ELA Infos n°69 – mars 2010

ActuM E D E c i n EActualites scientifiqueslll L’interleukine 11régule la démyélinisationcausée par des maladiesauto-immunesType d’étude : Biologie de la myélineModèle d’étude : Souris EAE (modèleanimal de la sclérose en plaques)Laboratoire : Dr Gareth R. John,Département de Neurologie, Faculté deMédecine Mont Sinaï, New York (NY),États-Unis.La sclérose en plaques est une maladieinflammatoire du système nerveuxcentral (SNC) affectant les jeunesadultes. Elle se caractérise par uneinfiltration des globules blancs dans leSNC, une démyélinisation, une perted’oligodendrocytes et d’axones (fibresnerveuses) ainsi qu’une astroglioseréactionnelle. Les traitements de lasclérose en plaques consistentprincipalement à moduler la réponseimmunitaire, cependant les recherchesactuelles se concentrent sur denouvelles approches focalisées sur laprotection du SNC et sa réparation encombinaison avec un contrôle de laréponse immunitaire.Les astrocytes sont les cellulesmajoritaires au niveau des lésionsdémyélinisées et sont connus pourréguler l’inflammation et la réparation duSNC. En réponse aux cytokines libéréesau cours du processus inflammatoire, lesastrocytes expriment des cytokines d’unefamille appelée gp130 dont l’interleukine11 (IL-11). Ces dernières régulent lasurvie et la différenciation des cellulesneurales et immunes.L’objectif de cette étude est dedéterminer le rôle d’IL-11 dans lasclérose en plaques en utilisant dessouris EAE transgéniques n’exprimantpas, le récepteur pour IL-11 (IL-11R) etdonc ne répondant pas à l’IL-11 ou dessouris EAE traitées par IL-11. Lesobservations montrent que l’absenced’IL-11R conduit à une exacerbation dela maladie : inflammation,démyélinisation et neurodégénérescenceaccrues. En revanche, un traitement parIL-11 réduit la sévérité des symptômes(amélioration neurologique), ladémyélinisation et l’inflammation. De4plus, ce traitement a un effet faible maissignificatif sur le nombred’oligodendrocytes. L’IL-11 agit enréduisant la mort des oligodendrocytes eten stimulant leur multiplication tandisqu’elle réduit la prolifération des globulesblancs et la production de cytokines proinflammatoires.L’IL-11 exerce donc à la fois un rôle deprotection des oligodendrocytes et unrôle anti-inflammatoire. La régulation parIL-11 représente une cible thérapeutiquedans le traitement des maladiesdémyélinisantes auto-immunes du SNC,dont la sclérose en plaques. Lamodulation de cette régulation pourraitpermettre de réduire et d’empêcher laformation de nouvelles lésions enréduisant la réponse inflammatoire, et deréparer les lésions préexistantes grâce àson rôle protecteur desoligodendrocytes.Source : Gurfein Blake T., Zhang Yueting, LopezCarolina B., Argaw Azeb Tadesse, ZameerAndleeb, Moran Thomas M., John Gareth R.IL-11 regulates autoimmune demyelination.Journal of immunology, 2009, 183(7):4229-40.lll Le contrôle qualitépour protéinesmalformées fait varier laréponse de la celluleselon le type de protéinesPLP1 mutées dans lamaladie de Pelizaeus-MerzbacherType d’étude : PhysiopathologieModèle d’étude : Cellules humaines HeLaLaboratoire : Dr E. Swanton, Faculté desSciences de la Vie, Université deManchester, Manchester, Royaume UniLa maladie de Pelizaeus-Merzbacher estdue à une mutation du gène PLP1 codantpour la protéine protéolipide 1 (PLP1),protéine majeure de la myéline,conduisant à une dysmyélinisation dusystème nerveux central. Il existe unegrande variété de mutations du gènePLP1. Il est établi que les mutationscodant pour des protéines modifiées(pour l’un des acides aminés) conduisentà des formes cliniques plus sévères queles mutations ne conduisant pas à laproduction de protéine. Cependant, ledegré de sévérité de la maladie peutégalement varier selon la modificationdes protéines.La modification d’un acide aminé dansune protéine peut empêcher sonrepliement correct dans le réticulumendoplasmique (RE) de la cellule où laprotéine malformée est alors retenuegrâce à un système de contrôle qualité.Les protéines sont alors soit redirigéesen dehors du RE et détruites par lacellule soit s’accumulent dans le RE oùelles deviennent toxiques. Dans cedernier cas, la cellule utilise unmécanisme de défense qui maintient unéquilibre entre la synthèse, le repliementet la dégradation de la protéine : l’UPRpour Unfolded Protein Response. Si lacellule n’arrive pas rétablir l’équilibre,l’activation prolongée du mécanismeUPR peut conduire à la mort cellulaire.L’objet de cette étude vise à déterminersi le degré de sévérité de la maladie dePelizaeus-Merzbacher est lié à unevariation du contrôle qualité du RE selonles différentes formes de protéine PLP1mutée. Les observations montrent queles protéines mutées associées à uneforme modérée de la maladie sontrapidement éliminées du RE etn’induisent pas de réponse UPR. Enrevanche, les protéines mutéesassociées à des formes sévères de lamaladie résistent à la dégradation,s’accumulent dans le RE et induisent uneréponse UPR.Il semble que la vitesse à laquelle lesprotéines mutantes sont éliminées du REmodule la sévérité de la maladie enfonction du niveau d’activation dumécanisme UPR. Des stratégies visant àfaciliter l’élimination des protéinesmutantes du RE représentent un espoirthérapeutique non seulement pour lamaladie de Pelizaeus-Merzbacher maisaussi pour d’autres maladies danslesquelles des mutations causent unmauvais repliement des protéines dansle RE.Source : Roboti Peristera, Swanton Eileithyia,High Stephen. Differences in endoplasmicreticulumquality control determine the cellularresponse to disease-associated mutants ofproteolipid protein. Journal of cell science,2009, 122(21):3942-53.