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3 ÈME CONGRÈS DE LA SOCIÉTÉ FRANCAISE DE TABACOLOGIE SYMPOSIUM PIERRE FABRE SANTÉ HPLC (High Pressure Liquid Chromatography) reste la méthode de dosage de référence. Méthodes immunologiques [8-9] Les méthodes immunologiques sont le plus souvent automatisées, ne nécessitent pas de personnel de laboratoire spécifique et ne mesurent que la cotinine dans l’urine. Des réactions croisées avec la OHCoti sont rapportées. Le dosage s’effectue sur l’échantillon non traité, est rapide mais souvent plus coûteux. Si leur seuil de détection peut descendre jusqu’à 3 µg/L selon certains auteurs [10], il est en général plus élevé que celui des méthodes séparatives et ne permet donc pas l’évaluation du tabagisme passif. FIGURE 1 Métabolisme de la nicotine température ambiante, 24 heures pour l’urine ou quelques jours à température ambiante pour la salive, voire à -20°C pour de longues périodes. DOSAGE La concentration globale en nicotine et ses métabolites est facilement mesurée par colorimétrie (réaction de Koenig), méthode peu coûteuse mais peu reproductible et peu sensible (seuil de détection de 7 µmol/L) et de plus en plus abandonnée au profit de méthodes immunologiques ou séparatives. Une évaluation externe de la qualité (Programme de contrôle de qualité des analyses de biologie médicale, ProBioQual, Lyon) de ces méthodes a été mise en place validant l’exactitude des résultats. Méthodes séparatives [5-7] Les techniques séparatives (chromatographie gazeuse ou liquide couplée ou non à la spectrométrie de masse) permettent, de manière sensible et spécifique, le dosage dans divers milieux biologiques (le plus souvent le sang, la salive ou l’urine) de la nicotine et de ses métabolites, principalement la cotinine et la OH- Coti. L’analyse nécessite un traitement préalable de l’échantillon, sa durée est donc plus longue et requiert un personnel qualifié. La sensibilité de ces méthodes est très élevée avec un seuil de détection usuel de 10 µg/L pouvant descendre jusqu’à 0,5µg/L selon les études. Ces méthodes permettent ainsi l’évaluation du tabagisme passif. La technique chromatographique par RÉSULTATS Des seuils de discrimination ont classiquement été établis à partir des résultats de cotinine urinaire : ✓ < 10µg/L pour le non-fumeur non exposé ; ✓ 10 à 50 µg/L pour le non-fumeur exposé au tabagisme passif ou le petit fumeur ; ✓ ≥ 50 µg/L pour le fumeur actif ; Si certains auteurs préconisent d’exprimer les résultats de cotinine par rapport à la créatinine urinaire pour prendre en compte le facteur de dilution des urines [10], d’autres préfèrent exprimer la concentration en cotinine en µg/L [11]. Le dosage de la cotinine permet de quantifier l’apport en nicotine inhalée (Tableau 1), 1 mg de nicotine inhalée augmentant de 12,5 µg/L la concentration sanguine de cotinine [5]. Nicotine inhalée (mg/24 h) = 0,080 x Cotinine sang (µg/L) 0,013 x Cotinine urinaire (µg/L) 0,100 x Cotinine salivaire (µg/L) TABLEAU 1 INTÉRÊTS PRATIQUES Le dosage de la cotinine urinaire ou salivaire présente un intérêt non seulement lors d’études épidémiologiques et pharmacologiques mais aussi : ✓ lors de l’initiation du sevrage tabagique : il permet d’objectiver l’importance de la dépendance physique à la nicotine, de calculer la posologie optimale de substitution nicotinique pour 4 Laurence Galanti
SYMPOSIUM PIERRE FABRE SANTÉ 3 ÈME CONGRÈS DE LA SOCIÉTÉ FRANCAISE DE TABACOLOGIE Laurence Galanti augmenter l’efficacité du traitement, d’évaluer le degré d’imprégnation au tabac chez les fumeurs de cannabis, de pouvoir éventuellement évaluer les chances de réussite du sevrage ; ✓ lors des consultations de suivi, il permet de suivre le taux de substitution, en particulier dans les populations spécifiques (femmes enceintes, adolescents, patients souffrant de pathologies chroniques, cardiaques, respiratoires, psychiatriques), et la compliance au traitement, voire de contrôler la réalité d’un arrêt du tabac. PERSPECTIVE Les avancées technologiques permettent de mesurer d’autres métabolites de la nicotine, en particulier la OHCoti [12]. La cotinine, comme la nicotine, est métabolisée par le CYP2A6, présentant une variabilité interindividuelle liée à des facteurs génétiques et environnementaux expliquant la variabilité de l’expression des gènes et de l’activité enzymatique du cytochrome. Corrélé à la clairance de la nicotine, le rapport OHCoti sur cotinine est stable et permet de distinguer les métaboliseurs rapides de la nicotine des métaboliseurs lents qui débute raient leur tabagisme de manière plus tardivement, absorberaient moins de nicotine, auraient une durée de tabagisme plus courte et un taux de sevrage plus élevé. Le rapport cotinine sur OHCoti permettrait d’évaluer l’influence de l’ethnie ou des œstrogènes sur le métabolisme de la nicotine, l’effet du métabolisme sur l’efficacité des traitements de substitution nicotinique et la dépendance au tabac des adolescents, voire le risque de cancer du poumon chez le fumeur. CONCLUSIONS En conclusion, il existe des méthodes sensibles et spécifiques pour mesurer la nicotine et ses métabolites, principalement la cotinine voire la OHCoti, dans divers milieux biologiques, en particulier l’urine ou la salive. Ces dosages permettent de quantifier le degré d’imprégnation aux composés de la fumée de tabac lors du tabagisme actif et passif, de compenser de manière optimale le besoin en nicotine de chaque fumeur et de suivre le taux de substitution. Le dosage de ces marqueurs permet également de mieux comprendre l’« intoxication tabagique » en fonction notamment du sexe et de l’ethnie. RÉFÉRENCES [1] Larramendy C, Diviné C, Asnafi-Farhang, Lagrue G. Intérêts des différents marqueurs biologiques dans l’évaluation du tabagisme. Pathologie Biologie, 2004 ; 52 : 164-72. [2] Jarvis MJ, Tunsdall-Pedoe H, Feyerabend C, Vesey C, Salojee Y. Comparison of tests used to distinguish smokers from non smokers. Am Public Health 1987 ; 77 : 1435-8. [3] Jarvis MJ, Russell ussell ussell MAH, Benowitz Benowit Benowit NL, L, L, Feyerabend C. Elimina- limina- limina- tion of cotinine from body fluids : implications for noninvasive measurement of tobacco smoke exposure. Am J Public Health 1988 ; 78 : 696-98. [4] Benowitz NL. Cotinine as a biomarker of environmental tobacco smoke exposure. Epidemiol Rev 1996 ; 18 : 188–204. [5] Kim I. Darwin WD, Huestis MA. Simultaneous determination of nicotine, cotinine, norcotinine, and trans-3’-hydroxycotinine in human oral fluid using solid phase extraction and gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2005 ; 25 : 233-40. [6] Oddoze C, Pauli AM, Pastor J. Rapid and sensitive high- performance liquid chromatographic determination of nicotine and cotinine in nonsmoker human and rat urines. J Chromatogr B 1998 ; 708 : 95 – 101. [7] Tuomi T, Johnsson T, eijula eijula Reijula K. Analysis of nicotine, 3-hydroxycotinine, cotinine, and caffeine in urine of passive smokers by HPLC-tandem mass spectrometry. Clin Chem 1999 ; 45 : 2164-72. [8] Niedbala iedbala iedbala RS, S, S, Haley N, , , Kardos S, Kardos K. Automated homogeneous immunoassay analysis of cotinine urine. J Anal Toxicol 2002; 26 : 166-70. [9] Wielkoszynski T, Tyrpien K, Szumska M. The enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method for nicotine metabolites determination in biological fluids. J Pharm Biomed Anal 2009 ; 49(5) : 1256-60. [10] Benowitz NL, Dains KM, Dempsey D et al. Urine nicotine metabolite concentrations in relation to plasma cotinine during low-level nicotine exposure. Nicotine Tobacco research 2009; 11(8) : 954-60. [11] Jacob N, Berny C, Boyer JC et al. Dosage urinaire de la cotinine et des metabolites de la cotinine. Ann Biol Clin 2005 ; 63(4) : 397-409. [12] Lea RA, Dickson S, Benowitz NL. Within-subject variation of the salivary 3HC/COT ratio in regular daily smokers : prospects for estimating CYP2A6 enzyme activity in large-scale surveys of nicotine metabolic rate. J Anal Toxicol 2006 ; 30 : 386-9. 5
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