Mémoire de master ENVT - Physiologie ENVT

Master II recherche
Mémoire de stage
Impact des polybromodiphényles éthers sur la fonction
thyroïdienne
Réalisé par :
BELKOURI Morad (école nationale vétérinaire de Toulouse)
Responsables :
Mme C. VIGUE
Mme N. HAGEN
Année universitaire : 2007-2008
E C O L E
N A T I O N A L E
VETERINAIRE
T O U L O U S E

SOMMAIRE
Introduction……………………………………………………………………….. 2
I. La fonction thyroïdienne .……………………………………………………… 4
1.1 Définition……………………………………………………………………… 4
1.2 Anatomie……………………………………………………………................. 4
II. Les Hormones thyroïdiennes………………………………………………….. 5
2.1 Structure des hormones thyroïdienne………………………………………….. 5
2.2 Biosynthèse des hormones thyroïdiennes ……………………………………. 5
2.2.1 La thyroglobuline…………………………………………………………….. 5
2.2.2 Biosynthèse des hormones thyroïdiennes …………………………………... 5
2.3 Transport des hormones thyroïdiennes …………….…………………………. 6
2.4 Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes……………………………... 6
2.5 Métabolisme des hormones thyroïdiennes……………………………………... 7
2.6 Régulation de la fonction thyroïdienne ……………………………………….. 7
III. Les retardateurs de flamme polybromés ………………………………….. 8
3.1 Généralités sur les RFB………………………………....................................... 8
3.2 Utilisation des polybromodiphényles éthers ………………………………….. 8
3.3 Structure et propriétés……………….………………………………………… 8
3.4 Propriétés physico-chimique des PBDE………………………………………. 9
3.5 Métabolisme …..………………………………………………………………. 9
3.5.1 Absorption…………………….……………………………………................ 9
3.5.2 Distribution ………….…………………………………................................. 10
3.5.3 Métabolisme …………………………………………………………………. 10
3.5.4 Elimination …………………………………...……………………………… 11
IV. Effets des PBDE sur la fonction thyroïdienne ……………………………… 12
Conclusion………………………………………………………………………… 14
Bibliographie……………………………………………………………………… 15
Annexes……………………………………………………………………………. 17
0

Résumé
Les dégâts liés aux incendies ont toujours été fortement préjudiciables, en terme de
destruction de biens et de dommages corporels pour cette raison depuis des siècles, les
sociétés tentent de lutter contre ces ravages. C’est pour cela que les industries ont recours à
des substances chimiques dites « retardateurs de flammes ». dont une grande partie est
aujourd’hui représentée par les retardateurs de flammes bromés (RFB). Une des familles les
plus utilisée, est les polybromodiphényles éther,
L’utilisation des PBDE réduit les risques d’incendies et permet de sauver un grand nombre de
vies et de biens, cependant elle génère des craintes en terme de contamination
environnementale et santé publique.
Dans ce contexte, ce mémoire présente une synthèse des effets constatés des PBDE sur la
fonction thyroïdienne
1

Introduction
Les besoins en produits ignifuges ont augmenté au cours des dernières décennies. La majorité
des produits qui nous entourent, comme les ordinateurs, les meubles, les automobiles, sont
traités à l’aide de ces composés afin de réduire le risque d’incendie.
On appelle ces substances chimiques « les retardateurs de flammes » dont une grande partie
est représenté par les retardateurs de flammes bromés (RFB). Parmi ces composés les plus
utilisés, on note le tétrabromobisphénol A (TBBPA) et le décabromodiphényle éther
(DBDE), ce dernier est le congénère le plus bromé (10 atomes de brome) d’une famille qui
compte 209 congénères (les polybromodiphényles éthers, PBDE).
Les PBDE sont émis dans l’environnement tant au cours de la production, de l’utilisation et
du recyclage que par l’intermédiaire des déchets domestiques, des sites d’enfouissement et
des sites d’incinération. Ils sont résistants à la dégradation et ils persistent dans
l’environnement. Il existe plusieurs voies d’exposition aux RFB et à leurs résidus, la voie
principale est liée à l’ingestion de denrées alimentaires et de poussières contaminées. Non
seulement les adultes sont exposés mais les nourrissons le sont également via l’allaitement par
la mère (Annexe : Tableau 1, page 21).
Compte tenu des risques sur la santé publique, l’Union Européenne a pris des mesures
concernant certains de ces RFB. Depuis 2004, l’utilisation des formulations commerciales
(penta- et octa-mix) contenant des PBDE de faible poids moléculaire est interdite, impliquant
que seul le DBDE reste utilisé. Cependant, sous l’effet de rayonnements UV, le DBDE peut
perdre des atomes de brome pour donner des PBDE moins bromés. Les données
toxicologiques concernant l’activité biologique de ces deux RFB et de leurs résidus
(métabolites, produits de dégradation) sont limitées. La connaissance de leurs voies de
biotransformation est incomplète et ne fournit pas à l’heure actuelle les informations
suffisantes, permettant d’évaluer les risques en terme de santé publique.
Cependant, des études réalisées sur des rongeurs révèlent la toxicité des PBDE. Les résultats
démontrent qu’une exposition chronique aux PBDE peut provoquer des malformations de
naissance chez les rongeurs (Darnerud et al. 2001, Darnerud et al. 2003), et avoir des impacts
sur le système nerveux et le développement comportemental.
Des études montrent aussi que les PBDE peuvent interférer avec les fonctions thyroïdiennes
et corticosurrénaliennes, ce qui provoque un mauvais fonctionnement de la glande thyroïde
(fatigue, dépression, anxiété, perte des cheveux et faible libido …)
2

Dans ce contexte, notre projet a pour but d’établir les bases scientifiques pour l’évaluation
d’un risque d’altération de la fonction thyroïdienne par les retardateurs de flamme polybromés
sur un modèle ovin in vivo. Les molécules étudiées sont le déca-BDE et une molécule de
référence, le penta-BDE. Ce projet nécessite le développement et la validation d’un modèle
ovin, pertinent vis-à-vis de l’homme par rapport au schéma de régulation de la fonction
thyroïdienne, pour l’étude de la toxicologie des PBDE. En effet du fait de l’absence chez le
rat de la Thyroid Binding Globulin (TBG), la principale protéine de liaison spécifique des
hormones thyroïdiennes chez l’Homme et qui protège les hormones des processus
d’élimination les effets constatés chez le rat ne peuvent être directement extrapoler à
l’Homme.
Ce mémoire de stage, présentera dans une première partie quelques données sur la fonction
thyroïdienne, ensuite la deuxième partie présentera les RFB et les interactions des PBDE
avec la fonction thyroïdienne.
3

I. La fonction thyroïdienne
1.1 Définition
La glande thyroïde 1 est une glande endocrine située en avant de la trachée à la base du cou.
Elle est responsable de la sécrétion des hormones thyroïdiennes triiodothyronine (T3) et
thyroxine (T4), représentant respectivement 20 et 80 % de la sécrétion de la totalité des
hormones thyroïdiennes. La fonction thyroïdienne à un rôle important dans la croissance, la
lutte contre le froid, l’homéostasie du système nerveux central…
1.2 Anatomie
La glande thyroïde, située dans le cou devant la trachée, pèse environ 30 g chez l’homme
quand il n'existe pas de pathologies associées et sécrète des hormones thyroïdiennes sous
l'action d'une hormone hypophysaire : la thyréostimuline (TSH). Sa forme est celle d'un
papillon dont les deux ailes (les lobes) sont symétriques et placées latéralement au larynx et
contre les premiers cartilages de la trachée. Ces lobes sont reliés crânialement par un isthme.
En arrière des lobes thyroïdiens se situent de minuscules glandes, les parathyroïdes, à l'origine
de la parathormone.
Figure 1 : Thyroïde vue antérieure (Florence Campagne, Mai 2001,
http://www.caducee.net/DossierSpecialises/endocrinologie/thyroide1.asp#introduction)
1 Terme issu du Grec : thuréos = bouclier et eidos = forme.
4

II.
Les hormones thyroïdiennes
2.1 Structure des hormones thyroïdiennes
La glande thyroïde produit 2 hormones thyroïdiennes :
La T4 ou thyroxine ou tétraiodothyronine
La T3 ou triiodothyronine.
Elles ont en commun une même structure organique la thyronine. Elles ne différent que par
leur nombre d'atomes d'iode (Figure 2: en annexe, page 20).
2.2 Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
2.2.1 La thyroglobuline
La thyroglobuline (Tg) est une glycoprotéine. C'est une très grosse molécule dimérique (PM=
660000) dont le dont le monomère contient 2750 aminoacides. L'iode se fixe sur les résidus
tyrosyls.
La synthèse de la thyroglobuline s'opère par assemblage successif d'acides aminés le long des
ribosomes du réticulum endoplasmique. La captation d'acides aminés par les cellules
thyroïdiennes est très active. L'adjonction des résidus glucidiques s'opère au stade final de la
synthèse dans l'appareil de GOLGI. L'iodation des tyrosines se situe après assemblage de la
molécule de thyroglobuline
2.2.2 Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
L’iodure plasmatique est capté par les thyréocytes grâce à un cotransporteur spécifique Na + /I - ,
après il subit une oxydation qui le rend apte à se fixer sur les résidus tyrosine de la Tg.
L’oxydation se fait sous l’action de la thyroperoxydase (TPO). Cette enzyme permet en outre
d’ioder les groupes tyrosyles de la Tg pour donner des monoiodotyrosines (MIT) et des
diiodotyrosines (DIT).
La formation des hormones thyroïdiennes, s’effectue de la manière suivante :
Deux résidus de diiodotyrosines couplés vont former la molécule de
tétraiodothyronine (T4).
Un résidu de diiodotyrosine couplé à un résidu de monoiodotyrosine vont former la
molécule de triiodothyronine (T3).
5

La libération des hormones thyroïdiennes dans la circulation s'effectue par protéolyse de Tg.
Les iodotyrosines en excès (MIT et DIT) libérées sont désiodées in situ et l'I- libéré réintègre
le cycle de l'iode intrathyroïdien (Figure 3: en annexe, page 20).
Le rapport de T4/T3 est de 4, mais une partie de T4 est désiodée dans les thyrocytes en T3
sous l’action des désiodases spécifiques.
Figure 4 : Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
2.3 Transport des hormones thyroïdiennes
La majeure partie des hormones thyroïdiennes circule dans le sang fixé à des protéines de
transport d’origine hépatique. Les 3 globulines principales intervenant dans ce transport sont
la Thyroid Binding Globulin (TBG), la Thyroid Binding Pre Albumine (TBPA) et l’albumine
fixant respectivement 60, 17 et 11% de la T4 totale. Le reste circule librement dans le plasma
ou lié à d‘autres protéines de transport.
2.4 Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes
Les HT (T3 et T4) traversent la membrane plasmique.
T4 est désiodée à l'intérieur de la cellule en T3 active ou rT3 inverse. La T3 active se fixe sur
une protéine de transport et migre dans le cytosol vers le noyau cellulaire. La T3 se fixe sur
un récepteur nucléaire. Elle agit de cette façon sur les synthèses protéiques. Généralement les
hormones thyroïdiennes agissent sur le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines.
6

2.5 Métabolisme des hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes libres sont métabolisées au niveau du foie.
La T4 est essentiellement glucuronidée par l’UDP-glucuronotransférase (UDP-GT) et la T3 et
sulfatée et excrétée dans la bile (Seule la forme T3 est active).
2.6 Régulation de la fonction thyroïdienne
La synthèse des hormones thyroïdiennes est régulée :
- De façon extra-thyroïdienne par l'intermédiaire de l'axe thyréotrope (TSH).
- De façon intra-thyroïdienne par la concentration en iode.
* La TRH & TSH:
- La Thyreotropin Releasing Hormone (TRH) stimule l’hypophyse qui sécrète la Thyroïde
Stmulting Hormone (TSH). La TSH stimule la thyroïde - par un récepteur spécifique de type
Adénylate cyclase - qui sécrète les hormones thyroïdiennes.
- Les hormones thyroïdiennes, exercent un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus et sur
l’hypophyse pour contrôler le niveau des hormones thyroïdiennes (Figure 5).
Figure 5 : L’axe thyréotrope (TSH stimule la synthèse et la sécrétion des HT en agissant sur la thyroïde,
les HT exerce un rétrocontrôle négatif pour réguler la concentration des HT)
* L'iode:
Une surcharge iodée entraîne une inhibition de l'organification de l'iode et une réduction de la
synthèse hormonale (effet Wolff-Chaikoff). En cas de carence iodée :
- La thyroglobuline est faiblement iodée
- Le rapport MIT/DIT augmente
- La synthèse de T3 est favorisée par rapport à T4.
7

III. Les retardateurs de flamme polybromés
3.1 Généralités sur les RFB
Les retardateurs de flamme bromés sont classés en 6 familles. Leur seul point commun est la
présence de brome et leur capacité à piéger des espèces radicalaires formées lors du processus
de combustion et présentes au sein des flammes, permettant ainsi le ralentissement ou l’arrêt
de la prise de feu (Rahman et al, 2001). Les 6 familles de retardateurs de flammes bromés
sont : le tétrabromobisphénol A (TBBPA), les polybromodiphényles éthers (PBDE),
l’hexabromocyclododécane (HBCD), le polystyrène bromé, les bromophénols et l’anhydride
tétrabromophtalique.
Les 6 familles de RFB sont réparties en 2 sous-groupes. Les retardateurs de flammes dits
« réactifs » sont chimiquement liés aux plastiques tel que le TBBPA, et les retardateurs de
flammes dits « additifs » tels que les PBDE et l’HBCD sont ainsi simplement mélangés au
polymère (Birnbaum et Staskal, 2004).
3.2 Utilisation des polybromodiphényles éthers (PBDE)
Les PBDE peuvent être divisés dans trois mélanges commerciaux, le penta-BDE, l'octa-BDE,
et le deca-BDE. Leur production globale était environ 70.000 tonnes en 2001 (Hites, 2004).
Les PBDE sont utilisés dans une large gamme de produits industriels ou de consommation :
appareils électriques et électroniques, véhicules, éclairages et câblages, textiles (tapis et autre
fournitures), emballages et matériaux d’isolation (particulièrement le polystyrène)…etc.
3.3 Structure et propriétés (PBDE)
Les PBDE sont synthétisés par bromation d’une molécule de diphényle éther dans des
solvants organiques. Les conditions de cette synthèse déterminent le degré d’halogénation des
molécules obtenues. La formule chimique générale d’un PBDE est C12O1H(n)Br(10-n) avec
la somme des atomes d’hydrogène et de brome toujours égale à 10 (Fig. 5). Il existe
théoriquement 209 congénères, répartis en 10 groupes (du mono au décabromodiphényle
éther, DBDE, Tableau 2: en annexe).
Trois formulations comprenant des mélanges de PBDE sont produites et commercialisées : le
penta-mix, l’octa-mix et le deca-mix. Ces trois produits commerciaux ne sont pas uniquement
constitués de molécules comprenant respectivement 5, 8 et 10 atomes de brome, mais par des
mélanges, dont le nom correspond à la moyenne des atomes de brome présents sur les
congénères constitutifs du mélange.
8

Figure 6 : Structure des PBDE
3.4 Propriétés physico-chimiques des PBDE
Les PBDE sont persistants, ils résistent aux agents chimiques, physiques ou biologiques
(Composés omniprésents). Ce sont des substances lipophiles et très peu volatiles (Tableau 3).
Le congénère substitué avec 10 atomes de brome (DBDE) est particulièrement peu soluble
dans des solvants organiques (méthanol : 0,5 g/L). Par contre, sa solubilité est de l’ordre de
quelques g/L dans le toluène. La faible solubilité de ces produits rend leur étude difficile.
3.5 Métabolisme
Tableau 3 : Propriétés physiques et chimiques des PBDE (WHO, 1994)
3.5.1 Absorption
Les données disponibles, concernant le métabolisme du DBDE sont limitées. Les études
effectuées par Norris en 1975 et El Dareer en 1987 ont montrés qu’il y’a une faible absorption
du DBDE chez le rat après administration par voie orale d’une molécule marquée au C 14
(99% de la radioactivité a été détecté dans les fèces).
Des études plus récentes menées par Mörck et al., (2003); Sandholm et al., (2003) sur des rats
ont démonté une absorption minimale de 26 et 10% (DBDE administré par voie orale à la
dose de 1,9 ou 2,8 mg/kg.
9

Concernant les autres PBDE, les données disponibles permettent de conclure à une absorption
supérieure à celle du DBDE suite à une administration per os.
3.5.2 Distribution
Après l’absorption, les PBDE sont détectés à différents niveaux dans le sang, le foie et le tissu
adipeux. Malgré leur faible absorption, les PBDE sont bien répartis dans l’organisme, cette
répartition dépend du modèle animal (rats, souris, poissons…) et des propriétés physicochimiques
des PBDE (solubilité, nombre de molécules de brome).
En effet, une étude effectuée sur des rats mâles traités avec une molécule radioactive [C 14 ]-
BDE-47 (congénère du tétra-BDE) , a montré une radioactivité 70 fois plus élevé dans le
tissu adipeux que dans les autres tissus après 5 jours d’exposition, ce qui est lié au caractère
lipophile de la molécule.
Cependant dans les mêmes conditions l’étude menée sur des souris a montré une radioactivité
seulement 10 fois plus grande dans le tissu adipeux que dans les autres tissus (Orn et Kalssonwehler
1998), cette différence est liée à la variabilité entre les deux espèces.
D’autres études ont montré que le tissu adipeux constitue un site de stockage important pour
les congénères moins bromés, tels que le BDE-99 (congénère du penta-BDE) et le BDE-47
(Hakk et al., 2002; Staskal et al., 2006).
Des études menées chez le rat, ont montré que 72h après l’administration d’une dose unique
de DBDE per os chez le rat, les niveaux résiduels les plus élevés sont mesurés dans le foie
(0,5 ppm) et dans les glandes surrénales (1,2 ppm) (Mörck et al., 2003).
Chez des souriceaux de 3 et 10 jours ayant reçu une dose unique de [C14]-DBDE par voie
orale, Viberg et al. (2003) ont suggéré qu’une partie de la radioactivité (0,5 %) était localisée
dans le cerveau avec une augmentation de la radioactivité détectée 7 jours après exposition (1
%).
3.5.3 Métabolisme
Plusieurs études ont montré que différentes espèces aquatiques et mammifères sont capables
de métaboliser les PBDE à des vitesses différentes pour former des dérivés métaboliques
hydroxylés et/ou méthoxylés. Cette métabolisation se fait par un processus de débromation,
ou d’halogination. (Asplund et al,. 1999b ; Hakk et al,. 1999 ; Orn et Klasson-Wehler, 1998 ;
Halglund et al,. 1997 ; Bureau et al,. 2000a).
En effet chez le rat (Sprague Dawley), suite à l’administration d’une dose unique de [C 14 ]-
DBDE per os, les métabolites ayant été mis en évidence dans les fèces, le plasma et le foie,
sont des métabolites hydroxylés et/ou méthoxylés issus de processus d’oxydation du DBDE,
ainsi que des métabolites issus de la débromation du DBDE (nonaBDE jusqu’aux hexaBDE).
10

Récemment Thuresson et al., (2006) ont suggéré que la débromation du DBDE pouvait
également avoir lieu chez l’Homme, suite à l’identification d’une forte proportion de nona- et
octaBDE dans le plasma sanguin. D’après les données publiées, le DBDE pourrait donc être
métabolisé chez l’animal suivant des voies d’oxydation et/ou de réduction, pour donner des
métabolites correspondant à des PBDE moins bromés.
El Dareer et al. (1987) ont supposé une biotransformation des PBDE d’origine bactérienne.
3.5.4 Elimination
Sandholm en 2003, a évalué la demi-vie du DBDE après administration par voie intraveineuse,
chez le rat à 58h (Sandholm et al., 2003). Chez l’Homme, elle serait de l’ordre de
15 jours (Thuresson et al., 2006).
L’élimination de ces composés est majoritairement fécale chez le rat. Cependant, chez la
souris, l’excrétion n’est pas limitée à la voie fécale, puisqu’un tiers de la dose est retrouvé
dans l’urine 5 jours après exposition, contre moins de 1 % chez le rat (Orn et Klasson-Wehler,
1998; Staskal et al., 2006). Les PBDE peuvent également être excrétés dans le lait maternel
chez l’animal lors de l’allaitement (Darnerud et Risberg, 2006).
11

IV. Effets des PBDE sur la fonction thyroïdienne
Diverses études ont été réalisées par voie orale chez les rongeurs (rats ou souris) avec le décamix,
l’octa-mix et le penta-mix. Des effets toxiques sont observés principalement sur le foie,
le rein et la thyroïde (Staskal et al., 2006).
Schuur et al,. (1998) ont constaté lors d’une étude effectuée sur des microsomes-induits, in
vitro, une inhibition des hormones de la sulfatation. Cette inhibition est liée à la formation des
métabolites hydroxylés par halogénation du congénère BDE-99. Le même résultat a été
constaté par Hamers et al,. (2006), qui supposent que les congénères BDE-19, 49, 100 et 155
sont actifs in vitro et peuvent avoir de bonnes affinités pour certains récepteurs spécifiques
(androgènes et progestérone).
Les études toxicologiques menées sur des rats exposés par voie orale aux PBDE (Octa-BDE)
ont mis en évidence une hyperplasie de la thyroïde (Chem Hum health Environ. 1975, 1 :100).
Hallgren et Darnerud (1998) ont constaté une diminution des concentrations des hormones
thyroïdiennes chez des rats femelles après l’exposition à une molécule de BDE-47. Chez des
souris, Hallgren et al,. (1994) ont constaté une suppression significative des niveaux totaux
des hormones T4 dans le sérum.
D’après ces deux études il apparaît que les PBDE agissent sur le métabolisme des hormones
thyroïdiennes
Dans une étude plus récente, il a été montré que le BDE-47 et le BDE-99 étaient des
compétiteurs de la T4 par rapport à la liaison à une protéine de transport des hormones
thyroïdiennes : la transthyrétine humaine, TTR. Le BDE-47 a montré une forte compétition
vis-à-vis la TTR (60%) par rapport aux témoins (Meerts et al., 2000, rats wistar wu de 14
semaines). Ces auteurs ont montré que cette compétition est dépendante de l’halogène présent
sur la molécule et du nombre d’atomes de brome présents (plus il y a de brome plus la
compétition pour la T4 est importante).
Cette étude a montré les effets des PBDE sur le transport des hormones thyroïdiennes.
Lilienthal et al., 2006 ont mis en évidence des effets du penta-BDE (BDE-99) sur les
fonctions endocrines, chez des rats adultes qui avaient été exposés in utero, les mères ayant
été traitées par injection sous cutanée avec du penta-BDE (1 ou 10 µg/g p.c./j) au cours de la
gestation (G10 à G18). Les effets observés étaient une diminution de la distance ano-génitale,
une baisse de la concentration d’hormones sexuelles stéroïdiennes circulantes, du poids de la
thyroïde, du nombre de follicules ovariens (femelles) et une augmentation de la préférence
sucrée qui est un indice de féminisation chez les mâles.
12

Des études de l’activité de DBDE ont été également entreprises (NTP, 1986) sur des rats et
des souris exposés à des doses de 25000 et 50000 ppm (régime), les résultats n’ont montré
aucun effets après deux semaines d’exposition, cependant après la 103 semaines les auteurs
ont constaté chez les souris mâles une hypertrophie du foie et une hyperplasie folliculaire
dans la glande thyroïde.
Il a été également constaté, qu’au niveau périphérique, les PBDE augmentent l’activité des
enzymes hépatiques impliquées dans le catabolisme des hormones thyroïdiennes (Toxicology
1994, 86 :49).
Les études effectuées sur les interactions des PBDE et la fonction thyroïdienne, ont permis de
définir les niveaux d’action des PBDE, en effet ils peuvent agir soit sur :
Le métabolisme des hormones thyroïdiennes (Inhibition des enzymes de sulfations)
Le transport des hormones thyroïdiennes (compétition des PBDE à la protéine de transport
TTR)
La fonction thyroïdienne (hyperplasie …)
PBDE agissent sur le
transport des hormones
thyroïdiennes (TTR)
T3 et T4
PBDE agissent sur le
métabolisme des
hormones
thyroïdiennes
PBDE agissent sur la
fonction thyroïdienne
Figure 7 : différents sites d'action des PBDE (schéma personnalisé)
13

Conclusion
La toxicité aiguë ou chronique des RFB, compte tenu des données disponibles, est assez
faible. Aucun de ces composés ne serait génotoxique. Cependant, de nombreuses altérations
hormonales ont été rapportées concernant certains PBDE, et particulièrement leurs les
métabolites hydroxylés.
Concernant la thyroïde, si les effets directs observés chez les rongeurs ne sont pas directement
extrapolables à l’Homme, les effets indirects résultant de modifications hormonales
thyroïdiennes pourraient avoir un impact certain sur les fonctions de reproduction, et plus
particulièrement sur le déroulement de la maturation sexuelle, sur le développement du fœtus
et du nouveau né et sur l’activité neurocomportementale des nouveau-nés. Les données
disponibles restent cependant trop superficielles pour une analyse satisfaisante du risque de la
contamination environnementale par des perturbateurs endocriniens. De plus, aucune
expérimentation n’a été à ce jour réalisée chez le non-rongeur.
Dans cette perspective, au cours de mon stage de fin d’étude au sein de l’école nationale
vétérinaire de Toulouse, le premier objectif de notre étude est d’établir les effets perturbateurs
thyroïdiens potentiels du déca-BDE et du penta-BDE en évaluant (1) les profils d’altérations
de la fonction thyroïdienne et (2) les modifications de la liaison des hormones thyroïdiennes
aux protéines plasmatiques spécifiques et (3) l’effet du traitement sur les paramètres
pharmacocinétiques de la thyroxine chez des brebis thyroïdectomisées traitées à la T3.
14

Bibliographies
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methoxylated polybrominated diphenyl ethers in Baltic Sea salmon (Salmo salar) blood. 2004
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17

Abréviation
BDE
Bromodiphényle éther.
CYP
Cytochrome.
DBDE
Décabromodiphényle éther.
DIT
Diiodotyrosine.
HBCD
Hexabromocyclododécane.
HT
Hormones thyroïdiennes.
MIT
Monoiodotyrosine.
PBDD
Polybromo-dibenzo-dioxine.
PBDE
Polybromodiphényle éther.
p.c.
sur la base du poids corporel.
PM
Poids moléculaire.
ppm
partie par million.
RFB
Retardateur de flamme bromé.
T3
Triiodo-thyronine.
T4
Tétraïodo-thyronine.
TBBPA Tétrabromobisphénol A.
TBG
Thyroid Binding Globulin.
TBPA
Thyroid Binding Pre Albumin.
Tg
Thyroglobuline.
TPO
Thyroperoxydase.
TRH
Thyreotropin Releasing Hormone.
TSH
Thyrotropine.
TTR
Transthyrétine.
UDB-GT UDP-glucuronotransférase.
UV
Ultraviolets.
18

Liste des Figures
Figure 1 : Thyroïde vue antérieure............................................................................................. 4
Figure 2:. Structure des hormones thyroïdiennes et de leurs précurseurs.................................. 5
Figure 3: Cycle intrathyroïdien de l'iode................................................................................... 6
Figure 4 : Biosynthèse des hormones thyroïdiennes.................................................................. 6
Figure 5 : L’axe thyréotrope ...................................................................................................... 7
Figure 6 : Structure des PBDE ................................................................................................... 9
Figure 7 : Différents sites d'action des PBDE (schéma personnalisé) ..................................... 13
Liste des tableaux
Tableau 1 : Contamination humaine par les diphényle éther polybromés ………………… 2
Tableau 2: en annexe.................................................................................................................. 8
Tableau 3 : Propriétés physiques et chimiques des PBDE (WHO, 1994)................................. 9
Tableau 4 : Composition des PBDE commerciaux exprimée en % [congénère (%)].............. 21
Tableau 5 : Résumé des doses minimales avec effet observé et des effets critiques sur la santé
pour les groupes de rongeurs.................................................................................................... 22
19

Annexes
Annexe 1 : Structure des hormones thyroïdiennes et de leurs précurseurs.
Figure 2 : Structure des hormones thyroïdiennes et de leurs précurseurs
Annexe 2 : Cycle intrathyroïdien de l'iode
Figure 3 : Cycle intrathyroïdien de l'iode
L'iodure I - puisé dans la
circulation à la base de la
cellule folliculaire est
concentré par un mécanisme
actif.
A l'apex de la cellule, la
peroxydase thyroïdienne
(T.P.O) joue un rôle
important pour :
* oxyder I - en une forme
active I°
* ioder les groupements
tyrosyles de la
thyroglobuline (Tg) en
MIT : monoiodotyrosine
DIT : diiodotyrosine
* coupler entre eux ces
groupements pour former les
molécules hormonales :
T3 : triiodothyronine
T4 : tetraiodothyronine
20

Annexe 3 : Contamination humaine par les diphényle éther polybromés
Tableau 1 : contamination humaine par les diphényle éther polybromés
Annexe 4 : Composition des PBDE commerciaux exprimée en % [congénère (%)]
Tableau 4 : Composition des PBDE commerciaux exprimée en % [congénère (%)]
21

Annexe 5 : Résumé des doses minimales avec effet observé et des effets critiques sur
la santé pour les groupes de
Tableau 5 : Résumé des doses minimales avec effet observé et des effets critiques sur la santé pour les
groupes de rongeurs.
22