Physiopathologie de l'obÃ©sitÃ© de l'enfant

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La leptine favorise les voies anorexigènes au détriment des voies orexigènes : elle stimule la Pro-OpioMelanoCortine (POMC) précurseur de l’α-MSH (α-Mélanocyte-Stimulating Hormone), qui elle-même active un des récepteurs mélanocytaires, le MC4-R (Mélanocortine-4 Receptor) récepteur anorexigène. Elle diminue neuropeptide NP-Y orexigène dans le noyau arqué de l’hypothalamus et diminue l’expression du gène Agrp/ART à l’origine de la protéine Agouti, antagoniste du MC4-R. La dysrégulation de ces systèmes dans des syndromes génétiques par mutation du gène de la leptine, de son récepteur, ou du récepteur MC4R est à l’origine d’obésités génétiques très sévères mais rares ou exceptionnelles. D’autres neuropeptides ou hormones tels que le GLP1 (Glucagon-Like Peptide 1), la MCH (Melanin-Concentrating Hormone), le CRF (Corticotropin Releasing Factor) les orexines l’adiponectine ainsi que la ghreline, substance orexigène majeure découverte en 1999, interviennent dans le contrôle de la prise alimentaire mais leur rôle en physiopathologie reste imprécis chez l’enfant. Hypothalamus - IIIe VENT CRH TRH NPV AVP OCT - - + + + - APF/AHL ORXs MCH - + NPY AgRP GABA NOYAU ARQUE α-MSH CART - + - - + Ghreline PYY Leptine, 3-36 Insuline Contrôle humoral Figure 1 : contrôle central et périphérique de la prise alimentaire. Au niveau du noyau arqué hypothalamique certains médiateurs stimulent (neuropeptide Y, Agouti-related peptide) ou inhibent (a-melanocyte stimulating hormone (MSH) cocaine- and amphetamine-related transcript (CART)) l’appétit. Les neurones responsables sont sous contrôle de régulateurs périphériques orexigènes (ghreline) ou anorexigènes (leptine, PYY). Les deux types de neurones interagissent aussi entre eux. D’autres structures hypothalamiques sont également impliquées: noyau paraventriculaire (NPV), aire hypothalamique latérale (AHL) et l’aire périfornicale (APF), à l’origine d’autres substances anorexigènes (cortico- ou thyro-libérine, CRH, TRH, ocytocyne (OCT), arginine vasopressine (AVP), ou orexigènes (melanin concentrating hormone (MCH), orexines (ORXs). Les voies orexigènes sont sur fond gris, les voies anorexigènes sur fond blanc.
3) Les caractéristiques du tissu adipeux de l’enfant face au déséquilibre énergétique D’une manière générale, le système régulant les réserves d’énergie décrit ci-dessus est beaucoup mieux adapté à la correction des déficits (privation) qu’à celle des excès d’apports énergétiques. Cette aptitude à accumuler des réserves est un avantage pour la survie en période de disette mais devient un inconvénient en période d’abondance, ce que l’on constate fréquemment dans les populations transplantées confrontées à l’excès calorique. Cette sensibilité se rencontre particulièrement chez l’enfant dans le contexte de ce que l’on a appelé le phénotype de privation (thrifty phenotype). Les enfants soumis à un régime de privation in utero développent une adaptation épigénétique avec l’expression sélective de certains isoformes de gènes adaptés à la privation. L’exemple le plus connu est celui d’isoforme Pro12Ala du régulateur adipocytaire PPARγ. Ce conditionnement initial va rendre compte de la sensibilité excessive du tissu adipeux à l’hyperplasie ou à l’hypertrophie lors d’excès energétique ultérieur. Les enfants nés avec un retard de croissance intra-utérin (RCIU) vont faire l’objet d’un rattrapage statural et pondéral rapide les deux premières années de vie. Le rattrapage (catch up) excessif observé chez certains d’entres eux expose à l’excès de poids et à l’obésité. Il est démontré sur de larges cohortes que de tels enfants sont exposés à l’âge adulte à un risque vasculaire augmenté, probablement soustendu par des mécanismes similaires. Le mécanisme du catch up et ses déviations implique également la dynamique des systèmes hormonaux régulant la croissance staturale (surtout axe somatotrope : GH/IGF1) et la puberté, qui est une phase cruciale d’adaptation du pondérostat. Une résistance à GH ou à l’IGF1, de même qu’à la leptine ou à l’insuline a été observée de manière variable dans ces conditions. Les modifications sécrétoires touchant notamment la leptine sont fondamentales dans les phases d’accélération de la croissance, de positivation de la masse osseuse, et d’adaptation de l’IMC. Ces éléments impliquant la dynamique du tissu adipeux, les phases du développement staturopondéral doivent être gardés en mémoire dans la prise en charge de l’obésité en pédiatrie. 4) L’adipocyte fonctionnel : prévention de l’insulino-résistance A première vue de manière paradoxale, le tissu adipeux sain a un rôle fondamental pour prévenir la toxicité des acides gras et l’insulo-résistance. Nous prendrons pour exemple le cas d’une enfant présentant une lipoatrophie quasi complète généralisée due à une mutation du gène codant pour la LPA-acyl-transférase du tissu adipeux. L’absence d’incorporation des acides gras pour la synthèse des triglycérides est responsable de lipotoxicité majeure due aux acides gras libres, conduisant à une stéatose et à une insulino-résistance sévères. L’absence de leptine est responsable d’une hyperphagie importante. L’ensemble des signes est réversible sous régime de restriction calorique. La rapidité de l’évolution dans les deux sens souligne à quel point l’enfant est sensible aux modifcations de l’apport calorique, à fortiori dans un contexte pathologique. 5) L’adipocyte « pathologique » : l’insulinorésistance aussi en pédiatrie Face à l’excès calorique, le développement d’une adipogénèse accrue conduit en fait schématiquement à l’accumulation de deux populations distincte d’adipocytes. La multiplication d’adipocytes (hyperplasie) encore fonctionnels au niveau des tissus périphériques (graisse sous cutanée) traduit la possibilité de gestion de l’excès calorique (stockage des triglycérides) qui va se poursuivre jusqu’à l’hypertrophie adipocytaire. Au-delà, l’accumulation d’adipocytes devenus hypertrophiques, « post-fonctionnels », en particulier au niveau des sites viscéraux traduit le dépassement des capacités de stockage adéquat face à l’afflux d’acides gras libres en période post prandiale, qui constitue un potentiel pour l’insulino-résistance. Le déterminisme du développement des deux types de tissu adipeux n’est pas connu mais le déficit en GH est en particulier un des facteurs de la redistribution des graisses au niveau viscéral.
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