La lettre de l'institut Upsa de la douleur - 9

AINS et inhibiteurs sélectifs de la COXÉvaluation de lasélectivité des AINS pourla COX-1 et la COX-2La sélectivité COX-1 ou COX-2 estd é t e rminée à partir de diff é rents modèlesemployant des enzymes purifiées ourecombinantes de cellules d’origine animaleou humaine homogénéisées oue n t i è res (Meade et coll., 1993, Mitchellet coll., 1994, Pairet et coll., 1998).Le premier modèle développé a utilisédes cellules de l’aorte de bovins pourtester l’activité des AINS sur la COX-1et des macrophages de souris stimulésau LPS pour évaluer l’activité des AINSsur la COX-2 (Mitchell et coll., 1994).La sélectivité de l’AINS testé est déterminéeselon le rapport des IC50 sur lesdeux isoenzymes (concentration del’AINS qui diminue l’activité de l’enzymede 50 %). Un rapport inférieur à 1indique une inhibition préférentielle dela COX-2 par rapport à la COX-1. Lemodèle utilisant du sang humain se rapproche des conditions physiologiqueset pharmacologiques rencontrées ensituation clinique (Patrigani et coll.,1994). D’autres modèles ex vivo utilisentdu sang de donneurs sains qui ontreçu des AINS à doses thérapeutiquependant plusieurs jours ou semaines(Cipollone et coll., 1995; Stichtenoth etcoll., 1997). Cette approche perm e td’étudier l’AINS à l’équilibre et tientcompte de la liaison aux protéines etdes facteurs physico-chimiques qui aff e c-tent le transport transmembranaire ,puisque seule la fraction non liée del’AINS traverse les membranes des plaquettesou des monocytes.Il n’y a pas actuellement de méthodeexpérimentale uniformément validéep e rmettant une comparaison directe desdonnées. Les modèles ne sont pass t a n d a rdisés et les comparaisons s’avèrentdonc délicates, expliquant lavariabilité des observations et les résultatsapparemment contradictoires publiés( Vane et coll., 1996). Diff é rents paramè t res jouent un rôle prépondérant dansla variabilité observée, tels que la sourc ede l’enzyme, sa quantité présente dansle système, la nature de l’inhibiteur (réversible,irréversible) et le temps depréincubation de l’AINS avec l’enzyme.Cependant, les résultats convergent pourc o n f i rmer que la sélectivité des AINSpour les COX n’est jamais absolue etqu’en général les AINS classiques sontdes inhibiteurs plus puissants de laCOX-1 que de la COX-2 (Battistini etcoll., 1994).Le rapport de sélectivité COX-1 surCOX-2 pourrait déterminer la pro b a b i l i t éIN C I D E N C E D E R É A C T I O N S I N D É S I R A B L E S S É R I E U S E S P O U R100 000 P R E S C R I P T I O N S D’AINS E T R I S Q U E S R E L AT I F S D E S A I N SA U N I V E A U G A S T R O-I N T E S T I N A L (D’A P R È S BAT E M A N, 1994)CSM 1986 Garcia-Rodriguez 1994 Langmann 1994Incidence des réactions Odds ratio (risque) Odds ratioindésirables sérieusespour 100000 prescriptionsIbuprofène 1.3 2.9 2Diclofénac 3.9 3.9 4.2Naproxène 4.1 3.1 9.1Indométhacine 6.3 11.3Piroxicam 11 18 13.7Tableau 2d ’ e ffet indésirables (Cashman, 1996).La mise en évidence des 2 isoenzymesde la COX permettrait ainsi d’expliquerune variation dans la fréquence de survenuedes effets indésirable en fonctiondes molécules malgré un mécanismed’action et un profil d’effets indésirablescommuns (Mitchell et coll., 1994).L’inhibition de l’isoforme COX-2 inductibleexpliquerait l’effet anti-inflammatoiredes AINS alors que celle de la COX-1serait responsable des effets indésirablesgastriques, rénaux et plaquettaires (Va n e ,1 9 9 8 ) .La sélectivité des AINSclassiques et leur sécuritéE n v i ron 15 à 20 % des patients quireçoivent des AINS développent unetoxicité gastro-intestinale, dont 1 à 3 %d ’ h é m o ragies ou de perforations digestivesmenaçant la vie (Gabriel et coll.,1991, Tannenbaum et coll., 1996). Cese ffets gastro-intestinaux sont multifactorielset incluent, outre l’effet lié àl’inhibition de la synthèse des pro s t a-glandines gastro-intestinales, une actiond i recte d’irritation locale. D’autre part ,des facteurs de risques tels qu’un âgesupérieur à 60 ans, une co-médicationde glucocorticoïdes et/ou d’anticoagulantsoraux, ainsi qu’un antécédentd’événement gastro-intestinal jouent unrôle (Gabriel et coll., 1991). Des étudescas-contrôles ainsi que l’analyse desr a p p o rts spontanés montrent que lerisque de toxicité gastro-intestinale varieen fonction de l’AINS (CSM, 1986 ;G a rcia-Rodriguez, 1994, 1998 ;Langman et coll., 1994) (voir tableau 2).La comparaison directe entre la sélectivitéCOX-2 des AINS in vitro etl’incidence des ulcérations gastriqueset des saignements gastro - i n t e s t i n a u xm o n t re que ceux qui ont un rapport desélectivité similaire pour la COX-1 et laCOX-2 comme le diclofénac et len a p roxène, off re un risque inférieurd’entraîner des troubles gastro - i n t e s t i-naux, que les molécules plus sélectivespour la COX-1 (piroxicam). To u t e f o i sles données sur l’ibuprofène ne confirmentpas cette règle : en eff e t ,l ’ i b u p rofène, qui semble être un AINSrelativement sûr en pratique clinique,présente une inhibition préfére n t i e l l em a rquée sur la COX-1 in vitro. Ainsiles tentatives de mettre en relation latoxicité et la sélectivité des AINS disponiblesdepuis de nombreuses annéesn’ont guère été concluantes. Une desraisons essentielles en est un rapportde sélectivité insuffisant pour envisagerdans la pratique clinique l’inhibition isoléede la COX-2. Cette appare n t ed i s c o rdance semble aussi résulter dufait que ces études ne tiennent pascompte de la posologie. Lorsque l’ibuprofène est utilisé à des dosess u p é r i e u res à 1500mg/j, le risque d’incidencede troubles gastro - i n t e s t i n a u xest plus élevé (Garcia-Rodriguez et coll.,1994, 1998).L’ a u t re organe cible des AINS demeurele rein. L’incidence globale des eff e t sindésirables rénaux après utilisationd’AINS est de 5 % et s’élève à 20 %chez les patients à risque (malades âgéset/ou connus pour une pert u r b a t i o nhémodynamique d’origine card i o v a s-c u l a i re, rénale, hépatique ou volémique).Les principaux effets indésirables sontla rétention hydrosodée et l’insuff i s a n c erénale aiguë. Le mécanisme de la rétentionhydrosodée est complexe (vasculaireet tubulaire) et touche 3 à 5 % despatients. L’ i n s u ffisance rénale surv i e n tchez 0,5 à 1 % des malades sous AINS,notamment ceux dont le flux rénalrésiduel est dépendant de l’effet vasodilatateurdes prostaglandines. Les y n d rome néphrotique et la néphriteinterstitielle sont beaucoup plus rare s ,touchant 0,01 à 0,02 % des patientsexposés. Enfin, bien que les nécro s e sp a p i l l a i res et la « n é p h ropathie analgé s i q u e » soient plus rares, ce sont les3