La lettre de l'institut Upsa de la douleur - 9

é d i t o r i a lLa LettreJuin 1999 • n° 9de l’Institut UP S A de la DouleurDe tous les axes majeurs derecherche et développementen pharmacologie, celuides inhibiteurs de COX-2 sembleparticulièrement prometteur etfait l’objet d’un nombre croissant decommunications et de publications,constituant un préalable incontournableà la mise à disposition de nouvellespossibilités thérapeutiques.À la veille du prochain CongrèsMondial de la Douleur organiséen août 1999 à Vienne sous l’égidedu I.A.S.P., il nous a semblé utile defaire le point dans le Dossier principalde la Lettre de l’Institut sur lesanti-inflammatoires non stéroïdienssélectifs. Nous avons confiécette tâche au Dr Jules Desmeules,du Département de Pharmacologiede l’Hôpital Universitaire deGenève, qui constitue une unitéde référence dans ce domaine.Soutenir la qualité de la RechercheClinique en France doit être unepréoccupation constante de chacund’entre nous, afin de permettrela réalisation et la publicationd’études cliniques originales dansle domaine de la douleur.Dans cet esprit, l’Institut UPSAde la Douleur organise, le 25 juinprochain à Paris, le deuxièmeSéminaire de Recherche Cliniqueconsacré à “La méthodologie desessais cliniques dans le domainede la Douleur”. L’accès y est gratuitsur invitation à demander à l’I.U.D.Issu du premier Séminaire organiséen novembre 1997, et en préalableau prochain, nous publions ensupplément de cette Lettre lecompte rendu d’une communicationfaisant référence aux BonnesPratiques Cliniques selon le pointde vue du promoteur.Enfin, une sélection d’abstracts,résumés par le Dr Nadine Attal,vient compléter cette Lettre etapporte une preuve supplémentairede l’effet d’entraînement despublications issues de revuesr é f é r e n c é e s .■ Jean-Marie BessonPrésident du Conseil ScientifiqueAINS et inhibiteurs sélectifs de la COXD rJules DesmeulesDivision de pharmacologie clinique,Centre multidisciplinaire d’évaluation et de traitement de la douleur,Hôpital Universitaire, GenèveDossierL’effet des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié principalementà l’inhibition de la synthèse des prostaglandines après blocage de lacyclooxygénase (COX) (Vane, 1971, 1990, 1994, 1996, 1998 ; Feirreiraet coll., 1 9 7 2 ; F l ower et coll., 1 9 7 2 ) . L e u rs effets indésirabl e snotamment au niveau digestif, rénal et de la fonction des plaquettesen restreint l’usage. La mise en évidence d’isoenzymes constitutiveet inductible de la COX et leurs liens aux effets thérapeutiqueset indésirables a suscité la mise au point d’AINS sélectifs pour laCOX-2 possédant une marge potentielle de sécurité plus favorable.Cette revue examine les données pharmacologiques et cliniques quiétayent le bien fondé de cette hypothèse pour les AINS disponiblesou en cours d’enregistrement sur le marché Européen.Rôle physiologique et implication des prostaglandinesdans la genèse de la douleurLa biosynthèse des pro s t a g l a n d i n e sest liée à l’activation de la phospholipaseA2 par des agonistes quivarient en fonction du type cellulaire :par exemple, le re l a rgage d’acidearachidonique est stimulé par lat h rombine dans les plaquettes, et parla bradykinine dans les fibro b l a s t e s .Ce processus est initié par une lésionc e l l u l a i re. Dans ce cas, on observ eun re l a rgage d’acide arachidoniquequi subit des modifications catalyséespar la COX. Cette dern i è re enzymeprésente deux activités distinctes :- une activité bis-oxygénasique (cyclooxygénase)entraînant l’addition d’O2à la molécule d’acide arachidoniquepour former un interm é d i a i re labile,la prostaglandine G2 (PGG2),- et une activité peroxidasique catalysa n t une réduction pour former lap rostaglandine H2 (PGH2).Les AINS entrent en compétition avecl’acide arachidonique pour la liaisonau niveau du site actif cyclooxygénasiquemais n’inhibent pas l’activitép e roxidasique de l’enzyme.La suite du métabolisme dépend dutype cellulaire. Ainsi, la thro m b o x a n eA2 (TXA2) se forme dans lesplaquettes, la prostacycline (PGI2)dans l’endothélium vasculaire, etles prostaglandines E2 (PGE2) sontp roduites dans les macrophages. Lesmastocytes, quant à eux, synthétisentdu PGD2.Dans les états inflammatoires chroniques,les PG pourraient modulerune large variété de fonctions cellula i res incluant la pro l i f é r a t i o nl y m p h o c y t a i re, l’activation des macrophages,la cytotoxicité des cellules Tet la mobilité leucocytaire (Goodwinet coll., 1 9 8 3). La PGE2, aux côtésd ’ a u t res médiateurs endogènescomme l’interleukine-1 (IL-1), estresponsable de la fièvre. Les PG sontpar ailleurs impliquées dans la modulationd’un grand nombre deprocessus physiologiques : maintiende la perfusion rénale par leur activitévasodilatatrice (PGE2) (Dunn etcoll., 1988), maintien de l’intégrité

La Lettrede l’Institut UP S A de la Douleurde la muqueuse gastrique (PGI2), inhibitionou induction de l’agrégationp l a q u e t t a i re (PGD2, TXA2 entre autre s ) .Les prostaglandines participent à lareproduction, des rôles directs ayantété démontrés chez l’animal etl’humain lors de l’ovulation, de lalutéinisation, de la migration dus p e rme, de la fertilisation, du développementfoetal et de l’accouchement.Le rôle des prostaglandines dans lagenèse et l’entretien de la douleur lorsd’un dommage tissulaire se traduit parune sensibilisation des nocicepteursconsécutive à des modifications spécifiquesde leur capacité de transduction.Ces nocicepteurs abaissent alors leurseuil de détection et répondent auxm o i n d res stimulations mécaniques(Besson et coll., 1987, 1999).L’effet analgésique des AINS est lié àl’inhibition de l’activité de la COX-2en périphérie lors de l’inflammationmais leur rôle au sein du SNC est égalementdiscuté (Banwarth et coll, 1995,Dolan et coll., 1999). En effet les donnéesexpérimentales montrent unep a rticipation des COX dans l’initiationet l’entretien de la douleur au niveauspinal (Dirig et coll., 1999).Isoenzymes de la COXPlusieurs travaux ont montrés quel’activité COX était accrue après diff é-rentes stimulations cellulaires, commela stimulation de monocytes/macrophagespar des endotoxines (Fu et coll.,C r i t è r e s C O X - 1 C O X - 2HomologieStimulus physiologiqueCOX-1constitutiveAC T I O N P H Y S I O L O G I Q U E D E S I S O F O R M E SD E L A COX (D’A P R È S VA N E, 1994)Thromboxane A2 Prostaglandine E2 Protéases Autres médiateurs(plaquettes)(reins)ProstaglandinesProstacyclineInflammation(muqueuse stomacale)F i g u re 1CA R A C T É R I S T I Q U E S D E S I S O F O R M E S D E L A C O X(D’A P R È S SM I T H, 1994)60 % d’homologie; domaines importants pour fonction enzymatique conservés.Activités enzymatiques (V m a x ) et affinité (K m ) voisines pour ac. arachidoniqueRégulation Constitutive (inductible: faible) InductibleStimulus inflammatoireMacrophages/Autres cellulesCOX-2 induiteNiveau d’expression de 2 à 4 x de 10 à 80 xLocalisation tissulaire ° Plaquettes, cellules endotheliales ° Cerveau, poumons, prostate,° Estomac, rein, prostate et la plupart des autres tissus° Monocytes, fibroblastes, synoviocytes etchondrocytes au cours de l’inflammation° Follicules avant l’ovulation° La plupart des tissus après stimulationpar hormones, cytokines, facteurs decroissance ou ester de phorbolEffet des glucocorticoïdes ° Peu ou pas d’inhibition directe de ° Réduction de la transcriptionl’activité enzymatique° Blocage de la traduction dela protéine inductibleRôle ° Enzyme de régulation : production basale des PG° Enzyme d’adaptation: productionstimulée des PG° Réponse auto/paracrine des cellules aux hormones° Processus inflammatoire° Croissance cellulaire° Physiologie rénale et vasculaire ° Transduction du signal hormonalrégulant l’ovulation1990) ou la stimulation de fibro b l a s t e spar des agents mitogènes. Cette augmentationde l’activité est associée à lasynthèse de novo d’une COX inductible(Simmons et coll., 1989; Kujubu et coll.,1991), aujourd’hui connue sous le nomde COX-2. Le clonage et le séquençagedu gène de la COX ont mis en évidence,chez plusieurs espèces et chez l’homme,deux isoenzymes, appelés COX-1 etCOX-2, possédant une homologie deséquence des acides aminés d’enviro n60 % et qui sont codées par un gènedistinct dont l’expression est régulée diffé remment dans les cellules (Hla et coll.,1992). Les deux isoenzymes sont présentesdans le réticulum endoplasmiqueet la COX-2 est également associée àl’enveloppe nucléaire. La principale diffé rence réside dans leur expression etdans la régulation de leur activité enzymatique.En effet, la COX-1 est uneenzyme de régulation constitutive, expriméedans la majorité des tissus, alorsque la COX-2, n’est exprimée enl’absence de stimulis inflammatoires quedans quelques tissus comme la pro s-tate, le cerveau, la moelle épinière(Simmons et coll., 1991), les re i n s( H a rris et coll., 1994) et certains tissuspathologiques comme les cellulesc a n c é reuses du colon (Breder et coll.,1995). La COX-2 est inductible dansla plupart des tissus stimulés par lescytokines, l’IL-1 et d’autres médiateurssynthétisés au cours de la réactioni n f l a m m a t o i re (Sano et coll., 1992). Laprésence de COX-2 a également étémise en évidence au niveau desa rticulations de patients souffrant d’arthriterhumatoïde (Amin et coll., 1999).Voir tableau 1 et figure 1Des souris déficientes (knock-out) enCOX-2 et en COX-1 ont été utiliséespour étudier l’effet de l’absence de laCOX-2 sur un organisme entier(Langenbach et coll., 1995). L’ a b s e n c edu gène de la COX-2 chez la souris aplus d’effets délétères que l’absence dugène de la COX-1. En effet, les sourisdéficientes en COX-1 survivent bien etprésentent moins de toxicité gastriquesous indométacine que les souris typesauvage. Ces souris présentent égalementune diminution de l’agrégationp l a q u e t t a i re et une diminution de laréponse inflammatoire à l’acide arach i d o n i q u e .Les souris déficientes en COX-2 parc o n t re, répondent de manière similaireaux souris type sauvage dans diff é re n t smodèles d’inflammation mais présententdes dysplasies rénales, un dommageh é p a t o c e l l u l a e, i rdes fibroses card i a q u e set sont stériles (Dinchuk et coll., 1995).2Tableau 1

AINS et inhibiteurs sélectifs de la COXÉvaluation de lasélectivité des AINS pourla COX-1 et la COX-2La sélectivité COX-1 ou COX-2 estd é t e rminée à partir de diff é rents modèlesemployant des enzymes purifiées ourecombinantes de cellules d’origine animaleou humaine homogénéisées oue n t i è res (Meade et coll., 1993, Mitchellet coll., 1994, Pairet et coll., 1998).Le premier modèle développé a utilisédes cellules de l’aorte de bovins pourtester l’activité des AINS sur la COX-1et des macrophages de souris stimulésau LPS pour évaluer l’activité des AINSsur la COX-2 (Mitchell et coll., 1994).La sélectivité de l’AINS testé est déterminéeselon le rapport des IC50 sur lesdeux isoenzymes (concentration del’AINS qui diminue l’activité de l’enzymede 50 %). Un rapport inférieur à 1indique une inhibition préférentielle dela COX-2 par rapport à la COX-1. Lemodèle utilisant du sang humain se rapproche des conditions physiologiqueset pharmacologiques rencontrées ensituation clinique (Patrigani et coll.,1994). D’autres modèles ex vivo utilisentdu sang de donneurs sains qui ontreçu des AINS à doses thérapeutiquependant plusieurs jours ou semaines(Cipollone et coll., 1995; Stichtenoth etcoll., 1997). Cette approche perm e td’étudier l’AINS à l’équilibre et tientcompte de la liaison aux protéines etdes facteurs physico-chimiques qui aff e c-tent le transport transmembranaire ,puisque seule la fraction non liée del’AINS traverse les membranes des plaquettesou des monocytes.Il n’y a pas actuellement de méthodeexpérimentale uniformément validéep e rmettant une comparaison directe desdonnées. Les modèles ne sont pass t a n d a rdisés et les comparaisons s’avèrentdonc délicates, expliquant lavariabilité des observations et les résultatsapparemment contradictoires publiés( Vane et coll., 1996). Diff é rents paramè t res jouent un rôle prépondérant dansla variabilité observée, tels que la sourc ede l’enzyme, sa quantité présente dansle système, la nature de l’inhibiteur (réversible,irréversible) et le temps depréincubation de l’AINS avec l’enzyme.Cependant, les résultats convergent pourc o n f i rmer que la sélectivité des AINSpour les COX n’est jamais absolue etqu’en général les AINS classiques sontdes inhibiteurs plus puissants de laCOX-1 que de la COX-2 (Battistini etcoll., 1994).Le rapport de sélectivité COX-1 surCOX-2 pourrait déterminer la pro b a b i l i t éIN C I D E N C E D E R É A C T I O N S I N D É S I R A B L E S S É R I E U S E S P O U R100 000 P R E S C R I P T I O N S D’AINS E T R I S Q U E S R E L AT I F S D E S A I N SA U N I V E A U G A S T R O-I N T E S T I N A L (D’A P R È S BAT E M A N, 1994)CSM 1986 Garcia-Rodriguez 1994 Langmann 1994Incidence des réactions Odds ratio (risque) Odds ratioindésirables sérieusespour 100000 prescriptionsIbuprofène 1.3 2.9 2Diclofénac 3.9 3.9 4.2Naproxène 4.1 3.1 9.1Indométhacine 6.3 11.3Piroxicam 11 18 13.7Tableau 2d ’ e ffet indésirables (Cashman, 1996).La mise en évidence des 2 isoenzymesde la COX permettrait ainsi d’expliquerune variation dans la fréquence de survenuedes effets indésirable en fonctiondes molécules malgré un mécanismed’action et un profil d’effets indésirablescommuns (Mitchell et coll., 1994).L’inhibition de l’isoforme COX-2 inductibleexpliquerait l’effet anti-inflammatoiredes AINS alors que celle de la COX-1serait responsable des effets indésirablesgastriques, rénaux et plaquettaires (Va n e ,1 9 9 8 ) .La sélectivité des AINSclassiques et leur sécuritéE n v i ron 15 à 20 % des patients quireçoivent des AINS développent unetoxicité gastro-intestinale, dont 1 à 3 %d ’ h é m o ragies ou de perforations digestivesmenaçant la vie (Gabriel et coll.,1991, Tannenbaum et coll., 1996). Cese ffets gastro-intestinaux sont multifactorielset incluent, outre l’effet lié àl’inhibition de la synthèse des pro s t a-glandines gastro-intestinales, une actiond i recte d’irritation locale. D’autre part ,des facteurs de risques tels qu’un âgesupérieur à 60 ans, une co-médicationde glucocorticoïdes et/ou d’anticoagulantsoraux, ainsi qu’un antécédentd’événement gastro-intestinal jouent unrôle (Gabriel et coll., 1991). Des étudescas-contrôles ainsi que l’analyse desr a p p o rts spontanés montrent que lerisque de toxicité gastro-intestinale varieen fonction de l’AINS (CSM, 1986 ;G a rcia-Rodriguez, 1994, 1998 ;Langman et coll., 1994) (voir tableau 2).La comparaison directe entre la sélectivitéCOX-2 des AINS in vitro etl’incidence des ulcérations gastriqueset des saignements gastro - i n t e s t i n a u xm o n t re que ceux qui ont un rapport desélectivité similaire pour la COX-1 et laCOX-2 comme le diclofénac et len a p roxène, off re un risque inférieurd’entraîner des troubles gastro - i n t e s t i-naux, que les molécules plus sélectivespour la COX-1 (piroxicam). To u t e f o i sles données sur l’ibuprofène ne confirmentpas cette règle : en eff e t ,l ’ i b u p rofène, qui semble être un AINSrelativement sûr en pratique clinique,présente une inhibition préfére n t i e l l em a rquée sur la COX-1 in vitro. Ainsiles tentatives de mettre en relation latoxicité et la sélectivité des AINS disponiblesdepuis de nombreuses annéesn’ont guère été concluantes. Une desraisons essentielles en est un rapportde sélectivité insuffisant pour envisagerdans la pratique clinique l’inhibition isoléede la COX-2. Cette appare n t ed i s c o rdance semble aussi résulter dufait que ces études ne tiennent pascompte de la posologie. Lorsque l’ibuprofène est utilisé à des dosess u p é r i e u res à 1500mg/j, le risque d’incidencede troubles gastro - i n t e s t i n a u xest plus élevé (Garcia-Rodriguez et coll.,1994, 1998).L’ a u t re organe cible des AINS demeurele rein. L’incidence globale des eff e t sindésirables rénaux après utilisationd’AINS est de 5 % et s’élève à 20 %chez les patients à risque (malades âgéset/ou connus pour une pert u r b a t i o nhémodynamique d’origine card i o v a s-c u l a i re, rénale, hépatique ou volémique).Les principaux effets indésirables sontla rétention hydrosodée et l’insuff i s a n c erénale aiguë. Le mécanisme de la rétentionhydrosodée est complexe (vasculaireet tubulaire) et touche 3 à 5 % despatients. L’ i n s u ffisance rénale surv i e n tchez 0,5 à 1 % des malades sous AINS,notamment ceux dont le flux rénalrésiduel est dépendant de l’effet vasodilatateurdes prostaglandines. Les y n d rome néphrotique et la néphriteinterstitielle sont beaucoup plus rare s ,touchant 0,01 à 0,02 % des patientsexposés. Enfin, bien que les nécro s e sp a p i l l a i res et la « n é p h ropathie analgé s i q u e » soient plus rares, ce sont les3

La Lettrede l’Institut UP S A de la Douleurcauses médicales les plus import a n t e sd’évolution vers l’insuffisance rénalec h ronique (Perneger et coll., 1994,Whelton, 1995, Elseviers et coll.,1999). La fonction rénale dans certainesconditions pathologiques estdépendante pour une part de l’eff e tvasodilatateur des prostaglandines dontla synthèse est assurée par la COX-1mais également la COX-2 en part i c u-lier sur les modèles expérimentauxsubissant une déprivation saline (Harr i set coll., 1994).A I N S : Inhibiteurs préférentielsde la COX-2Un intense travail a été déployé pourdécouvrir des inhibiteurs sélectifs de laCOX-2, afin de mettre sur le marché desAINS plus sûrs. Parmi les AINS qui ontconnu un développement classique, leméloxicam et le nimésulide possèdentune sélectivité relative variable selon lesmodèles et, si certaines études cliniquesm o n t rent une tolérance digestive améliorée,les posologies utilisées semblentp a rfois insuffisantes pour l’obtention d’unbénéfice thérapeutique puisque len o m b re de patients sortis en coursd’études est plus élevé avec le méloxicamqu’avec d’autres AINS par exemple( B a rn e r, 1996).Au moins cinq autres entités chimiquesp a rt i c u l i è rement intéressantes sontactuellement en développement ou encours d’enre g i s t rement. Elles posséderaientune affinité relative pour la COX-2de 100 à 5000 fois plus grande quepour la COX-1. Il est intéressant deconstater que quelques unes de cesnouvelles entités contiennent un gro u-pement arylméthylsulphonyle oua rylméthylsulfonamide (Vane et coll.,1998), ce qui pourrait avoir uneincidence sur l’éventail des effets indésirablesde type immunoallerg i q u e .Les COX-2 sélectifsAux côtés des inhibiteurs préfére n t i e l sde la COX-2, deux molécules sedistinguent et semble ro m p re le liena p p a rent entre l’efficacité clinique et latoxicité digestive : le celecoxib et le ro f e-coxib, qui sont en cours d’enre g i s t re m e n ten Europe. Le Celecoxib est enre g i s t r édans l’indication du traitement symptomatiquede l’ostéorathrose et de lap o l y a rthite rhumatoïde depuis janvier1999 aux États-Unis et depuis février1999 en Suisse.● c e l e c o x i bLe rapport de sélectivité du celecoxibsur la COX-2 exploré sur des modèlesd’enzymes recombinant est supérieur à300. Des doses supérieures de 50 %aux doses recommandées en pratiqueclinique n’ont pas d’effet sur la thro m-boxane sérique ou la fonctionp l a q u e t t a i re (Simons et coll., 1998).La sécurité digestive de 100, 200 et4 0 0mg 2x/j, évaluée par endoscopieaprès une période de traitement prolongéede 3 à 6 mois, révèle uneincidence d’ulcère similaire à celle duplacebo et inférieure à celle de comparateurscomme le naproxen 500 mg2x/j ou le diclofenac 75 mg re t a rd2x/j (Geis, 1999). Les études dere c h e rche de doses montrent une eff i-cacité similaire de 200 mg 2x/j audiclofenac 75 mg SR 2x/j ou aun a p roxen 500 mg 2x/j dans des indicationscomme l’arthrite rhumatoide oul ’ a rthose (hanche, genou). Sur desmodèles de douleurs aiguës (extractiond e n t a i re), les études sont contradictoireet montrent une efficacité inférieure àl ’ i b u p rofen ou identique à l’aspirine (voirref dans Hawkey 1999).● r o f e c o x i bLe rofecoxib est enregistré sur le marc h éSuisse depuis mai 1999. Le rapportde sélectivité sur des lignées cellulaire sexprimant les COX est de 800 pour laCOX-2. A des doses dix fois supérieure saux doses recommandées en pratiqueclinique durant une semaine de traitement,il ne prolonge pas le temps desaignement. De plus, la tolérance digestiveappréciée par endoscopie est similaireau placebo et supérieure à 2,4 gd ’ i b u p rofen ou 2,6 g d’aspirine par jour(Lanza et coll 1997, Hawkey 1999).Sur des modèles d’extraction dentaire lerofecoxib 50 mg ne se distingue pasde 400 mg d’ibuprofen (Ehrich et coll,1999). Les études d’efficacité etde re c h e rche de doses sur l’art h ro s em o n t rent que 12,5 et 25 mg de ro f e-coxib par jour ne se distingue pas de800 mg d’ibuprofen trois fois par jour,lorsque l ’ e fficacité est appréciée surl’évaluation globale du patient, du praticienet sur la douleur incidente à lamarche. Le rofecoxib se distingue duplacebo dans la même indication surdes questionnaires évaluant la qualitéde vie.Pharmacocinétiques desprincipaux AINS, importance dansla pratique clinique et potentielsd’interactions médicamenteusesLes analgésiques sont en généraléliminés par biotransformation hépatique.Les AINS peuvent être séparésen deux groupes, en fonction de leurmode d’élimination prépondérant. Lep re m i e r, qui comprend le kétopro f è n e ,le naproxène et le kétorolac, estcomposé de substances dont l’éliminationest principalement médiée parune glucuroconjugaison. Le secondg roupe contient un grand nombre desubstances, qui sont éliminées parun phénomène oxydatif, généralementsuivi d’une conjugaison. Les cytochro m e sP-450 hépatiques jouent un rôleprincipal.Le CYP2C9 est le principal catalyseurde l’élimination de l’acide méfénamique,du diclofénac, du flurbiprofène, de l’ibuprofène, du lornoxicam, du piro x i c a mdu ténoxicam et du celecoxib (Ve r b e e c k1988, Ve ronese et coll 1991, Leemannet coll., 1993, Tracy et coll., 1995,B o n n a b ry et coll., 1996). Le napro x è n eest également partiellement oxydé parles cytochromes P450, par l’interm é-d i a i re d’une activité concommittante duCYP2C9 et du CYP1A2 (Miners et coll.,1996). La large implication du CYP2C9dans la biotransformation des AINS n’estpas sans conséquence en clinique,puisque de nombreux médicaments, telsque les anticoagulants oraux la phénytoïneet le tolbutamide, sont égalementoxydés en grande partie par cet isoenzymeet sont susceptibles dès lors d’êtrela cible d’interactions médicamenteuses( Ve ronese et coll., 1991 Hermans etcoll., 1993).De plus, le celecoxib inhibe part i e l l e-ment le cytochrome P-4502D6 qui estimpliqué dans l’élimination de nombre u xp s y c h o t ropes co-analgésiques commeles antidépresseurs tricycliques pare x e m p l e .Perspectives et conclusionLa découverte des isoenzymes de laCOX et le développement d’agentssélectifs va peut être enfin perm e t t re derompre le lien entre toxicité digestiveet efficacité des AINS.Si les inhibiteurs préférentiels de laCOX n’ont pas démontré un meilleurr a p p o rt efficacité/sécurité, les inhibiteurssélectifs récemment mis sur lem a rché comme le celecoxib et le4

AINS et inhibiteurs sélectifs de la COXrofecoxib sont, par contre, une innovationen matière de développementdu médicament et offrent enfin la perspectived’une meilleure tolérance etsécurité digestive au prix d’une efficacitéconservée dans le traitementsymptomatique des affections chroniquescomme l’arthrite rhumatoïde oul’arthrose invalidante. Leur caractéristiquespharmacocinétiques et le tempsn é c e s s a i re à l’obtention de l’état d’équili b re de quelques jours limitent en eff e tleur attrait dans la prise en charge dedouleurs aiguës ou subaiguës. Les nouvellesgénérations à courte demi-viedevraient combler cette lacune dans ledomaine de la douleur aiguë par excèsde nociception.L’innocuité digestive apparente desinhibiteurs COX-2 sélectifs suggère n tune utilisation accrue dans les annéesa v e n i r. Leur sélectivité demeurecependant relative et des surd o s a g e s● Amin A.R., Attur M., Abramson S.B., Nitric oxidesynthase and cyclooxygenases : distribution, regulation,and intervention in arthritis. Curr Opin Rheumatol 11;2 0 2 - 9: 1999● Banwarth B., Demotes-Mainard F., Schauberle T. ,Labat L., Dehais J. Central analgesic effets of aspirinlike drugs. Fundam Clin Pharmacol. 9,1-7,1995● Barner A. Review of clinical trials and benefit/riskratio of meloxicam. Scand J Rheumatol Suppl 102;2 9 - 3 7 : 1996● Bateman DN. NSAID’s : Time to re-evaluate gutt o x i c i t y. Lancet 343; 1051-1052 : 1994● Battistini B., Botting R., Bakhle YS. Cox-1 andC o x - 2 : Toward the developpment of more selectiveN S A I D ’s. Drug News and perspective 7; 501-512 :1 9 9 4 .● Besson J.M., The neurobiology of pain. Lancet 353 ;1 6 1 0 - 1 6 1 5: 1999● Besson, J. M. et Chaouch, A.. Peripheral and spinalmechanisms of nociception. 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Drug Safety 20 : 15-24; 1999BIBLIOGRAPHIEpeuvent théoriquement conduireaux mêmes accidents digestifs. Parailleurs leur sécurité rénale semble qualitativementcomparable aux AINSclassiques et le risque de néphro p a-thies aiguës ou chroniques lors d’uneutilisation prolongée devrait conduireà la prudence en particulier dans dessituations à risques (co-médications ouco-morbidités rénales ou cardiovascula i res). Enfin cette découverte susciteencore bien sûr de nombreuses interrogations.Quel serait par exemple leretentissement au long cours d’une inhibitionde la COX-2 dans les tissus oùaucune inflammation n’est présente ?Le rôle des inhibiteurs COX-2 sélectifdans le domaine du cancer colique oudans la prévention de certaines form e sde démence est souligné par l’expressionparfois augmentée de COX-2 dansces conditions et ouvre des perspectivesintéressantes de recherche.● Ferreira SH. Prostaglandins, aspirin like drugs andanalgesia. Nature 240 : 200-203; 1972● Flower RJ., Vane JR. 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La Lettrede l’Institut UP S A de la DouleurLa douleur chronique : une affection fréquenteen médecine généraleSelon une étude épidémiologique récente de grandee n v e rg u r e portant sur 14 pays dans le monde, réalisée enmédecine générale dans le cadre de l’OMS, plus d’unpatient sur cinq (22 %) présente une douleur chr o n i q u e ,p resque toujours associée à des troubles dépressifs ouanxieux, avec une prévalence par t i c u l i è rement mar q u é echez les femmes.la douleur chronique est un des motifs de consultation les plus fréquentsen médecine générale. Cependant, peu d’enquêtes épidémiologiquesbien conduites ont été menées en population générale ou dans des milieuxmédicaux, afin de mieux évaluer l’importance de la douleur et sesconséquence psycho-affectives et socio-pro f e s s i o n n e l l e s .Depuis plusieurs années, l’Organisation Mondiale de la Santé a entre p r i sune série d’enquêtes épidémiologiques portant sur des consultants demédecine générale, dans 14 pays d’Europe (Allemagne, Hollande, Italie,France, Angleterre, Tu rquie, Grèce), d’Asie (Japon, Chine, Inde),d’Afrique (Nigéria), et d’Amérique (Chili, Brésil, États-Unis), afin d’évaluerl’impact des problèmes psychologiques en médecine générale. Lapopulation étudiée consistait en des patients consécutifs consultant enmédecine générale, âgés 18 à 65 ans, ne présentant pas de pathologieo rganique trop lourde. L’évaluation (qui a porté sur 25 916 patients) aconsisté en une pre m i è re interrogation, au moyen du QuestionnaireGénéral de Santé (QGS), suivie d’une étape d’appro f o n d i s s e m e n t ,c o m p o rtant une échelle de handicap, ainsi qu’un questionnaire stru c t u r é ,le CIDI (Composite International Diagnostic Interview) fréquemment utilisépour dépister les troubles psychiatriques en population générale. Cesecond entretien a porté sur un sous-groupe de patients sélectionnés defaçon à obtenir une population importante de sujets présentant un scoreélevé au QGS (témoignant de troubles psychologiques significatifs).Les résultats de cette enquête indiquent une prévalence de la douleurc h ronique (définie comme une douleur présente depuis au moins 6 mois)de 21,5 % avec une variation de 5 % (Ibadan, Nigeria) à 33 % (Santiagodu Chili) (26,5 % à Paris). Cette prévalence est significativement plusi m p o rtante chez les femmes (25 %) que chez les hommes (16 %). Lesdouleurs intéressent par ord re décroissant le dos, la tête et les art i c u l a t i o n s ,et 68 % des patients ont deux zones douloureuses diff é rentes. Les patientsd o u l o u reux ont quatre fois plus de risque d’avoir des troubles dépressifs etanxieux que les non douloureux, quel que soit le centre. En re v a n c h el’impact professionnel de la douleur est plus faible et beaucoup plusvariable d’un centre à l’autre .◗ Cette enquête, la pre m i è re de cette importance en médecine générale,m o n t re bien l’importance de la douleur chronique en médecine générale.Cependant, il faut noter que les chiff res très élevés qu’elle re t rouve, sontp robablement surévalués par rapport à ceux que l’on re t rouverait enpopulation générale, puisque les sujets interrogés sont des consultants demédecine générale, et ont été randomisés selon leur score à unq u e s t i o n n a i re de santé. L’enquête montre également la grande variabilitédes taux de prévalence de la douleur selon les centres, ce qui pourrait êtrelié à des facteurs culturels mais non exclusivement (facteurs sociodémographiques,méthodologiques). Enfin, cette étude confirme laprévalence plus élevée de la douleur chez les femmes et l’importance duretentissement psychologique de la douleur, dans l’ensemble des centre sconsidérés. Même s’il s’agit là d’une enquête purement descriptive,p o rtant sur des échantillons parfois faibles, ce type d’étude soulignel ’ i m p o rtance majeure de la douleur chronique dans de nombreux pays.Les douleurs lombaires : une évaluation critiquedes traitements courantsSelon une étude récente, publiée dans le New EnglandJ o u r nal of Medicine, les manipulations vertébrales etc e rtaines méthodes de rééducation n’apportent qu’unbénéfice négligeable dans les douleurs lombaires parr a p p o r t à un traitement minimal (carnet éducatif) et leurr a p p o r t coût/bénéfice est discutable. Une étude qui,au-delà de la douleur lombaire, souligne bien l’imporc roissante accordée au coût des traitements dans la priseen charge d’une douleur chr o n i q u e .t a n c ela douleur lombaire est un problème majeur de santé publique en raisonde sa prévalence élevée et de son coût en terme de dépenses de santé etd ’ a rrêt de travail. Or, malgré le nombre important de thérapeutiquesexistantes, il existe encore peu de données sur l’efficacité et surtout le coûtdes traitements dans cette affection. Certains des traitements pro p o s é scouramment, tout au moins aux États-Unis, tels que les manipulationsv e rtébrales ou la rééducation (dont une forme part i c u l i è re est étudiée ici),n’ont pas été rigoureusement évalués à cet égard .Les auteurs de cette étude naturaliste ont donc choisi de compare rl ’ e fficacité de ces diff é rents traitements de la douleur lombaire durant plusde 7 jours chez 321 adultes de 20 à 64 ans souffrant de douleur lombairesans sciatique, en assignant les patients de façon aléatoire danst rois groupes de traitements, effectués pendant un mois : la rééducationphysique selon une méthode populaire aux États-Unis, pro p o s é epar McKenzie (McKenzie, Treat your own back, Spinal Publictions 1985Donelson, Orthop Rev, 1990 ; 19 : 681-686), réalisée par desthérapeutes expérimentés les manipulations vertébrales, réalisées par desc h i ropracteurs expérimentés, et l’absence de traitement physique (un petitmanuel éducatif étant délivré au patient). L’ e fficacité de ces méthodes aété évalué à court terme sur la douleur, des paramètres fonctionnels et lehandicap, et, à long terme (2 ans), sur les récidives douloureuses, laconsommation de soins et la satisfaction des patients. Les coûts directs destraitements et des examens complémentaires requis (ex : radiographiesdemandées pour les manipulations) ont également été évalués.Les résultats indiquent que les deux groupes traités activement présententmoins de douleur à un mois que le groupe contrôle, mais que cetted i ff é rence n’est pas significative. À un an, le groupe contrôle présentait unniveau de handicap légèrement plus important que les groupes traités(P = 0.05), mais aucune autre diff é rence n’a été constatée en ce quic o n c e rne les arrêts de travail et les récidives douloureuses. En re v a n c h e ,les patients traités activement ont rapporté un taux de satisfaction plusi m p o rtant que les contrôles. Le coût des traitements actifs était quatre foisplus élevé que le non traitement.◗ Les résultats de cette étude posent donc le problème de l’intérêt clinique(en re g a rd des coûts) de traitements rééducatifs couramment pro p o s é sdans le traitement de la douleur lombaire. Même si ces résultats ne sontpas généralisables à l’ensemble des traitements de la douleur lombaire ,l’étude a le mérite de tenter de rationnaliser l’approche thérapeutique desd o u l o u reux lombaires, et montre l’importance de toujours évaluer lestechniques que nous utilisons couramment chez ces patients.Cherkin D.C., Devo R.A., Battié M., Street J., Barlow W., A comparison of physicaltherapy, chiropractic manipulation and provision of an educational booklet for thetreatment of patients with low back pain. New England J. Med., 1998, 339 :1021-1029.Gureje O., Von Korff M., Simon G.E., Gater R., Persistent pain and well being :a World Health Organization study in primary care. JAMA, 1988, 280: 147-151.6

AbstractsC o u r r i e rLa consommation de morphine au long coursdéprime-t-elle l’immunité?Selon une étude récente, la prise au long cours (un an)de morphine orale dans la douleur chronique ne modifiepas l’immunité cellulaire, mais aggrave la réponsei m m u n i t a i r e humorale, déjà altérée chez les patientsd o u l o u r eux chroniques. Ces données ont-elles un réelimpact clinique ? Des études sont en cours pour led é t e rm i n e r .les interactions entre morphine et système immunitaire ont depuisplusieurs années suscité un grand intérêt, notamment dans la mesure où lamorphine est de plus en plus utilisée, non seulement chez les patientsc a n c é reux, mais aussi dans le traitement des douleurs chroniques nonc a n c é reuses. Ainsi des études expérimentales chez l’animal ont montréque la morphine altérait de nombreux paramètres immunologiques. Enclinique, les sujets toxicomanes à l’héroine présentent une susceptibilitéa c c rue aux infections, ce qui n’est pas seulement lié à l’utilisation deseringues et à un état général précaire. Il était donc important de sepencher sur ce problème, chez des douloureux chro n i q u e s .Les auteurs de cette étude ont donc évalué plusieurs paramètre simmunologiques chez 10 patients douloureux chroniques, pour la plupart(7/10) non cancéreux (névralgie post-zostérienne, pancréatite, douleurl o m b a i re, douleur plexique), avant et à 1, 4 et 12 semaines de traitementpar morphine orale (à des doses de 30 à 240 mg/jour), par comparaisonà 8 sujets contrôlés appariés non traités. Les mesures ont inclu desp a r a m è t res d’immunité cellulaire et humorale mesurés à partir de cellulesen culture s .Les résultats indiquent que la morphine ne modifie pas les paramètre sd’immunité cellulaire : en part i c u l i e r, le taux de lymphocytes totaux, ainsique la distribution des sous-populations lymphocytaires, incluant le rapportCD4/CD8 n’a pas été modifié par comparaison aux taux de départ etaux sujets contrôles. En revanche, la production de certaines cytokines(l’interleukine 2) qui agissent en activant les lymphocytes CD8 a été accru eau bout d’un mois sous morphine, et la production d’immunoglobulines Get M, déjà altérée chez les patients douloureux avant le traitement, a étée n c o re réduite sous morphine. Ces données suggèrent que la morphine nedéprime pas l’immunité cellulaire, mais aggrave certains paramètres del’immunité humorale chez des patients douloureux chro n i q u e s .◗ Cette étude a le mérite de souligner en pratique clinique les intéractionspossibles entre système immunitaire, douleur chronique et consommationde morphine. Ces données ont-elles des conséquences cliniques? Parexemple, peut-on en conclure les sujets traités par morphine risquent unesensibilité accrue aux infections ? Les auteurs se gardent bien de tirer desconclusions aussi hâtives de cette étude, qui n’a porté que sur dix patientsprésentant des douleurs d’étiologies variées. En outre, notons que l’étudene permet pas de préciser ce qu’il advient au-delà de trois mois detraitement, alors que les patients poursuivent généralement leurconsommation de morphiniques au long cours.Palm S., Lehzen S., Mignat C., Steinman J., Leimenstoll G., Maier C., Doesprolonged oral treatment with sustained release morphine tablets influence immunefunction ? Anesth. Analg., 1986; 86 : 166-172.Nous avons reçu plusieurs cour r i e r srelatifs au dossier de la Lettre N°7 surl’algodystrophie. Nous reproduisons ici lec o m m e n t a i r e du Dr Julien Benaim, duCentre de rééducation et de réadaptationfonctionnelles Rosemond de Marseille.« L’article sur l’algodystrophie de Nadine Attalest particulièrement intéressant. Cet article estparfaitement documenté et fait une très belle revuede la littérature. Je voudrais exprimer cependantmon total désaccord sur un aspect thérapeutique.En effet, Nadine Attal nous dit au chapitre"La rééducation" : « la physiothérapie, précédée d’unemise en décharge du membre douloureux tient uneplace dans la prise en charge des SDRC ».Cette notion est à mon avis extrêmementcontestable. Je crois au contraire qu’il faut, dans lamesure du possible, éviter à tout prix de supprimerl ’ a p p u i; certes, il faut adapter celui-ci si la poursuited’un appui intégral est impossible ou l’adapter parune décharge partielle à l’aide de cannes anglaisesou par une rééducation en balnéothérapie; mais ilest à mon sens fondamental que la plante du piedgarde le contact avec le sol.En effet, la suppression de l’appui entraînant lasuppression des douleurs encourage le patient àne plus poser son pied. Le cercle vicieux est alorsinstauré : le patient n’appuie plus ce qui entraîneune décalcification du pied, ce qui entraînel’apparition de douleurs plus grandes lors del’appui, ainsi de suite.À notre avis, il est fondamental de veiller à garderle maximum d’appui et en tout cas de faire en sorteque le pied garde le contact, même frôlé, avec le sol.Nous suivons au Centre actuellement une patiente quinous pose un problème majeur : en effet en raisond’une algodystrophie d’un pied, elle a été prise encharge dans un Centre de la Douleur où des blocs ontété effectués et où le pied a été mis en décharge.Nous suivons cette patiente depuis deux ans et noussommes encore dans l’impossibilité de lui fairereprendre un appui malgré toutes les ressourcespharmacopées, de la physiothérapie, de la rééducation,de la balnéothérapie. »Dr Julien Benaim7

Du côté de l’InstitutDeuxième Séminaire de Recherche Clinique del’Institut UPSA de la Douleur : “Méthodologie des essaiscliniques dans le domaine de la Douleur”ActualitésCréation de “l’Institut Belge dela Douleur-UPSA Belgish Pijninstituut” etde “l’Istituto UPSA del Dolore” en ItalieL’Institut UPSA de la Douleur organise le vendredi 25 juin 1999, de 9 heuresà 17 heures à la Maison de la Chimie, 28 rue Saint Dominique, 75007 Paris,le Deuxième Séminaire de Recherche Clinique de l’I.U.D. Le programme decette réunion est le suivant :● Évaluation de la douleur clinique chez l’adulte.Dr François Boureau (CETD, hôpital Saint-Antoine, Paris)● Évaluation de la douleur clinique chez l’enfant.Dr Annie Gauvain Piquard (I.G.R. Villejuif).● Évaluation de la douleur provoquée chez le volontaire sainPr Claude Dubray (Pharmacologie, Faculté de médecine, Clermont-Ferrand).● Développement clinique des antalgiques.Dr Hervé Ganry (Laboratoires UPSA, Rueil Malmaison).● Paramètres de quantification de l’efficacité cliniques des antalgiques.Dr Paul Desjardins, (Scirex corp. Austin, Texas).● Place de la pharmacologie dans les essais cliniques des antalgiques ;Dr Jules Desmeules (Pharmacologie, Hôpital Universitaire, Genève).Les invitations gratuites pour cette journée, dont le nombre de places estlimité, sont à retirer auprès de l’I.U.D. au 01 47 16 89 94.Un an après la création de “l’Instituto UPSA del Dolor” en Espagne,deux autres extensions européennes de l’I.U.D. ont été récemmentfondées : l’une en Belgique en novembre 1998 et l’autre en Italieen mai 1999.Les activités de ces Instituts seront coordonnées, pour chacund’entre eux, par un Conseil Scientifique indépendant, placé sousla présidence du Professeur Léon Plaghki en Belgique et sous laprésidence du Professeur Vittorio Ventafridda en Italie.Chaque Institut européen poursuivra globalement les mêmesobjectifs que ceux de l’I.U.D. en France, tout en développantses propres projets, en adéquation avec la situation et les besoinsspécifiques du pays. Toutefois, la constitution de ce premier"noyau dur" européen devrait permettre une meilleureharmonisation du combat pour l’amélioration de la prise en chargede la Douleur au niveau de l’Europe Communautaire.Congrès-Symposia■ 1 er juin 1999, Montpellier3 ème journée méditerranéenne de la douleur,Tél. : 04 67 33 72 71 - Fax: 04 67 52 48 06■ 3 juin 1999, ParisPalais des congrès, Réunion Eurocancer 99 - SOFRED,« Douleurs après traitement du cancer : séquelles ourécidives ».Tél. : 01 53 65 77 00 - Fax : 01 53 65 77 01Email : medec@waycom. fr■ 5 juin 1999, BordeauxHôtel Mercure Chartrons, 4 ème journée?Anesthésie-Algologie, «Douleurs viscérales, douleurs cardiaques,art et douleur ».Tél. : 05 57 97 19 19 - Fax: 05 57 97 19 15Email : comm. sante@wanadoo. fr■ 19 juin 1999, BordeauxUniversité V. Segalen, 4 ème journée Aquitaine de soinspalliatifs et d’accompagnement, « Pour soulager lasouffrance, prendre soin et faire face»,Tél. : 05 57 97 19 19 - Fax : 05 57 97 19 15Email : comm. sante@wanadoo. fr■ 22 juin 1999, ParisMaison de la chimie, « Les enjeux des soins palliatifs » ,Tél. : 05 57 97 19 19 - Fax : 05 57 97 19 15Email : comm. sante@wanadoo. fr■ 25 - 26 juin 1999, Biarritz4 ème journée de soins palliatifs et d’accompagnement,Tél. : 05 57 97 19 19 - Fax : 05 57 97 19 15Email : comm. sante@wanadoo. fr■ 22 - 27 août 1999, VienneAutriche, 9 è m e Congrès Mondial de la Douleur - I.A.S.P.T é l .: 00 43 1 512 80 91 - Fax : 00 43 1 512 80 91 80Email : office@icos. co. at■ 19 - 23 septembre 1999,Genève, Suisse, 6 ème Congrès de l’EuropeanAssociation of Palliative CareT é l .: 00 41 22 908 18 55 - Fax : 00 41 22 908 18 35Email : eapc. congress@kuoni. ch■ 23 septembre 1999, ParisPalais des congrès, « Journée Evaluation et Tr a i t e m e n tde la Douleur de la S.F.A.R »Tél. : 01 44 88 25 25 - Fax : 01 40 26 04 44■ 29 sept. - 2 oct. 1999,Istanbul, Turquie, 7 th European Conferenceon Pain Research Europain, et 18 ème ESRATél. : 00 32 2 346 72 99 - Fax : 00 32 2 346 36 37Email : esra@options. com. cy■ 2 octobre 1999, PauThéâtre St Louis, 4 ème congrès«Douleur et souffrance : Comprendre et Agir »Tél. : 05 57 97 19 19 - Fax : 05 57 97 19 15Email : comm. sante@wanadoo. fr■ 28 - 29 octobre 1999, Paris9 ème congrès de la SOciété FRancophoned’Étude de la Douleur,Tél. : 04 95 09 38 00 - Fax: 04 95 09 38 01■ 17 - 19 novembre 1999, Lille23 ème congrès de la Société Française de la Douleur,Tél. : 05 57 97 19 19 - Fax: 05 57 97 19 15Email : comm. sante@wanadoo. frD i recteur de la Publication :Dr Jacques WrobelResponsable de la Rédaction :Dr Nadine AttalComité de Rédaction :Pr J.M. Besson, Dr E. Boccard,Dr F. Boureau, Dr A. Cloarec, Pr A. Eschalier,Pr Y. Lazorthes, Dr N. Memran Pourc h e r,Dr J. Meynadier, Dr A. Serrie, Dr J. WrobelC o n c e p t i o n - r é a l i s a t i o n :A CO N S E I L Paris - Tél. : 01 42 40 23 00N° ISSN : 1279-5933 - Dépôt légal : 1 e r trim. 99Institut UPSA de la Douleur :Association loi 1901 à but non lucratif,B.P. 325 - 92506 Rueil-Malmaison Cedex.Tél. : 01 47 16 89 94, Fax : 01 47 l6 89 018