imagerie et attitude pratique

Nodules hépatiques
au décours d'une
transplantation médullaire chez
l'enfant :
imagerie et attitude pratique
PA Ganne, L Mainard-Simard, D Mandry,
AL Guérin, MA Galloy, M Claudon
Service de Radiopédiatrie, Hôpital d’enfants, CHU
Brabois, rue du Morvan 54500 Vandoeuvre-les-Nancy
Contact :
pa.ganne@free.fr

INTRODUCTION
• L’apparition de lésions focales hépatiques dans un contexte de
transplantation médullaire -notamment pour tumeur maligne solidefait
craindre la survenue de lésions secondaires
• Néanmoins, il existe de rares descriptions de lésions tumorales
pseudonodulaires bénignes survenues chez des adultes et chez des
enfants ayant été traités par radio et/ou chimiothérapie : on parle de
nodules de régénération -hyperplasie nodulaire régénérative- (HNR)
et d’hyperplasie nodulaire focale (HNF)
• Ces tumeurs bénignes sont généralement découvertes de façon
fortuite lors d’un examen de suivi

INTRODUCTION
Etude
• Nous avons réalisé une analyse rétrospective d’une série de
cas de nodules hépatiques apparus chez des enfants ayant
bénéficié auparavant d’une greffe de cellules souches
hématopoïétiques pour diverses pathologies
• Ces lésions étaient diagnostiquées grâce à la surveillance
systématique par IRM hépatique dans le cadre du suivi de
l’hémochromatose secondaire
Objectifs triples
- Décrire les caractéristiques cliniques et radiologiques de ces lésions
- Déterminer une probabilité de survenue dans le temps
- Rechercher et évaluer d’éventuels facteurs de risque ( toxicité du
conditionnement, complications secondaires vasculaires, atteintes hépatiques
post-greffe durables)

MATÉRIELS ET MÉTHODES
• Analyse rétrospective de cas de lésions focales hépatiques
survenues chez une population d’enfants (de 8 à 22 ans)
transplantés médullaires au CHU de Nancy entre 1999 et 2006
• Diagnostic de nodule de régénération ou d’HNF portés à
l’occasion d’IRM de surveillance de l’hémochromatose
secondaire
• Etude comparative entre les enfants greffés ayant développé de
telles lésions et le reste de la population de greffés ayant
bénéficié de la même surveillance
Au total : 138 patients, tous greffés (cellules souches
hématopoïétiques = CSH)
- 17 cas de nodules hépatiquesh
- Tous ont eu au moins 1 IRM post greffe
- 8/17 avait eu une imagerie hépatique pré greffe, normale

Critères
res étudiés
MATÉRIELS ET MÉTHODES
• Statut de la maladie au moment de la greffe (haut ou bas risque) : reflet de l’intensité
du conditionnement
• Type de conditionnement (myéloablatif ou non) : irradiation corporelle totale (12 Gy
ou 2 Gy) ou chimiothérapie par Busulfan (>16mg/kg)
• Type de greffe
• Complications vasculaires : maladie veino-occlusive
• Maladie du greffon contre l’hôte (GVH) : aigue ou chronique
• Type de prophylaxie de la GVH : methotrexate, ciclosporine, corticoïdes, SAL…
• Présence ou non d’une surcharge notable en fer intra hépatique en post greffe
(jusqu’à 5 ans après)
• Signes biologiques hépatiques, sérologies hépatites

Imagerie
MATÉRIELS ET MÉTHODES
• Aucun des 17 patients porteur de nodule ne présentait au
moment du diagnostic des signes cliniques ou biologiques
d’atteinte hépatique ⇒ diagnostic fortuit au décours d’IRM de
surveillance pour quantification de l’hémochromatose
• Protocole du CHU de Rennes (Pr Yves Gandon) sur un imageur
1,5 T (GE ® )
– 1 coupe T1 écho de gradient (TR 120ms/TE 4ms/Angle de bascule 90°)
– 1 coupe densité de protons (120/4/20°)
– 1 coupe T2 (120/9/20°)
– 1 coupe T2** (120/21/20°)
– 1 acquisition axiale pondérée T2 (FRFSE) sur l’ensemble du foie
était systématiquement réalisée
Si lésion l
hépatique h
spontanément visible en T2
⇒Séquences avec injection de Gadolinium et étude de la cinétique de
prise de contraste (temps artériel, portal, tardif)

MATÉRIELS ET MÉTHODES
Suivi effectué
• 3 enfants ont du subir une vérification histologique (2 ponctions
biopsies percutanées, 1 biopsie chirurgicale)
• Surveillance clinico-biologique rapprochée
• Surveillance ultérieure par IRM hépatique systématique avec
injection de produit de contraste et/ou échographie et parfois
scanner

EXEMPLE 1
Sept 2001
Mai 2002
Fillette née en 1989
Allogreffe pour LAL en rechute en octobre 1998
Mai 2003
Mars 2004
Janvier
2006
Iso T1
Hyper T2
-Lésion unique
-Ayant augmenté de volume
-Hyperplasie nodulaire et focale (histologie)
Prise de contraste
précoce
Persistance au temps tardif

EXEMPLE 2
Garçon née en 1992
Allogreffe pour LAL en RC2
en octobre 2000
Octobre 2001
Novembre 2003
-Lésions multiples (3)
-De petite taille, stables
-Hyperplasie nodulaire
régénérative (nodules
de régénération)
Prise de contraste précoce, homogénéisation tardive
Septembre 2004

EXEMPLE 3
Septembre 2001
2 lésions
Fillette née en 1982
Allogreffe pour LAM3 en
mai 96
Aout 2002
Majoration
des 2
lésions
Apparition
de 2
autres
nodules
Avril 2004
Les nodules grossissent…
D’autres apparaissent
Avril 2005
Majoration
de tous
les
nodules
Lavage
Cicatrice
centrale
Majoration en taille et en
nombre des nodules
2 HNF et 3 nodules de
régénération

EXEMPLE 4
Fillette née en 1987
Neuroblastome
surrénalien stade 4 en
1992
Allogreffe en 1994
Avril 2001
Juin 2002
Mai 2003
Stabilité de la lésion unique

RÉSULTATS
Caractéristiques ristiques de la population étudiée
Entre 1999 et 2006, 17 cas de lésions l
nodulaires intra hépatiques
h
ont été diagnostiquées
- 58,8% soit 11 filles dont 6 étaient sous pilule oestroprogestative
- Délai écoulé entre la greffe et la découverte : 2,2 à 13,6 ans (moyenne : 6,4 ans)
-> A moduler car étude rétrospective : la date exacte de survenue des nodules
n’est pas connue
- Découverte fortuite systématique : absence d’orientation clinique ou biologique
-> Notamment aucun patient en rechute pour sa maladie initiale lors du
diagnostic
- Aucun patient n’a présenté de signe de souffrance hépatocellulaire prolongée
pendant la greffe (5 cytolyses hépatiques spontanément résolutives en quelques
semaines, 3 maladies veino-occlusives résolutives sous traitement symptomatique)
- 2 cas seulement de GVH aigue hépatique de bonne évolution

Caractéristiques ristiques radiologiques des lésions l
nodulaires
-Lésions le plus souvent multiples +++ : 13 cas /17
-> Maximum 5, en moyenne 2,8
-De taille variable
-> de 6 à 40 mm, en moyenne 14,3 mm
-Sans
répartition r
segmentaire ou lobaire
préférentielle
rentielle
Sémiologie radiologique IRM stéréotyp
otypée e +++
RÉSULTATS
- Signal T1 :
-> hyper intense en Spin Echo (6/7)
-> iso intense en Echo de Gradient (6/9) le plus souvent, parfois discrètement hypo
intense (3/9)
- Signal T2 : caractéristique commune +++
-> hyper signal de type tissulaire (moins prononcé que le signal liquidien)
- Cinétique de rehaussement au Gadolinium +++
-> prise de contraste précoce « artérialisation » (sauf 1 cas)
-> homogénéisation aux temps portal et tardif
-> 2 cas de cicatrice centrale tardivement rehaussée ayant fait porter le diagnostic
d’HNF

RÉSULTATS
Imagerie complémentaire
mentaire
4 patients ont bénéficié d’une confirmation échographique avec
injection de produit de contraste
-> Nodules spontanément hypoéchogènes : en raison de
l’hyperéchogénicité du parenchyme hépatique en surcharge ferrique
-> Artérialisation précoce
-> Lavage tardif avec retour à l’hypoéchogénicité
1 patient a , en plus des IRM, bénéficié d’un scanner avec
injection multiphasique montrant les mêmes caractéristiques de
rehaussement

RÉSULTATS
Confirmations histologiques
3 patients ont du subir une ponction biopsie des lésions l
hépatiquesh
- 2 biopsies demandées en raison de l’augmentation en taille et en nombre
des nodules
- 1 biopsie réalisée en raison d’une présentation atypique
A blanc
Artériel
T2
Dec 2000
T1
Portal
Faible prise de
contraste précoce
tardif
T1 Gado tardive
Jan 2001

RÉSULTATS
Confirmations histologiques
Tissu hépatique normal
Hépatocytes
discrètement
augmentés de volume,
tassement de la trame
réticulinique
Aspect nodulaire

RÉSULTATS
Evolution des patients
- Un patient est décédé d’une GVH extensive non maîtrisée
- Les 16 autres sont en bon état général et n’ont jamais présenté de manifestation
clinique d’atteinte hépatique
- Depuis le diagnostic, 12 patients ont bénéficié d’une nouvelle imagerie
- Dans 6 cas/12, les lésions sont stables
-Dans 5 cas /12, les nodules ont augmenté de volume
-1 cas /12 de majoration numérique et volumique
Le suivi des patients porteurs de nodules de régénération r ration hépatique h
confirme le caractère re bénin b
et non agressif de ces lésionsl

RÉSULTATS
Etude des facteurs de risque
- Prévalence de survenue à 200 mois post -greffe : 12,3%
-> Ainsi, la probabilité de présenter une ou des lésions nodulaires à l’imagerie
hépatique 200 mois après une greffe de moelle est de 40%…
- Association statistiquement significative entre « être à haut risque » (c’est-à-dire avoir reçu de
fortes doses de chimio et/ou radiothérapie pour une néoplasie primitive considérée à haut risque) et
« développer un nodule de régénération hépatique »
- Une association entre le sexe féminin et la survenue de nodules a été démontrée
- En revanche, il n’a pas été démontré d’association significative entre le type et la dose de
conditionnement et la survenue de nodules, même pour chaque élément pris séparément (melphalan
haute dose, busulfan, endoxan et radiothérapie)
- Pas de différence significative entre l’utilisation du methotrexate et de la ciclosporine dans la prophylaxie
de la GVH
- Enfin, les diverses complications post-greffe (GVH aigue, MVO, surcharge hépatique en fer) n’ont pas
été reconnues comme facteur de risque

RÉSULTATS
Etude des facteurs de risque
C’est donc une association d’éd
’éléments qui aboutit à la survenue de nodules
de régénération r ration hépatique h
après s greffe de CSH et non pas un ou des
facteurs de risque indépendant
L’association « âge < 18 ans »+«sexe féminin »+
« pathologie maligne de haut risque »+«conditionnement
myéloablatif » peut être retenue

DISCUSSION
-Seules 9 études sont parues concernant les nodules de régénération chez l’enfant,
après traitement par radio ou chimiothérapie
-Les nodules de régénération après greffe de CSH ont été décrits seulement chez
l’adulte
-L’incidence des nodules de régénération dans la population pédiatrique générale
est estimée à 0,02%
-> Sur les populations d’enfants préalablement traités par radiochimiothérapie,
l’incidence varie selon les centres
-> Notre expérience a montré une incidence de 3% et les courbes de
survie ont estimé un risque de 40% de développer un nodule régénératif 200
mois après une greffe médullaire
La connaissance de ce diagnostic au sein d’une population pédiatrique
est donc nécessaire
-> Car il repose sur un examen non invasif
-> Pouvant permettre d’éviter une ponction biopsie hépatique…

DISCUSSION
Les lésions l
nodulaires de régénération r ration hépatique h
sont
classées en 3 entités s différentes sur le plan histologique
et clinique
1- Hyperplasie nodulaire régénérative : nodules monoacinaires
infra-centimétriques disséminés dans l’ensemble du parenchyme hépatique,
sans fibrose associée
-> Hépatomégalie, ascite, ictère (simule une MVO)
2-Hyperplasie nodulaire focale (HNF) : confluence de plusieurs
nodules monoacinaires séparés par des septa fibreux irradiant d’une cicatrice
fibreuse centrale
-> Asymptomatique
3-Nodule de régénération multiacinaire : supra-centimétrique
-> Egalement asymptomatique

En cas de présence de critères res radiologiques typiques de
lésion de régénération r ration hépatocytaire, h
aucun examen
complémentaire mentaire n’est n
nécessairen
-TDM :
-IRM :
- Lésions hypodenses homogènes
- Prise de contraste précoce
- Lésions iso ou hypo intenses en T1
- Lésions en hyper signal T2 tissulaire homogène
- Prise de contraste précoce et homogénéisation par rapport au
parenchyme sain adjacent aux temps tardifs
- Cicatrice fibreuse centrale tardivement rehaussée en cas d’HNF
- Echographie de contraste
- Le plus souvent hypoéchogènes
- Même cinétique de contraste
DISCUSSION
Nodules souvent
multiples !!!
L’IRM, voire l’él
’échographie de contraste, seraient plus sensibles que le scanner pour
détecter la prise de contraste précoce +++

DISCUSSION
Les manifestations cliniques associées
à l’apparition de
lésions de régénération r ration dans les suites d’une d
chimiothérapie sont peu fréquentes et varient selon les
études de 0 à 22%
-Classiquement asymptomatique sauf en cas de nodules de régénération monoacinaires
diffus où la clinique imite celle de la maladie veino-occlusive du foie
-On peut parfois observer une cytolyse mineure : due à la veinopathie
microthrombotique
-Le délai de survenue par rapport au traitement toxique est très variable
(quelques mois à plusieurs années)

DISCUSSION
La physiopathologie des lésions l
hépatiques h
de régénération r ration est
controversée
-Un lien a été démontré entre HNF et traitement oestro-progestatif, avec régression
possible des lésions à l’arrêt du traitement
-Il existe plusieurs descriptions de nodules de régénération dans les suites de radio ou
chimiothérapie, notamment après cytotoxiques type alkylants et antimétabolites, après
conditionnement de greffe de CSH et après thérapie immunosuppressive
-La survenue de nodules de régénération est également classique dans l’évolution des
syndromes de Budd-Chiari

DISCUSSION
Il semble que HNF et HNR représentent différentes entités s d’une d
perturbation de la vascularisation intra-hépatique
-> thrombose d’origine toxique
-> hyperplasie intimale
-> augmentation des pressions intrasinusoidales
-> congestion
-> déportalisation
-> artérialisation
-> perturbation de la prolifération et de la migration normale des
hépatocytes
-> formation du nodule « de régénération » hypervasculaire

CONDUITE À TENIR
En cas de découverte de lésion nodulaire hépatique typique de nodule
de régénération (notamment hyper T2, prise de contraste précoce et
homogénéisation tardive), chez un enfant ayant subi un lourd
traitement chimio ou radio thérapeutique alors qu’il n’y a aucun signe
clinique ou biologique de reprise évolutive de la maladie tumorale
initiale,
il apparaît t qu’aucun examen complémentaire mentaire n’est n
nécessaire, et notamment pas de biopsie hépatique. h
Proposer cependant une surveillance annuelle
systématique
Si la tumeur primitive est connue pour provoquer des métastases
m
hypervasculaires (rein, mélanome, m
tumeurs carcinoïdes)
des), , tout nodule hépatique h
artérialis
rialisé, , même m
d’allure d
bénigne, b
doit être considéré comme métastatique m
!!!

CONCLUSION
- A notre connaissance, il s’agit de la plus grande série s
de cas de nodules de
régénération ration survenus chez des enfants antérieurement traités s par chimiothérapie
lourde
- Il a ainsi été possible d’éd
’établir des critères res d’imagerie d
pouvant être considérés
comme spécifiques
- nodules souvent multiples
- de taille variable, pouvant être évolutifs
- de sémiologie IRM caractéristique : hypersignal T2, artérialisation et prise de
contraste précoce et homogénéisation tardive
- Il a été possible d’identifier d
une association de facteurs de risque:
- âge