La lettre de l'institut Upsa de la douleur - 9

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La Lettrede l’Institut UP S A de la Douleurde la muqueuse gastrique (PGI2), inhibitionou induction de l’agrégationp l a q u e t t a i re (PGD2, TXA2 entre autre s ) .Les prostaglandines participent à lareproduction, des rôles directs ayantété démontrés chez l’animal etl’humain lors de l’ovulation, de lalutéinisation, de la migration dus p e rme, de la fertilisation, du développementfoetal et de l’accouchement.Le rôle des prostaglandines dans lagenèse et l’entretien de la douleur lorsd’un dommage tissulaire se traduit parune sensibilisation des nocicepteursconsécutive à des modifications spécifiquesde leur capacité de transduction.Ces nocicepteurs abaissent alors leurseuil de détection et répondent auxm o i n d res stimulations mécaniques(Besson et coll., 1987, 1999).L’effet analgésique des AINS est lié àl’inhibition de l’activité de la COX-2en périphérie lors de l’inflammationmais leur rôle au sein du SNC est égalementdiscuté (Banwarth et coll, 1995,Dolan et coll., 1999). En effet les donnéesexpérimentales montrent unep a rticipation des COX dans l’initiationet l’entretien de la douleur au niveauspinal (Dirig et coll., 1999).Isoenzymes de la COXPlusieurs travaux ont montrés quel’activité COX était accrue après diff é-rentes stimulations cellulaires, commela stimulation de monocytes/macrophagespar des endotoxines (Fu et coll.,C r i t è r e s C O X - 1 C O X - 2HomologieStimulus physiologiqueCOX-1constitutiveAC T I O N P H Y S I O L O G I Q U E D E S I S O F O R M E SD E L A COX (D’A P R È S VA N E, 1994)Thromboxane A2 Prostaglandine E2 Protéases Autres médiateurs(plaquettes)(reins)ProstaglandinesProstacyclineInflammation(muqueuse stomacale)F i g u re 1CA R A C T É R I S T I Q U E S D E S I S O F O R M E S D E L A C O X(D’A P R È S SM I T H, 1994)60 % d’homologie; domaines importants pour fonction enzymatique conservés.Activités enzymatiques (V m a x ) et affinité (K m ) voisines pour ac. arachidoniqueRégulation Constitutive (inductible: faible) InductibleStimulus inflammatoireMacrophages/Autres cellulesCOX-2 induiteNiveau d’expression de 2 à 4 x de 10 à 80 xLocalisation tissulaire ° Plaquettes, cellules endotheliales ° Cerveau, poumons, prostate,° Estomac, rein, prostate et la plupart des autres tissus° Monocytes, fibroblastes, synoviocytes etchondrocytes au cours de l’inflammation° Follicules avant l’ovulation° La plupart des tissus après stimulationpar hormones, cytokines, facteurs decroissance ou ester de phorbolEffet des glucocorticoïdes ° Peu ou pas d’inhibition directe de ° Réduction de la transcriptionl’activité enzymatique° Blocage de la traduction dela protéine inductibleRôle ° Enzyme de régulation : production basale des PG° Enzyme d’adaptation: productionstimulée des PG° Réponse auto/paracrine des cellules aux hormones° Processus inflammatoire° Croissance cellulaire° Physiologie rénale et vasculaire ° Transduction du signal hormonalrégulant l’ovulation1990) ou la stimulation de fibro b l a s t e spar des agents mitogènes. Cette augmentationde l’activité est associée à lasynthèse de novo d’une COX inductible(Simmons et coll., 1989; Kujubu et coll.,1991), aujourd’hui connue sous le nomde COX-2. Le clonage et le séquençagedu gène de la COX ont mis en évidence,chez plusieurs espèces et chez l’homme,deux isoenzymes, appelés COX-1 etCOX-2, possédant une homologie deséquence des acides aminés d’enviro n60 % et qui sont codées par un gènedistinct dont l’expression est régulée diffé remment dans les cellules (Hla et coll.,1992). Les deux isoenzymes sont présentesdans le réticulum endoplasmiqueet la COX-2 est également associée àl’enveloppe nucléaire. La principale diffé rence réside dans leur expression etdans la régulation de leur activité enzymatique.En effet, la COX-1 est uneenzyme de régulation constitutive, expriméedans la majorité des tissus, alorsque la COX-2, n’est exprimée enl’absence de stimulis inflammatoires quedans quelques tissus comme la pro s-tate, le cerveau, la moelle épinière(Simmons et coll., 1991), les re i n s( H a rris et coll., 1994) et certains tissuspathologiques comme les cellulesc a n c é reuses du colon (Breder et coll.,1995). La COX-2 est inductible dansla plupart des tissus stimulés par lescytokines, l’IL-1 et d’autres médiateurssynthétisés au cours de la réactioni n f l a m m a t o i re (Sano et coll., 1992). Laprésence de COX-2 a également étémise en évidence au niveau desa rticulations de patients souffrant d’arthriterhumatoïde (Amin et coll., 1999).Voir tableau 1 et figure 1Des souris déficientes (knock-out) enCOX-2 et en COX-1 ont été utiliséespour étudier l’effet de l’absence de laCOX-2 sur un organisme entier(Langenbach et coll., 1995). L’ a b s e n c edu gène de la COX-2 chez la souris aplus d’effets délétères que l’absence dugène de la COX-1. En effet, les sourisdéficientes en COX-1 survivent bien etprésentent moins de toxicité gastriquesous indométacine que les souris typesauvage. Ces souris présentent égalementune diminution de l’agrégationp l a q u e t t a i re et une diminution de laréponse inflammatoire à l’acide arach i d o n i q u e .Les souris déficientes en COX-2 parc o n t re, répondent de manière similaireaux souris type sauvage dans diff é re n t smodèles d’inflammation mais présententdes dysplasies rénales, un dommageh é p a t o c e l l u l a e, i rdes fibroses card i a q u e set sont stériles (Dinchuk et coll., 1995).2Tableau 1
AINS et inhibiteurs sélectifs de la COXÉvaluation de lasélectivité des AINS pourla COX-1 et la COX-2La sélectivité COX-1 ou COX-2 estd é t e rminée à partir de diff é rents modèlesemployant des enzymes purifiées ourecombinantes de cellules d’origine animaleou humaine homogénéisées oue n t i è res (Meade et coll., 1993, Mitchellet coll., 1994, Pairet et coll., 1998).Le premier modèle développé a utilisédes cellules de l’aorte de bovins pourtester l’activité des AINS sur la COX-1et des macrophages de souris stimulésau LPS pour évaluer l’activité des AINSsur la COX-2 (Mitchell et coll., 1994).La sélectivité de l’AINS testé est déterminéeselon le rapport des IC50 sur lesdeux isoenzymes (concentration del’AINS qui diminue l’activité de l’enzymede 50 %). Un rapport inférieur à 1indique une inhibition préférentielle dela COX-2 par rapport à la COX-1. Lemodèle utilisant du sang humain se rapproche des conditions physiologiqueset pharmacologiques rencontrées ensituation clinique (Patrigani et coll.,1994). D’autres modèles ex vivo utilisentdu sang de donneurs sains qui ontreçu des AINS à doses thérapeutiquependant plusieurs jours ou semaines(Cipollone et coll., 1995; Stichtenoth etcoll., 1997). Cette approche perm e td’étudier l’AINS à l’équilibre et tientcompte de la liaison aux protéines etdes facteurs physico-chimiques qui aff e c-tent le transport transmembranaire ,puisque seule la fraction non liée del’AINS traverse les membranes des plaquettesou des monocytes.Il n’y a pas actuellement de méthodeexpérimentale uniformément validéep e rmettant une comparaison directe desdonnées. Les modèles ne sont pass t a n d a rdisés et les comparaisons s’avèrentdonc délicates, expliquant lavariabilité des observations et les résultatsapparemment contradictoires publiés( Vane et coll., 1996). Diff é rents paramè t res jouent un rôle prépondérant dansla variabilité observée, tels que la sourc ede l’enzyme, sa quantité présente dansle système, la nature de l’inhibiteur (réversible,irréversible) et le temps depréincubation de l’AINS avec l’enzyme.Cependant, les résultats convergent pourc o n f i rmer que la sélectivité des AINSpour les COX n’est jamais absolue etqu’en général les AINS classiques sontdes inhibiteurs plus puissants de laCOX-1 que de la COX-2 (Battistini etcoll., 1994).Le rapport de sélectivité COX-1 surCOX-2 pourrait déterminer la pro b a b i l i t éIN C I D E N C E D E R É A C T I O N S I N D É S I R A B L E S S É R I E U S E S P O U R100 000 P R E S C R I P T I O N S D’AINS E T R I S Q U E S R E L AT I F S D E S A I N SA U N I V E A U G A S T R O-I N T E S T I N A L (D’A P R È S BAT E M A N, 1994)CSM 1986 Garcia-Rodriguez 1994 Langmann 1994Incidence des réactions Odds ratio (risque) Odds ratioindésirables sérieusespour 100000 prescriptionsIbuprofène 1.3 2.9 2Diclofénac 3.9 3.9 4.2Naproxène 4.1 3.1 9.1Indométhacine 6.3 11.3Piroxicam 11 18 13.7Tableau 2d ’ e ffet indésirables (Cashman, 1996).La mise en évidence des 2 isoenzymesde la COX permettrait ainsi d’expliquerune variation dans la fréquence de survenuedes effets indésirable en fonctiondes molécules malgré un mécanismed’action et un profil d’effets indésirablescommuns (Mitchell et coll., 1994).L’inhibition de l’isoforme COX-2 inductibleexpliquerait l’effet anti-inflammatoiredes AINS alors que celle de la COX-1serait responsable des effets indésirablesgastriques, rénaux et plaquettaires (Va n e ,1 9 9 8 ) .La sélectivité des AINSclassiques et leur sécuritéE n v i ron 15 à 20 % des patients quireçoivent des AINS développent unetoxicité gastro-intestinale, dont 1 à 3 %d ’ h é m o ragies ou de perforations digestivesmenaçant la vie (Gabriel et coll.,1991, Tannenbaum et coll., 1996). Cese ffets gastro-intestinaux sont multifactorielset incluent, outre l’effet lié àl’inhibition de la synthèse des pro s t a-glandines gastro-intestinales, une actiond i recte d’irritation locale. D’autre part ,des facteurs de risques tels qu’un âgesupérieur à 60 ans, une co-médicationde glucocorticoïdes et/ou d’anticoagulantsoraux, ainsi qu’un antécédentd’événement gastro-intestinal jouent unrôle (Gabriel et coll., 1991). Des étudescas-contrôles ainsi que l’analyse desr a p p o rts spontanés montrent que lerisque de toxicité gastro-intestinale varieen fonction de l’AINS (CSM, 1986 ;G a rcia-Rodriguez, 1994, 1998 ;Langman et coll., 1994) (voir tableau 2).La comparaison directe entre la sélectivitéCOX-2 des AINS in vitro etl’incidence des ulcérations gastriqueset des saignements gastro - i n t e s t i n a u xm o n t re que ceux qui ont un rapport desélectivité similaire pour la COX-1 et laCOX-2 comme le diclofénac et len a p roxène, off re un risque inférieurd’entraîner des troubles gastro - i n t e s t i-naux, que les molécules plus sélectivespour la COX-1 (piroxicam). To u t e f o i sles données sur l’ibuprofène ne confirmentpas cette règle : en eff e t ,l ’ i b u p rofène, qui semble être un AINSrelativement sûr en pratique clinique,présente une inhibition préfére n t i e l l em a rquée sur la COX-1 in vitro. Ainsiles tentatives de mettre en relation latoxicité et la sélectivité des AINS disponiblesdepuis de nombreuses annéesn’ont guère été concluantes. Une desraisons essentielles en est un rapportde sélectivité insuffisant pour envisagerdans la pratique clinique l’inhibition isoléede la COX-2. Cette appare n t ed i s c o rdance semble aussi résulter dufait que ces études ne tiennent pascompte de la posologie. Lorsque l’ibuprofène est utilisé à des dosess u p é r i e u res à 1500mg/j, le risque d’incidencede troubles gastro - i n t e s t i n a u xest plus élevé (Garcia-Rodriguez et coll.,1994, 1998).L’ a u t re organe cible des AINS demeurele rein. L’incidence globale des eff e t sindésirables rénaux après utilisationd’AINS est de 5 % et s’élève à 20 %chez les patients à risque (malades âgéset/ou connus pour une pert u r b a t i o nhémodynamique d’origine card i o v a s-c u l a i re, rénale, hépatique ou volémique).Les principaux effets indésirables sontla rétention hydrosodée et l’insuff i s a n c erénale aiguë. Le mécanisme de la rétentionhydrosodée est complexe (vasculaireet tubulaire) et touche 3 à 5 % despatients. L’ i n s u ffisance rénale surv i e n tchez 0,5 à 1 % des malades sous AINS,notamment ceux dont le flux rénalrésiduel est dépendant de l’effet vasodilatateurdes prostaglandines. Les y n d rome néphrotique et la néphriteinterstitielle sont beaucoup plus rare s ,touchant 0,01 à 0,02 % des patientsexposés. Enfin, bien que les nécro s e sp a p i l l a i res et la « n é p h ropathie analgé s i q u e » soient plus rares, ce sont les3
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