pour lequel la prévision est faite doit
être indiqué dans ce champ. Il convient de noter qu'il peut être utile de préparer
dans de tels cas, une fiche d'étude individuelle pour chaque constituant afin de
pouvoir prendre en compte chaque substance chimique séparément
(recommandé si les constituants ont des propriétés différentes et que, dès lors,
des modèles différents, des évaluations différentes, etc. doivent être appliqués).

le champ «Details on test material» est utilisé pour inclure la représentation de la
structure (par exemple notation SMILES, fichier mol en pièce jointe etc.) et le cas
échéant les valeurs des descripteurs possibles si elles sont utilisées pour établir
la prévision. Si la substance contient des impuretés pour lesquelles une prévision
est faite, l'identification chimique doit être indiquée dans le champ «Details on the
test material», y compris la représentation structurale ou les descripteurs
possibles utilisés. Comme pour les constituants, la production d'une fiche d'étude
individuelle pour une impureté peut être utile, en particulier lorsque des modèles
différents, des évaluations différentes, etc. doivent être appliqués en raison de
propriétés chimiques différentes.
les informations confidentielles peuvent être placées dans le champ
«Confidential details on test material».
Partie «Results and discussions»
Dans un cas standard, il vous est demandé de fournir les résultats dans le
champ prévu à cet effet (groupe répétable). Ce champ vous permettra de
transférer les informations automatiquement de ce champ de résultat au CSR
lorsque le plug-in CSR d'IUCLID 5 est utilisé. La liste des champs qui doivent
être remplis dans la partie «Results and discussions» variera en fonction de
l'effet. Par conséquent, nous vous recommandons de consulter le Manuel de
soumission de données n°5 «Comment remplir un dossier technique pour
l’enregistrement et les notifications RDAPP» disponible sur le site Internet de
l’ECHA à l'adresse: http://echa.europa.eu/help/help_docs_en.asp, pour en savoir
plus sur la façon de communiquer les résultats.
Le champ «Details on results» ou le champ «Any other information on results
incl. tables» est utilisé pour inclure la description du domaine d'applicabilité, la
référence du type de modèle utilisé, la description et les résultats de tout
analogue structural possible de la substance pour évaluer la fiabilité de la
prévision, l'incertitude de la prévision et le domaine mécanistique (pour les effets
de toxicité et d'écotoxicité, si possible). Il est conseillé de créer en outre un
résumé d'étude de l'effet lorsque plus d'une fiche d'étude est disponible et de
fournir la justification sur les références croisées/la catégorie dans le champ
«Discussion» du résumé d'étude de l'effet ainsi que l'évaluation globale sur l'effet

particulier. Cela permettra le transfert automatique de ces informations dans le
CSR lorsque le plug-in CSR d'IUCLID 5 est utilisé. Dans le cas où une seule
fiche d'étude est fournie sur les références croisées, vous pouvez copier-coller la
justification depuis la fiche d'étude dans le champ «Discussion» du résumé
d'étude de l'effet pour les raisons indiquées ci-dessus.
Partie «Overall remarks, attachments» et/ou «Applicant’s summary and
conclusions»
Le résultat de l'évaluation de l'adéquation à des fins réglementaires (évaluation
des risques, classification & étiquetage, analyse PBT) doit être indiqué dans
«Overall remarks», «Conclusion» et/ou «Executive summary».
De plus, le format de prévision d'un modèle R(Q)SA (QPRF) et le format de
communication d'un modèle R(Q)SA (QMRF) peuvent être joints en tant que document
séparé. Il convient de noter que la fiche de résumé doit contenir des informations
suffisantes sur la prévision et le modèle R(Q)SA appliqué afin de permettre une
évaluation indépendante de l'adéquation de la propriété prévue. Les informations

succinctes dans la fiche d'étude peuvent être complétées par des informations plus
détaillées dans des fichiers joints (QMRF et QPRF).
NOTE: Afin d'évaluer la validité d'un modèle spécifique, un QMRF rempli peut être
nécessaire. Le QMRF complété peut être joint à la fiche d'étude dans le dossier IUCLID.
Si nécessaire, utilisez le résumé d'effet pour tirer des conclusions sur la prévision de la
substance que vous voulez enregistrer (la substance telle qu'indiquée dans la section
1.1 d'IUCLUD 5).

INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES
Guide des exigences d'information et évaluation de la sécurité chimique
http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance document/information requireme
nts r6 en.pdf?vers=20 08 08
Boîte à outils (Q)SAR Application Toolbox
www.oecd.org/env/existingchemicals/qsar
Catégories de l'OCDE par l'OCDE
http://cs3-hq.oecd.org/scripts/hpv/;
Portail sur les substances chimiques de l’OCDE (eChemPortal)
http://webnet3.oecd.org/eChemPortal/Home.aspx
DSM 4 «Comment remplir le titre du dossier» disponible sur le site web de
l'ECHA http://echa.europa.eu/reachit/supp docs en.asp
DSM 5 «Comment remplir un dossier technique pour les enregistrements et
les notifications RDAPP»
http://echa.europa.eu/help/help docs en.asp
IUM 7 «Soumission conjointe»
http://echa.europa.eu/reachit/joint submission en.asp
IUC 5 «Manuel de l'utilisateur»
http://iuclid.echa.europa.eu/index.php?fuseaction=home.documentation&type=pu
blic