Cours du Prof Barvais - virtanes

Les Hypnotiques
Thiopental, Etomidate, (Ketamine), Propofol
AIVOC = Anesthésie Intraveineuse Objectif
Concentration
Simulation pharmacocinétique
TIVA TRAINER
Luc Barvais, MD PhD
lbarvais@ulb.ac.be

Thiopental
‣ Barbiturique synthétisé en 1935 ; Hypnotique pur
‣ Forte liposolubilité, lié albumine (85-90% et 100% à pH 7.8)
‣ Métabolisation hépatique (CYT P450) avec clairance basse:
2 à 4 ml/kg/min = coefficient extraction de ± 10%
élimination indépendante du flux sang hépatique
‣ Induction: bolus 3 à 7 mg/kg mais ↓ doses avec l’âge.
Dose à calculer en fonction poids maigre

Thiopental
‣ Effet niveau SNC essentiellement sur récepteur GABA
(neurotransmetteur inhibiteur).
‣ ↓ consommation O2 cérébrale et ↓ débit sanguin cérébral
↓volume et pression intracanienne
‣ Effets hémodynamiques par effet inotrope – et ↓ précharge

Thiopental
‣ Pas d’allergie
‣ Pas douloureux si concentration < 2.5%
‣ Contre indication = porphyrie aigue
‣ Indication 2010: coma barbiturique pré ischémie cérébrale?
= 10 mg/kg en 20 minutes suivi perfusion: 1 à 5 mg/kg/heure

Etomidate
dérivé imidazolé éthylcarboxylé, sans structure apparentée aux
autres anesthésiques
Instable en solution aqueuse =solution à 2%, dans du
propylène glycol à 35% ou solution lipidique (Etomidate,
Lipuro, B Braun)
Osmolalité élevée douleurs fréquentes lors de l’injection
dans des veines de petit calibre.

Etomidate
T1/2 varie de 3 à 5 heures (retour lent < Vdss large)
Clairance hépatique > 90% du débit sanguin hépatique
0,2 à 0,3 mg.kg -1 taux plasmatiques entre 300 et 600 ng/ml
assurant l’inconscience pendant 5 à 15 minutes, lorsque
l’étomidate est le seul hypnotique utilisé
Ampoule= 20 mg / 10 ml

Etomidate
Dépression respiratoire < propofol (↓ VC + ↑ FR)
Induction peut s’accompagner hoquet et toux (20%)
Myoclonies (50 à 80% si étomidate seul) = perte de
l’inhibition des structures sous-corticales sur l’activité motrice
extrapyramidale
Inhibition enzyme 11 hydroxylase intervenant dans la
synthèse du cortisol et de l’aldostérone au niveau de la
corticosurrénale persistant jusque à 24h.

Etomidate
Hypnosédatif intraveineux d’action rapide et brève
Provoque moins de dépression cardiovasculaire et respiratoire
que ses analogues
Dépourvu d’effet analgésique
Indiqué chez le patient atopique
Diminue PIC et consommation cérébrale en oxygène
Choix raisonnable pour intubation milieu extrahospitalier
Inhibe la synthèse de corticoïdes et donc déconseillé en
perfusion continue

KETAMINE
Phencyclidine 1962
Solution racémique
Affinité NMDA 1 4
Puissance 1 3
ED 50
/ LD 50
1 2.5
Action rapide et de courte durée (10 à 15 min)
Cytochrome P450 ; Norketamine: métabolite actif (20-30%)
Altération conscience par dissociation systèmes thalamocorticales
et limbiques « Catalepsie » + amnésie + analgésie
Hallucinations, délire : dose-concentration dépendantes
Prévention: benzodiazepines

KETAMINE: mécanismes m
d’actiond
Récepteurs NMDA
« wind up »
Stimulation polysynaptique SNC
Mémorisation
Récepteurs glutamate
Récepteurs morphiniques (mineur)
> >
Voies cholinergiques et adrénergiques
- Inhibition libération acétylcholine potentialisation curares
- Inhibition recaptation noradrénaline, dopamine et sérotonine
Récepteurs GABA (mineur)

KETAMINE : mode administration
Anesthésie IV
- Induction 1-2mg.kg -1
- Maintenance 10 – 90 g.kg -1 .min -1
- AIVOC analgésique 0.2 – 0.5 g.ml -1 (Biais: 20%)
- AIVOC hypnotique 0.6 – 1.3 g.ml -1
Anesthésie IM
5 -10 mg.kg -1 ; durée ± 30-45 min ; Biodisponibilité 90%
Anesthésie IR
8-15 mg.kg -1 Biodisponibilité 25%

PHARMACOLOGIE KETAMINE
Dépression de la fonction du myocarde
S(-) > S(+)
Stimulation système sympathique: adrénergique
- Tachycardie
- Hypertension, débit cardiaque, ou = RVP, PVC,
ou= PAP et RVPulm
- débit coronaire consommation O 2
- Prévention avec BZD et 2-agonistes
Stabilité hémodynamique en chirurgie et cathétérismes
cardiaques en pédiatrie

PROPOFOL
2,6-di-isopropylphénol
1 ère administration chez l’homme en 1977 en BelgiquDevenu
(crémophor)
Peu soluble dans l’eau solvant lipidique à base de Soja
Devenu agent d’induction de référence
Agent de sédation pour endoscopie, USI, …
Douleur injection!!

Propriétés s pharmacologiques du
propofol et concentrations
Anesthésie
Antiémétique
Antiprurit
Sédation
Antiépilepsie
0 0.5 1 5 10
Log blood propofol concentrations (µg/ml)
A. Borgeat et al. Anesthesiology 1994

Augmentation des effets du propofol
chez le patient âgé
Schnider et al, Anesthesiology, 1999; 90:1502-16

Comparison of the effect site keos of propofol for BIS and
blood pressure in elderly and younger patients
Plasma TCI : 1 to 12 µg/ml stable during 30 min
41 patients: - Group 1: 20-39 yr
- Group 2: 40-59 yr
- Group 3: 60-69 yr
- Group 4: 70-85 yr
Kazama et al, Anesthesiology, 1999; 90: 1517-27

Comparison of the effect site keos of propofol for BIS and
blood pressure in elderly and younger patients
Kazama et al, Anesthesiology, 1999; 90: 1517-27

Comparison of the effect site keos of propofol for BIS and
blood pressure in elderly and younger patients
20-39 yr 40-59 yr 60-69 yr 70-85 yr
T ½ BIS : 2.3 2.3 2.3 2.37 min
T ½ SBP : 5.7 5.9 8.9 10.2 min
Avec age, PAS diminue >>> mais + lentement
Kazama et al, Anesthesiology, 1999; 90: 1517-27

Début
action

T 1/2 k eo Propofol
Cp 95 LOC = 5.4 µg/ml

Keo et T 1/2 k eo
Drogue
K eo
minutes-1
T 1/2 k eo
minutes
Thiopental 0.59 1.2
Propofol 0.27 2.6
Midazolam 0.12 5.8
Alfentanil 0.53 1.7
Remifentanil 0.48 1.8
Fentanyl 0.12 5.8
Sufentanil 0.12 5.8

Bolus et délai d
Pic action des Hypnotiques
thiopental

Augmentation délai d
d’actiond
du propofol chez le patient âgé
Schnider et al, Anesthesiology, 1999; 90:1502-16

Durée
action

Demi-vie
élimination (h)
Thiopental = 10 – 12 Fentanyl = 3.6
Propofol = 1-1
6 Sufentanil = 2.8
Etomidate = 4 Alfentanil = 1.6
Ketamine = 3 Remifent. = 0.07

V2
Vc
V3
Cl 2
Clearance
Cl 3

Demi-vie Contextuelle

AIVOC ou TCI

AIVOC plasma
Pharmacologie
I V
drogue
Concentration sanguine
Réponse
Patient
Pharmacocinétique
Pharmacodynamique

Cp0
C
t
p
C
0
p
e
kel
t
V c
Concentration
Temps
Clairance (ml/hr)
(=Kel*Vc)

Modèle PHC à 3 exp. ou compartiments

Pharmacokinetics !!
• Conc = C 1 .e -a.t + C 2 . e -b.t
+ C 3 .e -p.t
• k10, k12, k13, ke0, k21, k31
• a1=a10+((k21*a20)+(k31*a30)+q-
(e*a10))*dt; a2=a20+((k12*a10)-
(k21*a20))*dt; a3=a30+((k13*a10)-
(k31*a30))*dt; ct=a1/vc;

Modèle PHC à 3 compartiments
2
1 3

Modèle Pharmacocinétique de Marsh
V 2
13.8 L
k 21
0.055 min-1
k 12
0.112 min-1
V 1
V 3
4.3L
4.3L
k 13
0.042 min-1
k 31
0.0033 min-1
k 10
0.119 min-1
238 L
Marsh B et al. BJA, 1991; 67:41-48
48

Prototype Diprifusor

Diprifusor (1996)

Diprifusor : Cible plasma = 3.5 µg/ml

Induction AIVOC plasma propofol
(Diprifusor)
20 ans, ASA 1
TCI 8 µg/ml/2min
+ TCI 4 µg/ml
50 ans, ASA 3
TCI 4 µg/ml/2min
+ TCI 2.5 µg/ml
80 ans, ASA 3
TCI 1 µg/ml/2min
TCI 2 µg/ml/2min
TCI 3 µg/ml/2min
+ TCI 2 µg/ml

Maintenance AIVOC Propofol PLASMA
ropofol µg/ml
4
2
Anxiété
BZD
Intubation
Intubation
Relaxation musculaire
Incision Incision
Propofol
Chirurgie
Réveil
S
t
i
m
u
l
a
t
i
o
n

TCI compared with manually controlled infusion
of propofol : a multicentre study
• Bénéfices du Diprifusor =
‣ facile à utiliser avec training minimal
‣ nombre interventions anesthésiste
siste
‣ incidence des mouvements
‣ rapidité du réveilr
‣ …
Servin F et al. Anaesthesia 1998; 53: 82-86
86

Predictive accuracy of propofol in adult
patients using three different PHK sets
Propofol (µg/ml)(
6
5
4
3
2
1
*
*
*
* *
*
*
*
*
* *
Time
*
*
*
* *
* *
10
**
25
50
100
Bias = - 7 %
MDAPE = + 18 %
Wobble = + 10 %
Coetzee JF et al. Anesthesiology, 1995; 82:1328-45

Positive Bias of the DIPRIFUSOR
Patients âgés
Swinhoe CF et al. BJA 1995; suppl 1: A276
Patients subissant chirurgie cardiaque
Barvais L et al. J. of CTV Anesthesia, 1996; 10:877-883
*
*
* **
* **
10
25
50
100
%
Bas débit cardiaque, hypothermie, …

Bias and inaccuracy of PHK sets
for opioid drugs
MDPE MDAPE Author
Propofol - 7 % 18.2 % Marsh
Sufentanil - 10 % 20.7 % Gepts
Fentanyl - 4 % 21 % Mac Clain
Alfentanil + 1 % 17 % Scott
Remifentanil + 1 % 19 % Minto

Hysteresis : Temps pic effet
1.6 mg/kg propofol in 25 Time to Peak
Munoz et al, , Anesthesiology, 2004, , December, 101:1269
:1269-74

Site d’action d
des agents hypnotiques
plasma
concentration
Keo
Pharmacocinétique
(AIVOC site effet)
Pharmacodynamique
(EEG, AEP, BP, HR)

Modèle PHC à 4 compartiments
Keo
2
1 3

Modèle PHC à 4 compartiments
Effect compartment
Keo
ffect-site compartment concentration (Ce) being not measurable, the assumption sumption i
ade that the drug concentration in the effect site compartment is equivalent to the
lasma concentration, which would produce the same clinical effect at steady state.

EUROANAESTHESIA 2003
TCAnaesthesia system = Primea (Fresenius CE)

Pompe perfusion site effet

AIVOC Propofol site effet
Propofol µg/ml
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
2.8
Blood conc.
Effect conc.
Rate(ml/hr)
-1 1 3 5 7 9 11 13 15
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Rate ml/hr

AIVOC Propofol site effet
9
1400
Propofol µg/ml
8
7
6
5
4
3
2
1
Blood conc.
Effect conc.
Rate(ml/hr)
1200
1000
800
600
400
200
Rate ml/hr
0
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40

Induction propofol site effet
20 ans, ASA 1
+ AIVOC 4 µg/ml
50 ans, ASA 3
+ AIVOC 2.5 µg/ml
80 ans, ASA 3
AIVOC 1 µg/ml/2min
AIVOC 2 µg/ml/2min

One-way valve + reduced dead space

Valve uni-directionnelle

Case report: déconnection d
voie IV!

Case report: fuite Propofol!

30 cm ligne perfusion
=
1.5 ml espace mort

Empty bottle
Propofol (µg/ml)
6
5
4
3
2
1
0
0 20 40 60 80 100 120
Time (min)
'real' concentration
Target

Variabilité PHC/PHD
Réponse
PHC variabilité
Dose
PHC variabilité

Quel sensor pour monitorer l’hypnose? l
Components of BIS
Bispectral Index Scale
100
80
60
40
20
SyncFastSlow
BetaRatio
QUAZI
SR
BIS
0
0 1 2 3 4 5 6 7
Target propofol concentration (µg/ml)

BIS to prevent awareness during anaesthesia:
the B-Aware B
randomised controlled trial
‣ Question : BIS Guided anaesthesia reduces the
incidence of awareness during surgery in adults ?
‣ Prospective, randomised, double-blind, blind, multicentre
trial in high risk adult patients under relaxant GA
‣Caesarean Section
‣EF < 30%, CI < 2.1 L/min/m², , pulm. HT
‣OFF-pump, Aortic Stenosis
Myles et al, Lancet 2004; 48(1): 20-26
26

BIS to prevent awareness during anaesthesia: the B-B
Aware randomised controlled trial
‣ 1225 Groupe BIS 1238 Routine Groupe sans BIS
Episodes de conscience
2 p=0.022 11
‣ Anesthésie sie guidée e par EEG réduit r
le risque de 82%
Myles et al, Lancet 2004; 48(1): 20-26
26

AIVOC propofol et monitorage EEG
ASA
≥ 3
3 ème
age (> 65-70 ans)
Anesthésie
sie ≥ 3h
Débit cardiaque < 3L/min
BMI > 30

BIS and Entropy indices at propofol-induced loss
of consciousness in young and elderly patients
Lysakowski and al. BJA 2009; 103: 387-93

Contrôle AIVOC propofol boucle fermée
Barvais Luc, Hôpital Erasme,
lbarvais@ulb.ac.be

BIS and Entropy indices at propofol-induced loss
of consciousness in young and elderly patients
n adults undergoing propofol induction, BIS and Entropy
t loss of consciousness are significantly affected by age
Lysakowski and al. BJA 2009; 103: 387-93

AVANTAGES AIVOC
• AIVOC = prédiction concentrations site action /
Halogénés = monitoring concentration expiratoire
• Aussi simple à utiliser qu’un vaporisateur
• Titration indépendante hypnotiques et analgésiques

AVANTAGES TIVA
‣ Contrôle sédation avant induction
‣ Moins de pollution Qop et environnement
‣ Pas hépatite
‣ Beaucoup moins de nausées vomissements
‣ Accès airway non lié administration anesthésie
‣ Continuité sédation postopératoire
‣ Réflexe vasoconstriction hypoxique maintenue
‣ Sécurité >> risque hyperthermie maligne

Addition Synergie
D
r
o
g
u
e
B
1 + 1 = 2 : Propofol - Etomidate
1 + 1 = 3 : Propofol – Opioid
1 + 1 = 3.5 : BZD – Opioid
1 + 1 + 1 = 5 : BZD – Pro – Opioid
D r o g u e A
Vuyk et al : Anesthesiology, December1997
+ Bouillon et al. and Kern et al : Anesthesiology, June 2004

Interaction of Propofol and Sevoflurane on
Loss of Consciousness and Movement to Skin
Incision during General Anesthesia
‣ 36 patients ; Dixon up-down method ; LOC
1 + 1 = 2
Propofol + SEVO
Harris R et al Anesthesiology 2006; 104: 1170-5

Chirurgie gynécologique
70
60
50
40
30
20
10
0
Sevo
64%
Prop
5%
PONV
Sevo
Prop
36%
0%
Antiemetic
Nelskylä K, Korrtila K, Yli-Hankala A. British Journal of Anaesthesia 1999: 83; 576-9

PONV

AIVOC = Anesthésie sie Intraveineuse
Objectif Concentration

Merci

Differences between PHK models
Propofol Schnider
T1/2 k eo = 1.8 min
V1 := 4.27 .
V2 := 18.9 + (-0.391*(age-53)) .
V3 := 238.0 .
Cl1 := 1.89+((weight-77)*0.0456)+
((lbm-59)*(-0.0681))+((height-177)*0.0264) .
Cl2 := 1.29 + (-0.024*(age-53)).
Cl3 := 0.836 .
Propofol Marsh
T1/2 k eo = 2.6 min
Schnider et al, Anesthesiology, 1999; 90:1502-16

Propofol/remifentanil TCAnaesthesia
ropofol Remifentanil
g/ml ng/ml
4 4
2 2
Anxiety
Intubation
Remifentanil
Incision
Propofol
Surgery
S
t
i
m
u
l
a
t
i
o
n
BZD
Muscle relaxation
Awakening

Bispectral Index
100
70
60
40
FULLY AWAKE
Sedation
LIGHT SEDATION
Risk of explicit or implicit mem
MODERATE SEDATION
Loss of consciousness
DEEP HYPNOTIC LEVEL
0
ELECTRIC SILENCE

BIS or Entropy?
Author Journal Yr Anesth. Technique Results
Vakkuri Acta Scand 2004 Propofol or thiopental
Bolus
Vanluchene Anesthesiology 2004 Propofol 50 mg/min
BSR>80;MAP SE
SE, BIS: information≡
allow ≠ Anesthesia φ
Prediction LVC and
LOC: SE > BIS
≠ > 20 units observed
between SE and BIS
Less Interference with
SE than using BIS

≠ between BIS and Entropy

Duration
of action

T 1/2 contextuelle
T1/2 vie (min)
300
250
200
150
100
50
alfentanil
fentanyl
Sufentanil
propofol
0
0 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Durée e de perfusion (heures)
Hughes et al, Anesthesiology 1992 ; 76: 334-341
341

Bolus ou perfusion courte durée
C2
C1
C3

Bolus ou arrêt perfusion courte durée
C2
C1
C3

Bolus ou arrêt perfusion courte durée
C2
C1
C3

Bolus ou arrêt perfusion courte durée
C2
C1
C3

Alfentanil perfusé pendant 10 min
ng/ml
200
150
100
50
0
10 30 50 70 90 110
minutes après s l’arrêt l
de la perfusion

Perfusion longue durée
C2
C2
C1
C3

Arrêt après s perfusion longue durée
C2
C2
C1
C3

Arrêt après s perfusion longue durée
C2
C1
C3

Arrêt après s perfusion longue durée
C2
C2
C1
C3

Arrêt après s perfusion longue durée
C2
C1
C3

Arrêt après s perfusion longue durée
C2
C1
C3

Arrêt après s perfusion longue durée
C2
C1
C3

Alfentanil perfusé pendant 100 min
g/ml
200
150
100
50
0
100 150 200 250 300 350
minutes après s l’arrêt l
de la perfusion

Alfentanil perfusé pendant 100 min
ng/ml
200
150
100
50
0
100 150 200 250 300 350
minutes après s l’arrêt l
de la perfusion

Alfentanil perfusé pendant 10 et 100 min
ng/ml
200
150
100
50
0
100 150 200 250 300 350
minutes après s l’arrêt l
de la perfusion

Alfentanil perfusé pendant 10 et 100 min
ng/ml
200
150
100
50
0
100 150 200 250 300 350
Minutes après s l’arrêt l
de la perfusion

Perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C2
C1
C3

Arrêt perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C2
C1
C3

Arrêt perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C2
C1
C3

Arrêt perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C1
C3

Arrêt perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C1
C3

Arrêt perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C1
C3

Arrêt perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C1
C3

Arrêt perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C1
C3

Arrêt perfusion longue durée, clairance élevée
C2
C1
C3

Remifentanil perfusé pendant 100 min
ng/ml
10
5
0
100 105 110 115 120
minutes après s l’arrêt l
de la perfusion

Remifentanil perfusé pendant 100 min
ng/ml
10
5
0
100 105 110 115 120
minutes après s l’arrêt l
de la perfusion

Alfentanil / Remifentanil
ng/ml
200
ng/ml
10
150
100
5
50
0
0
100 150 200 250 300 350
minutes après s l’arrêt l
de la perfusion

Targeting effect compartment or central
compartment concentration of propofol :
What predicts loss of consciousness ?
Wakeling et al, Anesthesiology, 1999; 90: 92-7