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Tabac – Comprendre la dépendance pour agir Métabolisme de la nicotine (d’après Vainio et Tuominen, 2001) Les pourcentages indiqués correspondent à la quantité relative des différents métabolites présents dans les urines. (par exemple nausées et vertiges), participe sans doute également à ce phénomène, mais a été moins bien étudiée. Ainsi, les propriétés pharmacocinétiques (absorption, distribution, élimination) et pharmacodynamiques (tolérance aiguë et chronique) de la nicotine en font une substance psychoactive « idéale ». Des récepteurs de l’acétylcholine sont impliqués dans les effets physiologiques de la nicotine 338 Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine sont présents dans de nombreux tissus de l’organisme. Ils sont ubiquitaires au sein du système nerveux, l’expression de chaque isoforme suit des motifs spatio-temporels complexes. Les récepteurs nicotiniques constituent des canaux ioniques présents dans la membrane plasmique des cellules. Ils peuvent exister sous différents états structuraux interconvertibles. La liaison de la nicotine stabilise l’état ouvert et l(es) état(s) désensibilisé(s). L’ouverture du canal va laisser passer les ions
Synthèse chargés positivement. En particulier, sodium et calcium vont entrer dans la cellule. Cette activation des récepteurs par la nicotine modifie ensuite l’état des neurones via deux mécanismes principaux. D’une part, ces mouvements de cations vont provoquer une dépolarisation de la membrane plasmique, qui va se traduire par une excitation, en particulier dans les neurones, mais aussi par l’activation d’autres canaux ioniques contrôlés par le voltage. D’autre part, l’entrée de calcium va agir, directement ou indirectement, sur différentes cascades intracellulaires conduisant par exemple à la régulation de l’activité de certains gènes ou à la libération de neurotransmetteurs. Les récepteurs nicotiniques sont formés de cinq sous-unités arrangées de manière symétrique autour du pore ionique. Des progrès récents ont permis de connaître la structure des parties extracellulaire et transmembranaire à une résolution quasi atomique. Cependant, les structures connues ne représentent qu’un état des récepteurs et ne permettent pas encore de comprendre en détail les transitions conformationnelles et l’action de la nicotine. Les sous-unités des récepteurs nicotiniques appartiennent à une famille multigénique (16 membres chez l’homme) et l’assemblage combinatoire des sousunités rend possible l’existence d’un grand nombre de récepteurs différents. Ces récepteurs aux caractéristiques cinétiques, électrophysiologiques et pharmacologiques très variées vont répondre différemment à la nicotine, et ceci à des concentrations efficaces très variables. Cette diversité fonctionnelle leur permet de participer à deux grands types de neurotransmission. La transmission synaptique classique (wiring transmission) implique la libération de fortes concentrations de neurotransmetteur agissant sur des récepteurs immédiatement voisins. Au contraire, la transmission paracrine (volume transmission) met en jeu des neurotransmetteurs libérés par des boutons ou des varicosités, qui diffusent ensuite dans le milieu extracellulaire jusqu’à des récepteurs pouvant se trouver à distance. Les sous-unités des récepteurs sont exprimées par des cellules différentes, dans des territoires variés. En particulier, certaines sous-unités sont exprimées dans toutes les structures impliquées dans les dépendances, comme par exemple le cortex cérébral, les structures hippocampiques, l’amygdale, le septum, l’hypothalamus et les ganglions de la base. Il faut cependant noter que des différences importantes de répartition existent entre les espèces, même proches comme le rat et la souris. Malgré ces différences, on peut remarquer des conservations, en particulier entre les systèmes dopaminergiques du rat et des primates. Au sein d’une même cellule, les récepteurs vont être distribués dans des sous-compartiments membranaires spécifiques. Dans le contexte de la dépendance au tabac, l’identification de la composition exacte in vivo des différents récepteurs impliqués dans les aspects renforçants de la nicotine a bénéficié de la disponibilité des souris mutantes porteuses de sous-unités invalidées. Les effets renforçants de la nicotine passent par la modulation de la libération cérébrale de dopamine. Les études portent principalement sur l’identification des populations de récepteurs 339 SYNTHESE
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